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COVID-19感染症の重症患者に対するトリヨードチロニンの投与。無作為化比較試験のための研究プロトコルの構造化された要約
trialsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13063-020-04474-0
組織低酸素症は敗血症における多臓器機能障害の主な原因である。しかし、敗血症誘発性の組織低酸素に対抗するための有効な薬理学的治療法はない。新たな実験的・臨床的エビデンスとして、甲状腺ホルモン（TH）がp38 MAPK、Aktシグナル伝達経路に作用することで、傷ついた組織を低酸素状態に適応させるという進化的に保存された作用があることが明らかになってきている。
さらに、甲状腺ホルモンは免疫系や感染組織のウイルス負荷にも好影響を与えることが明らかになった。非甲状腺疾患症候群は、敗血症、急性心筋梗塞、外傷によく見られ、死亡率の増加と関連している。
このように、非甲状腺疾患は、低酸素状態が支配的なウイルス感染による重篤な疾患の場合には、新たな治療法となる可能性がある。
本研究では、機械的呼吸サポートまたは体外膜酸素化（ECMO）を必要とする重症のCOVID-19感染患者にトリヨードチロニン（T3）を急性投与した場合の有効性と安全性を検討することを目的としている。
COVID-19患者50例における甲状腺機能解析
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600165/
レトロスペクティブ研究
甲状腺疾患の既往歴のないCOVID-19患者50人を対象に、臨床症状、検査結果、胸部CTスキャンをレトロスペクティブに検討し、COVID-19感染の経過および回復後に甲状腺機能検査を行った。
彼らは、2020年1月から3月までの間に中国・杭州市の浙江大学医学部第一附属病院に入院した。定期的な健康診断を受けた健康な参加者と、同期間に同程度の重症度のCOVID-19肺炎患者ではない非COVID-19肺炎患者を対照群とした。甲状腺ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモン（TSH）レベルを分析し、COVID-19群と対照群の間で比較した。
結果は以下の通りであった。
COVID-19患者の56%（28/50）に正常範囲より低いTSHが認められた。
COVID-19患者のTSHおよび血清総トリヨードサイロニン（TT3）値は、健常対照群およびCOVID-19以外の肺炎患者と比較して有意に低値であった。COVID-19の重症度が高いほどTSHとTT3の値が低下し、統計的に有意であった（p＜0.001）。
TSH および TT3 レベルの低下の程度は、重症度と正の相関があった。
COVID-19患者の総サイロキシン（TT4）値は対照群と有意差はなかった。
すべての患者は甲状腺ホルモン補充療法を受けていなかった。
回復後、TSH、TT3、TT4、遊離トリヨードサイロニン（FT3）、遊離チロキシン（FT4）レベルはCOVID-19群と対照群の間に有意差は認められなかった。
結論 血清TSHおよびTT3の変化は、COVID-19症例の重要な発現である可能性がある。
コロナウイルスとインテグラインαvβ3：甲状腺ホルモンは関係を修飾するか？
Coronaviruses and Integrin αvβ3: Does Thyroid Hormone Modify the Relationship?
