COVID-19 メカニズム/自然免疫・NK細胞

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自然免疫

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SAV-CoV-2とCOVID-19患者の抗体反応の長期的共存

中国、済南のCOVID-19の26症例 軽度または一般的な臨床症状を示し、これらの患者の間で重篤な症状の症例は見つからなかった。

驚くべきことに、これらの一部の患者では、SRAS-CoV-2ウイルスとウイルス固有のIgGが予想外に長期間共存していた。2名の症例では最大50日間を占めていた。

SARS-CoV-2結合IgGを産生しなかった1人のCOVID-19患者は、46日間の病気の後、SARS-CoV-2ウイルスを正常にクリアした。

抗体による適応免疫ではなく、自然免疫だけでも十分な抗ウイルス作用をもつ可能性がある。

1. SARS-CoV-2は、ウイルス特異的IgGが予想外に長期間(36〜50日)患者に存在する可能性がある。

2. SARS-CoV-2特異的IgGを産生しなかった1人のCOVID-19患者は、46日間の病気の後、SARS-CoV-2を正常にクリアした。

3.自然免疫は、SARS-CoV-2を排除するのに十分強力である可能性がある。

自然免疫刺激剤と組み合わせたワクチンは、迅速なSARS-CoV-2クリアランスを促進するのに有効である可能性がある。

自然免疫の重要性をさらに調査する必要がある。

ワクチン開発においては、SARS-CoV-2特異的抗体の力価と特異性が重要であり、これらを真剣に検討する必要があることを提案する。

Long-term Coexistence of SARS-CoV-2 With Antibody Response in COVID-19 Patients - PubMed
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection causing coronavirus disease 2019 (COVID-19) has spread worldwide. Whether antibodies are ...

自然免疫トレーニング

The Cells That Mediate Innate Immune Memory and Their Functional Significance in Inflammatory and Infectious Diseases - PubMed
Immunological memory mediated by antigen-specific T and B cells is the foundation of adaptive immunity and is fundamental to the heightened and rapid protective...

自己免疫疾患およびアレルギー/喘息の治療では、動物モデル、初期の臨床試験ですでに可能性を示している。 自然免疫記憶の概念はまだ初期段階にあるが、自然免疫細胞がトレーニング可能という実験的証拠は増えており、炎症性疾患、感染症、癌の予防や治療への高い可能性が示されている。

T、B細胞以外の免疫記憶の証拠は、ナチュラルキラー細胞で最もよく確立されている。 最近の研究では単球/マクロファージ、そしておそらく樹状細胞が、病原体やその産物への曝露後にエピジェネティックな修飾を介して再プログラムでき、2回目の刺激に対して反応が高まることが示されている。

自然免疫細胞は2番目の刺激により効果的に反応するように訓練されており、IL-1、IL-12、IL-18、IL-23などの炎症性サイトカインを高濃度で分泌し、IL-17とIFNの産生を促進する。

Candida albicansによる感染が、単球の自然免疫トレーニングを通じて再感染に対する防御を強化できることが報告されている。 BCGやインフルエンザワクチンを使用した最近のいくつかの研究では、暴露後のNK細胞の活性化の増強が実証されており、NK細胞がトレーニング可能であることが示唆されている。

対照的に、T細胞も、またTCRを発現し免疫記憶を仲介することができるが、自然免疫細胞のようにも振る舞うという証拠が増えてきている。 T細胞は、IL-23をIL-1またはIL-18と組み合わせに応答して、TCR関与なしにIL-17を分泌できる。

NK細胞の免疫記憶期間は未解明だが、数か月持続する可能性がある。骨髄細胞からの証拠は、効果は数日または数年ではなく、数週間または長くて数ヶ月が示唆されている。
自然免疫記憶は適応免疫系ほど長くは記憶は存続しないにもかかわらず、ワクチン接種によって、自然免疫系の細胞を利用して非特異的な(または特異的な)長期の免疫防御を提供する可能性はまだある。

自然免疫系のトレーニングによる免疫防御の誘導は、HIV、HCV、インフルエンザウイルスなどの多くの病原体が宿主適応の免疫を回避するために利用する戦略、防御抗原における抗原変異の問題を克服できるかもしれない。

自然免疫トレーンングは、急性または慢性の炎症性疾患の治療に利用できる能力ももっている。 低用量LPSを使用した自然免疫応答の再プログラミングにより、マウスの大腸菌腹膜炎による死亡が減少することが示されている。

