COVID-19 自然免疫 覚書

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COVIDメカニズムSARS-CoV-2免疫

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メモ書き

COVID-19. 自然免疫と適応免疫の架け橋の喪失?

胸腺

小児におけるCOVID-19感染の重症度は、症状、コンピュータ断層撮影(CT)で可視化された肺の圧密性、およびほとんどの臨床検査値の異常の点で、成人に比べて低い。根本的なメカニズムは不明のままである。これは、小児の胸腺が完全に機能しているためではないかと推測されている。

肺はCOVID-19感染において最も重篤な影響を受ける臓器である [10]。胸腺はリンパ系と内分泌系の両方の機能において重要な役割を果たしており、適応免疫を担うリンパ球であるT細胞が発達する場所として機能している[10]。

このような背景から、COVID-19に罹患した高齢者における罹患率の増加は、主に適応免疫の調節障害による二次的な免疫系の低下によるものであるという仮説を立てた。このことは、適応性IFNガンマに焦点を当てることが論理的であるという我々の事実を検証するものである。

自然免疫系

自然免疫系は、ウイルス感染に対する最初の積極的で一般的な防御ラインである。インターフェロン(IFN)分子は、ウイルス感染時に感染細胞から産生され、分泌される。IFN-α(α)とIFN-β(β)はシグナル分子として作用し、周囲の細胞で抗ウイルス反応を活性化させ、感染に抵抗性のある細胞に変化させる。

ウイルス感染の数時間後、αおよびβの両IFNは、マクロファージによって迅速かつ効率的に産生される[11]。SARS-CoV-2に似たSARSコロナウイルス(SARS-CoV)は、抗ウイルスI型インターフェロン(IFN-α/β)の誘導を抑制することが知られている。

人体への侵入に対する最初の防御ラインである自然免疫が病原体の排除に失敗すると、感染後4日目から7日目までに特異的な適応免疫反応が起こる[12]。このことは、COVID-19感染症で患者が症状を悪化させる平均時間と相関している。

この仮説は、子供に比べて高齢者がSARSのCoV-2に感染しやすい理由を説明しているのかもしれない。それは、子供の場合、胸腺由来の免疫が自然免疫と適応免疫の間のギャップを埋めているからかもしれない。

高齢者では自然免疫反応が遅れているため、COVID-19感染症の合併症にかかりやすくなっている。免疫系は加齢とともに低下し、それによって高齢者のウイルス感染症に対する感受性が高まる。

インターフェロン

生得的インターフェロンの産生は、ウイルス感染症を排除するための最も迅速で支配的な免疫応答を構成する。高齢者における形質細胞様樹状細胞の減少と、併存疾患を持つ虚弱高齢者のさらなる減少は、免疫エンベロープを枯渇させる。

高齢者患者は、インターフェロン産生の減少や、ウイルス非構造タンパク質1(NS1)を介したその阻害により、あらゆる種類のウイルス感染に対して安定した免疫応答を行うことができず、その結果、ウイルス感染の執拗さが増している[7], [8], [11]。

さらに、生まれたばかりの赤ちゃんは、細菌への曝露が制限され、樹状細胞による抗原提示が減少し、NK細胞による致死作用が減少し、適応リンパ球応答が低下している[11]。しかし、COVID-19の小児臨床症状は典型的なものではなく、重症度は軽度で、回復も早い [2]。

これに対する合理的な説明は、胸腺由来の初期自然免疫が宿主の強化に重要な因子であるということであろう。疾病の致死率を正常に低下させる鍵は、感染の初期段階での免疫反応の刺激にあると考えられる。

これは、制御された方法で免疫応答の配列を誘導し、調節する上で重要な役割を果たしているインターフェロン(IFN)の投与によって行うことができる。これは、自然免疫と適応免疫の橋渡しをする上で重要な役割を果たすことが示されている[13]。

免疫応答タイミングのミスマッチ理論

最近、DuとYuvan [14]は数理モデルを用いて、宿主の自然免疫応答と適応免疫応答の相互作用がCOVID-19患者の重症度と死亡率の原因である可能性があると仮定した。

さらに、2つの免疫応答のタイミングのミスマッチは、疾患の進行に大きな影響を与える。COVID-19患者における適応免疫応答は、ウイルス負荷のピーク前に出現する可能性が高い。そして、これはCOVID-19患者の肺の脆弱な上皮細胞の枯渇を遅らせる原因となる。

このタイミングのミスマッチおよび結果として生じる自然免疫への干渉は、露出した細胞の不完全なクリアランスをもたらし、それによって継続的な感染のために未感染の標的細胞の供給源を提供する。これが順次、過活動性免疫反応を誘発し、致命的な転帰を伴う二次的な合併症を引き起こす可能性がある[14]。