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07435800.2020.1767127
概要
背景
標的細胞によるコロナウイルスの取り込みは、細胞外酵素によるウイルスの結合を伴う。COVID-19（SARS-CoV-2）の病因菌では、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）という受容体が同定されている。
最近では、臨床的に重要なコロナウイルスの内部化および複製に、細胞膜インテグリンが関与している可能性が示唆されている。例えば、インテグリンαvβ3は、ヒトの伝染病を引き起こすモデル豚腸性α-コロナウイルスの細胞内取り込みに関与している。ACE2はインテグリンによって生成される細胞内シグナル伝達を制御している。
目的
αvβ3の細胞内化がインテグリンに結合したコロナウイルスの取り込みにも当てはまることを提案し、臨床宿主T4がコロナウイルスの標的細胞への取り込みとその結果としての細胞内取り込みに寄与している可能性を評価する。
考察と結論
インテグリンのウイルス結合ドメインは、Arg-Gly-Asp（RGD）ペプチド結合部位の近くにあり、RGD分子はウイルス結合に影響を与える。
インテグリンαvβ3のこの同じ部位には、甲状腺ホルモン類似体、特にL-チロキシン（T4）の受容体がある。T4はインテグリンに結合することにより、インテグリンの他のタンパク質に対する親和性を調節し、αvβ3の内部化を制御し、サイトカイン遺伝子の発現を調節することが示されているが、その中にはウイルス感染症の「サイトカインストーム」の構成要素であるものもある。
T4が標的細胞によるコロナウイルスの取り込みに影響を与えるとすれば、他の甲状腺ホルモン類似体、例えば脱アミノ化T4や脱アミノ化3,5,3ʹ-triiodo-L-thyronine (T3)は、インテグリンαvβ3でのT4のウイルス関連作用をブロックし、ウイルスの取り込みを制限する可能性がある候補物質である。
序論
現在進行中の2019年のコロナウイルス病（COVID-19）パンデミックは、この病気の病態生理と可能性のある治療介入に対する世界的な関心を助長している。1-5 実験的な治療目標には、コロナウイルスの細胞内取り込みの阻害、ウイルスが細胞内部へのアクセスを獲得した後のウイルスの複製の破壊、全身性ウイルス感染を伴う可能性のあるサイトカインストームの遮断、およびウイルス攻撃の複数のファセットに影響を与えるための宿主免疫系の活性化が含まれる。
COVID-19の原因であるβ-コロナウイルスSARS-CoV-2の宿主細胞による取り込みは、主にエクト酵素であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）が関与していると考えられている6,7。6,7 宿主細胞への取り込みおよび別の疫学的に重要なコロナウイルスの複製は、インテグリンαvβ3を必要とすることが最近明らかになった。8
これは、動物やヒトに感染するブタパンデミック性下痢α-コロナウイルス（PEDV）である。9 Sigristらはまた、インテグリンがSARS-CoV-2の宿主細胞への取り込みに関与していることを示唆している。10
ACE2はそのArg-Gly-Asp（RGD）配列を介してインテグリンに結合していることに留意すべきであろう11；したがって、SARS-CoV-2のようなコロナウイルスの取り込みとウイルスによって誘導される細胞内シグナル伝達の観点から、インテグリンとACE2を区別することはますます困難になっているかもしれない。
インテグリンαvβ3がACE2を介して（PEDVと同様に）SARS-CoV-2の取り込みに主にまたは二次的に関与している場合、以下で議論されるように、インテグリンと結合したウイルスの内部化を防ぐための薬理学的な選択肢が存在する。
インテグリンは、細胞膜のヘテロ二量体構造タンパク質であり、細胞と細胞外マトリックスタンパク質の相互作用に関与している12,13。12,13 しかし、ウイルスにとって特に重要なのは、αvβ3のようなインテグリンの定期的な内部化であり、これはウイルスの複製を支える因子であり、コロナウイルスのPEDV取り込みに関連していることがすでに示されている。8 インテグリンαvβ3の内部化を制御することは、後述するように薬理学的に可能である。