自己免疫疾患およびアレルギー/喘息の治療では、動物モデル、初期の臨床試験ですでに可能性を示している。 自然免疫記憶の概念はまだ初期段階にあるが、自然免疫細胞がトレーニング可能という実験的証拠は増えており、炎症性疾患、感染症、癌の予防や治療への高い可能性が示されている。

IL-6阻害

トシリズマブまたはシルツキシマブによるIL-6の治療的遮断の臨床結果は、これまでのところ混合した結果が示されている。

ある臨床試験では、患者の33%に改善の証拠が示され、少なくとも多くのケースでは、過炎症反応がCOVID-19関連の罹患率と死亡率の主な原因ではないことが示唆された。

抗COVID免疫反応の多面性
Use of siltuximab in patients with COVID-19 pneumonia requiring ventilatory support
COVID-19 is caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SAR-CoV-2), resulting in symptoms, such as fever, cough, and shortness of breath. The...
Use of siltuximab in patients with COVID-19 pneumonia requiring ventilatory support
COVID-19 is caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SAR-CoV-2), resulting in symptoms, such as fever, cough, and shortness of breath. The...
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加齢との関連
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N-アセチル-L-システイン
Use of siltuximab in patients with COVID-19 pneumonia requiring ventilatory support
COVID-19 is caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SAR-CoV-2), resulting in symptoms, such as fever, cough, and shortness of breath. The...
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免疫をベースにした統合的なアプローチ

IL-6遮断に反応する患者は、リンパ球数の平行した改善を有する、いくつかのケースでは、COVID-19関連リンパ減少症がバイスタンダー炎症の産物である可能性があることを示唆している

T細胞の恒常性

免疫応答の重要な役割を考えると、薬理学的に、あるいは自然免疫や適応免疫の活性化を介して、抗ウイルス制御のメカニズムなしに免疫抑制を行うことには注意が必要である。また、十分なT細胞の恒常性は、ウイルスクリアランスと臨床的改善の成功を予測するだけでなく、必要であることも示唆している。

複数のアプローチ

したがって、自然免疫応答の遮断を検討する際には、早期に症状が悪化した患者と、入院中に症状が悪化した患者とでは、免疫学的に異なる患者群を反映している可能性が高いため、異なるアプローチをとることを推奨する。

早期に急速に悪化し、臨床的にも検査的にも炎症の増加を示す患者(発熱、ショック、IL-6およびC反応性蛋白の上昇)では、コルチコステロイド、またはIL-6またはIL-1βをより特異的に標的とした免疫反応のピークを減衰させることで、初期の免疫反応中の組織の毒性を制限することができるかもしれない。

しかし、初期の免疫反応の亢進は、高いウイルス負担の反映である可能性があり、免疫反応の遮断は、単に重大なウイルス感染に対する適切な反応を覆い隠しているだけである可能性がある。

したがって、免疫抑制は限られた期間に限定し、早期免疫抑制を受けた患者が重症化しないように監視することを助言する。

 

さらに、宿主の危険因子や重篤な疾患関連リンパ球減少症など、根底にある適応免疫機能障害の兆候が見られる患者では、ウイルス感染のリスクがあるため、早期の免疫抑制を検討する際には特に注意が必要である。

IL-6阻害薬

IL-6遮断薬を投与された患者では、抗COVID IgG媒介体液性免疫の発現を確実にするために、慎重な経過観察と抗体血清検査を考慮すべきである。

病院での経過の後に呼吸不全を発症した患者では、進行中の自然免疫活性化の負の結果が、実際にIL-6遮断薬を支持する可能性がある。

しかし、このような患者では、重度のリンパ球減少、T細胞の枯渇、およびその結果として生じる適応性免疫抑制が、自然免疫を標的とした場合の結果を悪化させ、さらには、切望されていた保護抗体反応を阻害する可能性がある。

このような状況でIL-6遮断薬を単剤療法として検討する際には注意が必要であり、抗ウイルス療法との併用が最善であることを示唆している。

さらに、これらの患者、およびIL-6遮断薬で最小限または一過性の反応を示す患者においては、自然免疫介在性抗ウイルス免疫または適応性T細胞介在性免疫のいずれかを慎重に増強することを目的とした治療が有益である可能性があることを提案する。

これらには、I型またはIII型インターフェロン応答の活性化、活性酸素が媒介するT細胞死の遮断、またはT細胞の恒常性および/または増殖の促進が含まれるが、これらに限定されるものではない。