宿主の自然免疫応答と適応免疫応答の相互作用がCOVID-19感染の重症度を決定する上で重要であるという見解には同意するが、「免疫応答のタイミングのミスマッチ理論」には同意できない。

この仮説は、年齢層による重症度の違いや死亡率の違いを説明することができない。しかし、我々の仮説は、なぜ子供は免れ、高齢者はCOVID-19感染で合併症や致死のリスクが高いのかを建設的に説明している。

SAV-CoV-2とCOVID-19患者の抗体反応の長期的共存

中国、済南のCOVID-19の26症例 軽度または一般的な臨床症状を示し、これらの患者の間で重篤な症状の症例は見つからなかった。

驚くべきことに、これらの一部の患者では、SRAS-CoV-2ウイルスとウイルス固有のIgGが予想外に長期間共存していた。2名の症例では最大50日間を占めていた。

SARS-CoV-2結合IgGを産生しなかった1人のCOVID-19患者は、46日間の病気の後、SARS-CoV-2ウイルスを正常にクリアした。

抗体による適応免疫ではなく、自然免疫だけでも十分な抗ウイルス作用をもつ可能性がある。

1. SARS-CoV-2は、ウイルス特異的IgGが予想外に長期間(36〜50日)患者に存在する可能性がある。

2. SARS-CoV-2特異的IgGを産生しなかった1人のCOVID-19患者は、46日間の病気の後、SARS-CoV-2を正常にクリアした。

3.自然免疫は、SARS-CoV-2を排除するのに十分強力である可能性がある。

自然免疫刺激剤と組み合わせたワクチンは、迅速なSARS-CoV-2クリアランスを促進するのに有効である可能性がある。

自然免疫の重要性をさらに調査する必要がある。

ワクチン開発においては、SARS-CoV-2特異的抗体の力価と特異性が重要であり、これらを真剣に検討する必要があることを提案する。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32343415/

自然免疫トレーニング

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26979658/

自己免疫疾患およびアレルギー/喘息の治療では、動物モデル、初期の臨床試験ですでに可能性を示している。 自然免疫記憶の概念はまだ初期段階にあるが、自然免疫細胞がトレーニング可能という実験的証拠は増えており、炎症性疾患、感染症、癌の予防や治療への高い可能性が示されている。

T、B細胞以外の免疫記憶の証拠は、ナチュラルキラー細胞で最もよく確立されている。 最近の研究では単球/マクロファージ、そしておそらく樹状細胞が、病原体やその産物への曝露後にエピジェネティックな修飾を介して再プログラムでき、2回目の刺激に対して反応が高まることが示されている。

自然免疫細胞は2番目の刺激により効果的に反応するように訓練されており、IL-1、IL-12、IL-18、IL-23などの炎症性サイトカインを高濃度で分泌し、IL-17とIFNの産生を促進する。

Candida albicansによる感染が、単球の自然免疫トレーニングを通じて再感染に対する防御を強化できることが報告されている。 BCGやインフルエンザワクチンを使用した最近のいくつかの研究では、暴露後のNK細胞の活性化の増強が実証されており、NK細胞がトレーニング可能であることが示唆されている。

対照的に、T細胞も、またTCRを発現し免疫記憶を仲介することができるが、自然免疫細胞のようにも振る舞うという証拠が増えてきている。 T細胞は、IL-23をIL-1またはIL-18と組み合わせに応答して、TCR関与なしにIL-17を分泌できる。

NK細胞の免疫記憶期間は未解明だが、数か月持続する可能性がある。骨髄細胞からの証拠は、効果は数日または数年ではなく、数週間または長くて数ヶ月が示唆されている。
自然免疫記憶は適応免疫系ほど長くは記憶は存続しないにもかかわらず、ワクチン接種によって、自然免疫系の細胞を利用して非特異的な(または特異的な)長期の免疫防御を提供する可能性はまだある。

自然免疫系のトレーニングによる免疫防御の誘導は、HIV、HCV、インフルエンザウイルスなどの多くの病原体が宿主適応の免疫を回避するために利用する戦略、防御抗原における抗原変異の問題を克服できるかもしれない。

自然免疫トレーンングは、急性または慢性の炎症性疾患の治療に利用できる能力ももっている。 低用量LPSを使用した自然免疫応答の再プログラミングにより、マウスの大腸菌腹膜炎による死亡が減少することが示されている。