甲状腺ホルモン類似体のような特定の低分子は、インテグリンαvβ3上に特異的な受容体を有しており、インテグリンの細胞内取り込みを調節している。14 甲状腺ホルモン受容体はまた、αvβ3を構成する単量体タンパク質の遺伝子の発現を調節しており、14,15、コロナウイルスPEDVもまた、インテグリンβ3単量体の発現を調節することが示されている。
L-チロキシン（T4）は、αvβ3から特定のシグナル伝達酵素の活性を調節し、14,15とインテグリンによるコロナウイルスの結合は、同様にマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）とホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ（PI3K/Akt）の活性に影響を与える。16 T4はまた、全身性ウイルス感染症の構成要素であることが多い「サイトカインストーム」の構成要素をコードする遺伝子の発現を調節する。17,18 ACE2がインテグリンと相互作用して下流のシグナル伝達を調節することが示されていることも興味深い。11
次にレビューするのは、よく研究されている、臨床的に関連するα-コロナウイルス（PEDV）のインテグリンαvβ3上の結合部位の特徴と、インテグリン上の甲状腺ホルモン類似体の特定の作用であり、ウイルスの臨床的な挙動に関連するものである。COVID-19の原因であるSARS-CoV-2は、ACE2上に標的結合部位を有することが報告されているβ-コロナウイルスであるが、ACE2はインテグリンとの重要な相互作用を有し、SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入に関して、インテグリンに関して非常に最近になって重要なケースが作られたことに留意する。10
インテグラインαvβ3上のコロナウイルスの受容体
2019年のLiと共同研究者らは、2種類の上皮細胞において、コロナウイルスが形質膜αvβ3の過剰発現または抑制を標的とし、それぞれウイルスの取り込みを促進または抑制することを報告した。8 研究したモデルコロナウイルスは PEDV であった。さらに、αvβ3の作用を阻害する上記のRGDペプチドは、いずれかの細胞株で試験したところ、ウイルスの複製をブロックした。
以前、同じグループは、コロナウイルスに感染した上皮細胞で転写が亢進する遺伝子の中に、インテグリンαvβ3の細胞外ヘッドから制御されていることが示されているβ3 16やシグナル伝達キナーゼのパネルのような特定のインテグリンモノマーがあることを示していた。14
インテグリンαvβ3 ホルモンとArg-Gly-Asp（RGD）ペプチドの結合ドメイン
インテグリンヘテロ二量体タンパク質の大部分は細胞外であり、細胞間結合やビトロネクチン、フィブロネクチン、オステオポンチンなどの細胞外マトリックスタンパク質との結合に関与している12,13。
インテグリンαvβ3は最近、甲状腺ホルモン、19,20 テストステロン、21,22 およびスチルベン、レスベラトロールなどの非ペプチドホルモンの低分子受容体を含むことが示されている。22,23 インテグリンαvβ3はまた、ホルモン受容体ドメインの近位に、RGDペプチドとRGD配列を含むタンパク質の結合部位を有する。24
インテグリンαvβ3の細胞内取り込み/内部化
我々は、αvβ3の細胞内化がインテグリンへのT4の結合によって駆動されることを示している25。25 したがって、T4の存在下でのインテグリンによるウイルスの結合は、細胞内へのウイルス取り込みをサポートしている可能性がある。
内部に取り込まれたインテグリンは、構成要素であるαvとβ3モノマーに分解される。β3モノマーは細胞質に残るが、αvは細胞核を標的にして共活性化タンパク質として機能し、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2）を含む不均一な遺伝子の発現に影響を与える。
興味深いのは、コロナウイルス核内カプシドがウイルス誘発性の炎症促進過程の一部としてCOX-2遺伝子の転写を活性化することである。26