免疫グロブリン

疾患の初期または後期のいずれにおいても、効果的な体液性応答は、ウイルスクリアランスの重要な貢献者である

ここでは、COVID-19を標的とする免疫グロブリンを豊富に含む回復期患者からの血清で感染患者を治療することの有望性に特に注目する。

これは、IL-6遮断によって課される体液性免疫の障害を克服するのに役立つかもしれない。SPIKE糖タンパク質を標的とするモノクローナル抗体の開発は、患者を回復期ドナーからのウイルス汚染のリスクにさらすことなく、同様の目的を果たすかもしれない。

これらの可能性のある治療アプローチ

The many faces of the anti-COVID immune response | Journal of Experimental Medicine | Rockefeller University Press

ナチュラルキラー細胞

NK細胞の多面的な抗ウイルス活性
  • インターフェロンγなどの炎症性サイトカインの産生
  • 感染細胞の溶解
  • 抗原提示細胞の利用可能なプールの編集により適応抗ウイルス応答を形成しT細胞応答を直接阻害する。
  • 抗ウイルスT細胞のメモリー機能を開発できる。
  • 抗体依存性細胞傷害(ADCC)を介して抑制ウイルス複製に対してB細胞と協働することができる。
Mutually assured destruction: the cold war between viruses and natural killer cells
Natural killer (NK) cells play a multitude of antiviral roles that are significant enough to provoke viral counterefforts to subvert their activity. As innate l...

NK細胞ベースの免疫チェックポイント阻害

NK Cell-Based Immune Checkpoint Inhibition
Immunotherapy, with an increasing number of therapeutic dimensions, is becoming an important mode of treatment for cancer patients. The inhibition of immune che...
ナチュラルキラー細胞の枯渇

腫瘍の進行、慢性感染症はNK細胞の枯渇につながる。 エキソソーム、抑制性サイトカイン、低酸素症なども、活性化受容体の下方制御と抑制性受容体の上方制御につながる。 抑制性受容体NKG2Aは肝細胞癌患者で増加、IL-10とも相関し、予後不良を予測。

NK Cell Exhaustion
Natural killer cells are important effector lymphocytes of the innate immune system, playing critical roles in antitumor and anti-infection host defense. Tumor ...
TGFβR1の遮断 PD-1

TGFβR1の遮断は、NK細胞活性化受容体、CD226、NKp30、NKG2D、および細胞溶解分子、TRAIL、パーフォリン、およびグランザイムAのTGF-β誘発ダウンレギュレーションを回復 in vitro

NK細胞の消耗を逆転させる可能性のある薬物 ヒト、マウスでのNKG2Dリガンドの腫瘍細胞表面発現 HDAC阻害剤 GSK3阻害剤 解糖系の代謝低下による、T細胞CD8+の消耗。 初期のmTOR活性、PD-1シグナルの増加は、CD8+T細胞の機能を改善。
Bioenergetic Insufficiencies Due to Metabolic Alterations Regulated by the Inhibitory Receptor PD-1 Are an Early Driver of CD8(+) T Cell Exhaustion - PubMed
Dynamic reprogramming of metabolism is essential for T cell effector function and memory formation. However, the regulation of metabolism in exhausted CD8(+) T ...

NK細胞を増加させる

森林浴研究

NK細胞を増加させる森林浴研究についての論文紹介。

森の中を、午後2時間2.5km歩く、翌日は午前と午後に同距離を歩く。三日目の午前に歩き帰宅。
NK細胞の活性が二日目から増加、一週間まで同レベルで持続。30日後にも一定の増加を維持した。

対照的に、同様のスケジュールでの研究を都市部で行ったところ、NK細胞の活性は増加しなかった。

ヒノキなどのエッセンシャルオイルを使った実験では、NK細胞の活性が示されており、森林でのフィトンチッドがNK細胞を増加させた可能性がある。

この森林を研究の重要性について

・都市部での現在起こっている様々なリスクの回避
・効果は一週間続くため、実践は週に一回だけで良い。
・社会的距離を維持しやすい
・エッセンシャルオイルでは効果が限定的であり、おそらく実際に森林浴歩行を行うことでその他の利益が得られるのではないか。

Coronavirus Pandemic Update 56: What is “Forest Bathing” & Can It Boost Immunity Against Viruses?
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NK細胞を増強させるビタミン・天然化合物