自己免疫疾患およびアレルギー/喘息の治療では、動物モデル、初期の臨床試験ですでに可能性を示している。 自然免疫記憶の概念はまだ初期段階にあるが、自然免疫細胞がトレーニング可能という実験的証拠は増えており、炎症性疾患、感染症、癌の予防や治療への高い可能性が示されている。

IL-6阻害

トシリズマブまたはシルツキシマブによるIL-6の治療的遮断の臨床結果は、これまでのところ混合した結果が示されている。

ある臨床試験では、患者の33%に改善の証拠が示され、少なくとも多くのケースでは、過炎症反応がCOVID-19関連の罹患率と死亡率の主な原因ではないことが示唆された。

抗COVID免疫反応の多面性

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.01.20048561v2

加齢との関連

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.01.20048561v2

N-アセチル-L-システイン

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.01.20048561v2

免疫をベースにした統合的なアプローチ

IL-6遮断に反応する患者は、リンパ球数の平行した改善を有する、いくつかのケースでは、COVID-19関連リンパ減少症がバイスタンダー炎症の産物である可能性があることを示唆している

T細胞の恒常性

免疫応答の重要な役割を考えると、薬理学的に、あるいは自然免疫や適応免疫の活性化を介して、抗ウイルス制御のメカニズムなしに免疫抑制を行うことには注意が必要である。また、十分なT細胞の恒常性は、ウイルスクリアランスと臨床的改善の成功を予測するだけでなく、必要であることも示唆している。

複数のアプローチ

したがって、自然免疫応答の遮断を検討する際には、早期に症状が悪化した患者と、入院中に症状が悪化した患者とでは、免疫学的に異なる患者群を反映している可能性が高いため、異なるアプローチをとることを推奨する。

早期に急速に悪化し、臨床的にも検査的にも炎症の増加を示す患者(発熱、ショック、IL-6およびC反応性蛋白の上昇)では、コルチコステロイド、またはIL-6またはIL-1βをより特異的に標的とした免疫反応のピークを減衰させることで、初期の免疫反応中の組織の毒性を制限することができるかもしれない。

しかし、初期の免疫反応の亢進は、高いウイルス負担の反映である可能性があり、免疫反応の遮断は、単に重大なウイルス感染に対する適切な反応を覆い隠しているだけである可能性がある。

したがって、免疫抑制は限られた期間に限定し、早期免疫抑制を受けた患者が重症化しないように監視することを助言する。

 

さらに、宿主の危険因子や重篤な疾患関連リンパ球減少症など、根底にある適応免疫機能障害の兆候が見られる患者では、ウイルス感染のリスクがあるため、早期の免疫抑制を検討する際には特に注意が必要である。

IL-6阻害薬

IL-6遮断薬を投与された患者では、抗COVID IgG媒介体液性免疫の発現を確実にするために、慎重な経過観察と抗体血清検査を考慮すべきである。

病院での経過の後に呼吸不全を発症した患者では、進行中の自然免疫活性化の負の結果が、実際にIL-6遮断薬を支持する可能性がある。

しかし、このような患者では、重度のリンパ球減少、T細胞の枯渇、およびその結果として生じる適応性免疫抑制が、自然免疫を標的とした場合の結果を悪化させ、さらには、切望されていた保護抗体反応を阻害する可能性がある。

このような状況でIL-6遮断薬を単剤療法として検討する際には注意が必要であり、抗ウイルス療法との併用が最善であることを示唆している。

さらに、これらの患者、およびIL-6遮断薬で最小限または一過性の反応を示す患者においては、自然免疫介在性抗ウイルス免疫または適応性T細胞介在性免疫のいずれかを慎重に増強することを目的とした治療が有益である可能性があることを提案する。

これらには、I型またはIII型インターフェロン応答の活性化、活性酸素が媒介するT細胞死の遮断、またはT細胞の恒常性および/または増殖の促進が含まれるが、これらに限定されるものではない。

免疫グロブリン

疾患の初期または後期のいずれにおいても、効果的な体液性応答は、ウイルスクリアランスの重要な貢献者である

ここでは、COVID-19を標的とする免疫グロブリンを豊富に含む回復期患者からの血清で感染患者を治療することの有望性に特に注目する。

これは、IL-6遮断によって課される体液性免疫の障害を克服するのに役立つかもしれない。SPIKE糖タンパク質を標的とするモノクローナル抗体の開発は、患者を回復期ドナーからのウイルス汚染のリスクにさらすことなく、同様の目的を果たすかもしれない。

これらの可能性のある治療アプローチ

rupress.org/jem/article-lookup/doi/10.1084/jem.20200678

 

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