インテグリンαvβ3の細胞外ドメインと機能の薬理学的操作
ヘテロ二量体αvβ3の細胞外ドメインの頭部は、αvモノマーとβ3モノマーの両方からの寄与で構成されており、甲状腺ホルモン類似体の受容体は、2つのモノマーの接合部にある24,27。
アンドロゲンおよびスチルベンの受容体は、甲状腺ホルモン類似体および RGD ペプチドの受容体と同じドメインに存在することは、上述のとおりである。これらの各部位は、インテグリンの活性を特異的に調節する機会を提供する。
例えば、甲状腺ホルモンアナログであるテトラヨードチロ酢酸（テトラック）は、αvβ3の内部化を含む受容体でのT4作用をブロックする。
サイトカインストーム
ここで議論した甲状腺ホルモンインテグリンαvβ3-コロナウイルスの取り込みのもう一つの特徴は、αvβ3を介して甲状腺ホルモン類似体もまた、多くのサイトカインやケモカイン18,28の転写を生成することであり、全身性ウイルス感染症の「サイトカインストーム」と一致している。
標的細胞における特定のインターロイキンやCC、CXCケモカインの豊富さはPEDV29によって影響を受け、αvβ3を介したT4の作用によっても同様の炎症性因子のパターンが得られる。18
非甲状腺疾患症候群（NTIS）は細胞性コロナウイルス取り込みの危険因子か？
非甲状腺機能障害症候群（NTIS）は、血清甲状腺機能検査の結果の一群であり、主に下垂体-甲状腺軸が関与していない全身性の疾患にしばしば見られる。30 臨床検査所見には、循環遊離チロキシン（FT4）の上昇、総血清3,5,3-トリヨード-L-サイロニン（T3）の低下、および正常チロトロピン（TSH）が含まれる。本症では、血清逆T3（3,3,5,5-トリヨード-L-サイロニン、rT3）も上昇することがある。
NTISは治療的介入の適応とは考えられていないが、FT4およびrT3の上昇は腫瘍細胞増殖を促進する因子である可能性がある。14,30,31 我々は、NTISを合併し、従来の治療法に反応しない臨床がんが、T4およびrt3の増殖促進作用を反映している可能性を提起している。30
上述したように、コロナウイルスは、インテグリンαvβ3に結合することによって標的細胞へのアクセスを得る。ウイルスの相互作用は、インテグリンの細胞外頭部のαvおよびβ3モノマー成分の両方との相互作用である8。8 この位置は、ウイルスを甲状腺ホルモン受容体部位に近づけている可能性があり、その意義については後述する。
しかし、まず強調したいのは、ホルモンが(1)特定のインテグリンモノマー32の遺伝子の発現を増加させ、(2)インテグリンの内部化（細胞内取り込み）を促進するため、T4はウイルス取り込みのためのステージセッティングを行う可能性があるということである25。25
したがって、標的細胞表面上のウイルスの結合部位の数およびウイルスの内部化は、NTISの一部となりうる循環甲状腺ホルモン（特に遊離T4）の変化によって調節されている可能性がある。NTIS が癌や肺疾患、心臓病を合併する場合、気道の標的上皮細胞へのウイルス感染の危険因子である可能性が示唆される。
NTISがコロナウイルス感染の危険因子であることが示された場合、薬理学的に宿主甲状腺のT4産生を停止させ、NTISへのFT4の寄与を排除することが可能である。この場合、NTISが癌を合併している場合には、我々が提案しているように、外因性T3を投与することで甲状腺機能亢進症を維持することができる。30 生理的濃度では、T3はαvβ3の機能に影響を与えない。14,20
議論と結論
よく研究されているコロナウイルスであるPEDVと、インテグリンαvβ3への結合を介した上皮細胞への取り込みのここに引用されたモデルは、COVID-19の現在のパンデミックのモデルとして提案されている。
PEDVは、このウイルスファミリーによる感染症の病態生理に関する前臨床研究において、典型的なα-コロナウイルスとして検討されてきたブタウイルスである。8 SARS-CoV-2はβ-コロナウイルスで、ウイルスの細胞への取り込みを促進する受容体タンパク質としてACE2を有することが示されている。6