  • ビタミンA NKG2Dリガンド
  • ビタミンC
  • ビタミンD NKp30、NKp44、NKG2Sの活性、抑制性であるCD158のダウンレギュレーション
  • ビタミンE
  • ゲニステイン
  • クルクミン
  • 朝鮮人参
  • にんにくエキス[R]
  • レスベラトロール NKG2D受容体の発現をアップレギュレート
  • アシュワガンダ
  • インゲノールメブテート
  • キンカン果皮エキス
  • プロストラチン
  • レクチン
  • 多糖類
Effect of Natural Compounds on NK Cell Activation
Natural killer (NK) cells are lymphocytes of the innate immune system that survey the body for stressed and abnormal cells. The integration of signals that they...
亜鉛・セレン
Effect of micronutrient status on natural killer cell immune function in healthy free-living subjects aged ≥90 y
ABSTRACT. Background: Natural killer (NK) cells play a role in natural immunity against tumor and infected cells. Advanced aging is associated with functional
メラトニン
Melatonin, immune function and aging
Aging is associated with a decline in immune function (immunosenescence), a situation known to correlate with increased incidence of cancer, infectious and dege...
アスタキサンチン

腫瘍マウスモデルでナチュラルキラー細胞亜集団と血漿インターフェロン-γ濃度の上昇

Effect of Dietary Astaxanthin at Different Stages of Mammary Tumor Initiation in BALB/c Mice - PubMed
The effects of astaxanthin on tumor growth, cardiac function and immune response in mice were studied. Female BALB/c mice were fed a control diet (diet C) for 8...
アストラガルス

アストラガルスは、Tヘルパー細胞2型サイトカインの数を増加させ、腫瘍壊死因子とインターロイキン6のレベルを増加させることにより、細胞性免疫を強化。マクロファージおよびナチュラルキラー細胞活性を刺激することが示されている。

https://www.sigmaaldrich.com/life-science/nutrition-research/learning-center/plant-profiler/astragalus.html
スピルリナ(フィコシアノビリン)

げっ歯類ヒトでの換算で大さじ2杯/日

Clinical Potential of Spirulina as a Source of Phycocyanobilin - PubMed
Recent research reveals that free bilirubin functions physiologically as a potent inhibitor of NADPH oxidase activity. The chromophore phycocyanobilin (PCB), fo...
エキナセア
Echinacea Purpurea and Melatonin Augment Natural-Killer Cells in Leukemic Mice and Prolong Life Span - PubMed
The present study has provided the first systematic analysis, under controlled laboratory conditions, of the effect(s) of the botanical, E. purpurea, in vivo, i...
マッサージ

ランダム化比較試験 29人のゲイの男性(20人のHIV +、9人のHIV-)1か月間、毎日マッサージを受けたところ、ナチュラルキラー細胞数、ナチュラルキラー細胞の細胞毒性、可溶性CD8、およびCD8細胞の細胞毒性サブセットの大幅な増加が示された。

Massage Therapy Is Associated With Enhancement of the Immune System's Cytotoxic Capacity - PubMed
Twenty-nine gay men (20 HIV+, 9 HIV-) received daily massages for one month. A subset of 11 of the HIV+ subjects served as a within subject control group (one m...
運動

乳房切除を受けた40人の女性患者 比較試験

運動プログラムを実行したグループでは、3ヶ月後に運動しないグループよりも有意な循環ナチュラルキラー細胞傷害活性(NKGA)の増加を示した。

Effect of selected exercise program on natural killer cytotoxic cells activity of post-mastectomy patients
The purpose of this present study is to define the role of cells of the innate immune system (i.e., NK cells) in infection and cancer and investigate …
メンタルヘルス

被験者をライフスタイルとメンタルヘルス状態の4つのグループに分けたところ、ライフスタイルが不良または中程度で精神状態が不安定であると報告された被験者はNK細胞活性が最も低く、ライフスタイルが良好で精神状態が安定していると報告された被験者はNK細胞活性が最も高かった。

Lifestyles and mental health status are associated with natural killer cell and lymphokine-activated killer cell activities
We investigated the association of lifestyle and mental health status with natural killer (NK) cell and lymphokine-activated killer (LAK) cell activit…
ミリセチン

ミリセチンは、ベリー、くるみ、赤ワインなどに含まれる天然フラボノール。 in vitro研究では、ミリセチンが用量依存的にナチュラルキラー細胞の活性を増強することが示された。ケルセチンでは活性効果は示されなかった。

Potentiation of Natural Killer Cell Activity with Myricetin

NKG2Aの阻害

 

 

抑制性受容体であるNKG2Aは慢性ウイルス感染症でNK細胞の消耗を誘発することが示されている。

DEFINE_ME

SARS-CoV-2感染は、細胞傷害性リンパ球でのNKG2Aの発現と関連。SARS-CoVの-2感染の初期段階でNKG2Aをターゲットにすると、細胞傷害性リンパ球の機能的な消耗を防ぐことができ、その結果、SRAS-CoV-2感染の初期段階でのウイルス除去に貢献することができる。

Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients

5人のCOVID-19患者では治療前と比べて回復期にNK細胞のNKG2A割合が減少した。NKG2AのダウンレギュレーションがCOVID-19患者の疾患制御と相関している可能性がある。

Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients

ナチュラルキラー細胞は、インターフェロンγを分泌することによりウイルス感染から保護する。いくつかの抑制性受容体はこれらの応答と期間を制御する。

NKG2Aはウイルス感染時のT細胞活性化のレベルを制御し、過剰な活性化と細胞死を防止することがマウスで示されている。

The Inhibitory Receptor NKG2A Sustains Virus-Specific CD8⁺ T Cells in Response to a Lethal Poxvirus Infection - PubMed
CD8(+) T cells and NK cells protect from viral infections by killing virally infected cells and secreting interferon-γ. Several inhibitory receptors limit the m...

NKG2AはVav1、p55 PI3K、ERK2のリン酸化、IFN- γ分泌を大幅に減少させた。

CD33 (Siglec-3) Inhibitory Function: Role in the NKG2D/DAP10 Activating Pathway
CD33 (siglec-3), a well-known target in leukemia therapy, is an inhibitory sialoadhesin expressed in human leukocytes of the myeloid lineage and some lymphoid s...

 

図1

 

COVID-19感染患者の高い好中球へのリンパ球比(NLR)に役割を果たすNKG2A仮説の概略図

NKG2A and COVID-19: another brick in the wall
モナリズマブ
Monalizumab: inhibiting the novel immune checkpoint NKG2A
The implementation of immune checkpoint inhibitors to the oncology clinic signified a new era in cancer treatment. After the first indication of melanoma, an in...
老化

NKG2A発現はDNAメチル化によって調節されている。

ビタミンB12は、DNAメチル化レベルを維持するために重要な役割を果たす。ビタミンB12レベルが低い高齢の被験者の1人では NK細胞のCD94 /NKG2Aとキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)バランスは、他の高齢被験者と同様であったが、CD94とNKG2AはCD56 + T細胞での発現は比較的低かった。

MHCクラスI分子とCD94 / NKG2またはKIR受容体の間の相互作用は、自己免疫疾患、移植、感染症、および癌の結果に強力な影響を及ぼす。高齢者におけるNK受容体発現のバランスの変化が、感染性、炎症性、および腫瘍性疾患に対する感受性に影響を与える可能性がある。

Reciprocal age related change in natural killer cell receptors for MHC class I
Natural killer (NK) cells are essential for healthy aging. NK cell activation is controlled by MHC class I-specific CD94/NKG2 receptors and killer immunoglobuli...
健忘性MCI

NK細胞は健忘性軽度認知障害ではNKG2Aが活性化されているが軽度アルツハイマー病患者では活性化されない。

NK Cells Are Activated in Amnestic Mild Cognitive Impairment but Not in Mild Alzheimer's Disease Patients - PubMed
Alzheimerś disease (AD) is a progressive irreversible neurological brain disorder characterized by accumulation of amyloid-β, amyloid plaques, and neurofibrilla...
パーキンソン病

NKG2A受容体の発現は、パーキンソン病患者では有意に低く、NK細胞の受容体を介して標的細胞に結合すると、NK細胞が活性化の状態になりやすくなる。

Natural Killer Cells of Parkinson's Disease Patients Are Set Up for Activation: A Possible Role for Innate Immunity in the Pathogenesis of This Disease - PubMed
Neuroinflammation in Parkinson's disease (PD) involves activation of microglia, participation of several inflammatory cytokines, prostaglandins, complement and ...

NKG2Aの活性・影響なし

セレン酸

亜セレン酸媒介の腫瘍抗原HLA-Eの損失が原因である可能性がある。この分子はNK細胞のCD94 / NKG2A受容体に結合し、それによって殺腫瘍活性を抑制できる。

Selenite Induces Posttranscriptional Blockade of HLA-E Expression and Sensitizes Tumor Cells to CD94/NKG2A-positive NK Cells - PubMed
CD94/NKG2A is an inhibitory receptor that controls the activity of a large proportion of human NK cells following interactions with the nonclassical HLA class I...
ビタミンE
Mechanisms of immune escape : Implications for immunotherapy against cancer
アストラガロシド

アストラガロシドIIIの効果的な抗腫瘍機能は、NK細胞の免疫応答のアップレギュレーションと、NKG2D、Fas、およびIFN-γ産生の上昇を通じて達成された。しかしNKG2Aには影響を与えなかった。

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.

 

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