しかし、α-コロナウイルスもACE2 6と相互作用する可能性があり、Sigristらは、宿主細胞によるSARS-CoV-2の内部化に関与するインテグリンによるSARS-CoV-2ウイルスの取り込みへのインテグリンの関与を主張してきた。10 しかし、私たちが上記で検討した証拠は、ACE2がインテグリンと相互作用することを示している。
また、インテグリンαvβ3は、他の疫学的に重要な感染因子の宿主細胞への取り込みにも関与しているようである。33 αvβ3が関与するウイルスの取り込みの重要な特徴は、このプロセスがT4としての甲状腺ホルモンの生理的濃度によって駆動されるように見えることである。
対照的に、Luanは、インテグリンがSARS-CoV-2の宿主細胞の内部化を阻害することを示唆している。34 著者らは、SARS-CoV-2のスパイク（S）糖タンパク質にインテグリン結合するRGDモチーフを同定し、ACE2にもLys-Gly-Asp（KGD）インテグリン結合モチーフを発見した。ACE2とウイルスとインテグリンのモチーフとの相互作用は、ウイルスと受容体との複合体を形成して取り込みを受けるウイルス受容体を「遮蔽」すると結論づけた。
また、PEDV-integrinや他のインテグリン-コロナウイルス研究と一致していることは、生理学的な濃度のT4が存在する場合、αvβ3は宿主細胞に内包され、ウイルスとACE2の両方が標的細胞の細胞質に到達するということである。このことが、上記で引用したインテグリンシグナル伝達に対するACE2の効果の報告を説明しているのかもしれない。
甲状腺ホルモン類似体がインテグリンαvβ3に作用するもう一つの重要な特徴は、ホルモン類似体がインテグリンの外部ドメインのコンフォメーションを制御し、その結果、インテグリン上のRGDモチーフ含有タンパク質の結合部位へのアクセス性を調節する可能性があるということである35。35 したがって、Luan氏の主張は興味深いものではあるが、ウイルスの細胞への取り込みに関連しているかもしれないαvβ3に対する甲状腺ホルモンの作用という文脈では関連性がないと考えられる。
インテグリンαvβ3の取り込みにおける甲状腺ホルモンの役割を本論文で検討する根拠は、T4としての甲状腺ホルモンの作用を実質的かつ安全に減少させることができるということである。介入の一つは、Hercbergsらが進行癌患者で説明したような甲状腺機能低下症の誘導である。36
インテグリンにおけるT4の作用は、前臨床研究においてテトラック14,20または化学的に修飾されたテトラックによって阻害されている。28,37 化学的に修飾されたテトラックは抗がん剤として開発されているが、それらは抗ウイルス剤としての試験が必要であり、T4の指示の下で内部化される可能性のある細胞表面のαvβ3に結合することによってウイルスが標的細胞にアクセスするようになる。
T4が標的細胞のウイルス取り込みを有意に増加させる場合、特にリスクのある患者群は、内因性TSHを抑制するために高用量のT4を投与されている甲状腺がん患者である。
また、感染症を含む様々な全身疾患を複雑にするNTISの構成要素としての循環遊離T4の上昇が、αvβ3の細胞表面の豊富さと取り込みを増強する可能性もここで提起している25,32。
もしこれが本当にそうであり、その設定にウイルスを含むαvβ3が含まれている可能性があるならば、重篤な全身疾患患者におけるCOVID-19の頻度の増加についての説明が可能である。
また、血栓塞栓性疾患がコロナウイルス感染を決定的に複雑にする可能性があることに注意することも重要である。38,39 T4はヒト血小板40を活性化することが知られており、我々はT4の循環レベルの上昇が病的な凝固を促進する可能性があると推測している。全身感染の文脈では、遊離 T4 が上昇した NTIS は COVID-19 で遭遇した凝血リスクの増加に寄与している可能性がある。
甲状腺疾患は重症コロナウイルス症2019（COVID-19）感染症と関連している
Thyroid disease is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7387272/
コロナウイルス疾患2019（COVID-19）は、世界中で大きな健康負荷をもたらしている。重症化に寄与する因子の同定は、リスクの層別化を可能にし、病院資源の再配分を最適化し、公衆衛生上の勧告や介入を導くために重要である。残念ながら、これまで甲状腺疾患とCOVID-19との関連について明確な証拠を示した研究はなかった。本論文は、甲状腺疾患とCOVID-19感染症の重症度との間の潜在的な関連を探ることを目的としている。
Google scholar上で、2019年から現在（2020年7月18日）までの間に、「甲状腺疾患」 OR 「甲状腺機能亢進症」 OR 「甲状腺機能低下症」 OR 「臨床的特徴」 OR 「併存疾患」 OR 「危険因子」 AND 「コロナウイルス疾患2019」 OR 「COVID-19」というキーワードで文献検索を行い、言語を英語のみに限定して検索を行った。検索基準に合致した同定されたすべての論文のタイトル、要
、全文を評価し、臨床的に検証された「重篤な疾患」の定義を持つCOVID-19患者の甲状腺疾患の割合を報告している論文をこのメタ解析に含めた。
メタアナリシスは、Review Manager 5.4（コクラン共同）ソフトウェアを使用して実施した。二項変数は固定効果モデルを用いてMantel-Haenszel式を用いて算出した。不均質性の評価にはI2統計量を用い、<25%、26～50%、>50%の値をそれぞれ低度、中等度、高度の不均質性とみなした。効果推定値は、それぞれ二項変数のオッズ比（OR）とその95%信頼区間（CI）として報告された。P値は両側型で、統計的有意性は≤0.05とした。
系統的な電子検索などにより、合計17,200件のレコードを入手した。タイトル、要旨
、全文をスクリーニングした後、COVID-19患者2169例を対象とした8件の研究[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]をメタアナリシスに含めた。表1に含まれる研究の主要な特徴を要約し、重度のCOVID-19を予測する甲状腺疾患の個別ORとプールされたORを図1に示した。我々のプール解析では、甲状腺疾患と重度のCOVID-19との有意な関連が示されたが、関連する不均一性は認められなかった[OR 2.48 (95% CI 1.32-4.66), p = 0.005, I 2 = 0%, fixed-effect modelling]。
表1 対象となった研究の特徴
原文参照
図1 甲状腺疾患と重症COVID-19感染症との関連を示すフォレストプロット
利用可能なデータの対照的なメタアナリシスに基づいて、甲状腺疾患は重症COVID-19感染症のリスクの増大と関連しているようである。この結果を説明するためにいくつかの理由が提案できる。第一に、甲状腺ホルモンは自然免疫応答の調節において重要であった[9]。したがって、甲状腺疾患で観察される甲状腺ホルモンレベルの過不足は、自然免疫応答の調節障害につながる。
一方、自然免疫応答は、COVID-19感染の原因ウイルスであるSARS-CoV-2と戦うための身体防御システムの最前線であり、COVID-19の発症に最も貢献していると考えられている。好中球レベルの上昇、CD14+単球およびマクロファージレベルの上昇、NK細胞レベルの低下、および補体レベルの上昇によって証明されるような自然免疫応答の調節障害は、重度のCOVID-19感染症と有意に関連していた[10]。
第二に、TNF-αやIL-6などの炎症性サイトカインの増加が甲状腺疾患患者で観察された [11,12]。これらのサイトカインのレベルの上昇は重度のCOVID-19患者でも観察され、重度の転帰の発現と相関している[13]。
最後に、一部の甲状腺患者、特に亜急性甲状腺炎の患者は、薬としてコルチコステロイドを服用していた[14]。一方で、COVID-19患者におけるコルチコステロイド治療は、死亡率の上昇、入院期間の延長、細菌感染率の上昇と関連していることがメタアナリシスで示された[15]。
したがって、甲状腺疾患のある患者には、ウイルスへの曝露リスクを最小限に抑えるための特別な予防措置をとるように助言されるべきである。医師は、COVID-19が疑われる甲状腺疾患患者の綿密なモニタリングを行い、病気の進行の兆候をタイムリーに検出する必要がある。最後に、甲状腺疾患の存在はCOVID-19の将来のリスク層別化モデルにおいて重要な因子とみなされるべきである。