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カルシウム
COVID-19による死亡率は不飽和脂肪で増加し、早期カルシウムとアルブミンの補給により減少する可能性がある。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32470338
はじめに：COVID-19感染症の多くは自己完結型であるが、中には敗血症や多臓器不全1 (多臓器不全)を発症するものもある。
ほとんどのCOVID-19感染症は自己完結型であるが、中には敗血症や多臓器不全1（多臓器不全）に発展するものもあり、脂漏性急性膵炎（AP）2,3に類似している。臨床試験が進行している間は、基礎となるメカニズムを理解することが支持療法の指針となる可能性がある。
不飽和脂肪酸
脂肪の脂肪分解により発生する不飽和脂肪酸2, 3 は、急性肺障害（急性肺障害）2 を含む 多臓器不全 の原因となる。重度のAPおよび重度のCOVID-19は、リパーゼ上昇5 、低アルブミン血症1および低カルシウム血症6とともに危険因子4として肥満を共有している。
後者の2つは、カルシウム-アルブミン補正計算
（例：https://www.mdcalc.com/calcium-correction-hypoalbuminemia）
でカルシウム値を擬似的に正規化できるため、検出されずに進行する可能性がある（例：未補正カルシウム5.9mg/dL、アルブミン0.1g/dL、補正カルシウム9.0）。
カルシウムによる多臓器不全の改善
特筆すべきことに、カルシウムは多臓器不全を改善し7 、不飽和脂肪酸は非内分泌性低カルシウム血症を引き起こす7 。
ACE2受容体は、トリグリセリドと脂肪細胞トリグリセリドリパーゼ（ATGL）を含む脂肪細胞8、および膵臓トリグリセリドリパーゼ（PNLIP）2を発現する膵臓アキニ上に存在する。オレイン酸（C18:1）の投与と PNLIP による脂肪分解3 の両方が 急性肺障害 と 多臓器不全 を引き起こす可能性がある。
これらのデータと、不飽和脂肪酸はミトコンドリアを脱分極させ2、複合体IとV3を阻害し、ATPを減少させ、細胞内カルシウムを放出し3、炎症性メディエーターを増加させることを示す以前のデータから、重度のCOVID-19の間の脂質毒性を調査することにした。
このアプローチは、「カルシウムとアルブミンを正常に保つ」という臨床上のアドバイスに集約され、図1Aにまとめられている。 方法。補足セクションを参照のこと。
結果
低カルシウム血症、低アルブミン血症は重症COVID-19の初期に発生する。入院患者15例中7例は3.4±1.6日までに在宅退院した。1例は挿管率低下後の低酸素血症で死亡した。7例の重症例は集中治療を必要とした（入院後平均3.9±2日）。
それ以外は軽症例と同様であったが、重症患者はBUNが高く、血小板とリンパ球が低かった（補足図1）、早期に安定的に進行した低カルシウム血症と低アルブミン血症、および酸素飽和度直下値が低かった（図1B）。
リノール酸（ＬＡ；Ｃ１８：２、補足図２Ａ）を投与したマウスは、飽和脂肪酸（ＳＦＡ）Ｃ１６：０を投与しなかったマウスは、低アルブミン血症を発症した。
アルブミンとカルシウムは脂肪酸と結合して毒性を軽減するので7 、ICU患者の血清未結合脂肪酸（不飽和脂肪酸）（図1C）とそれらのP/F比（酸素の動脈分圧/％酸素）をグラフ化した。
低いP/F比（0.97±0.1）は高い不飽和脂肪酸レベル（15.5±7.7μM vs. 4.2±2.3μM、p<0.002）と関連しており、またその逆（2.36±0.4、p<0.003）も関連しいた。 不飽和脂肪酸sは、多臓器不全、重度のCOVID-19に似た炎症を引き起こす。
C18:1、C18:2、およびC16:0は、ヒトにおける食餌性脂肪および脂肪トリグリセリドの10-50％を構成している。C18:1（図示せず）またはC18:2を与えられたマウスは、C16:0（図1D）ではなく、白血球減少症、リンパ球減少症1、リンパ球傷害、相対的な血小板減少症1、高サイトカイン血症1、ALT上昇1、低アルブミン血症1、低カルシウム血症6、ショック1および致死的なCOVID-19に類似した腎不全を発症した。
不飽和脂肪酸摂取量と死亡率の相関
COVID-19からの死亡率は、飽和脂肪が保護されている間、食事性不飽和脂肪の摂取量と相関している。 脂肪トリグリセリド組成は食事脂肪組成に対応するので、我々は、2020年3月25日から2020年4月8日までの間に1000例以上のCOVID-19症例が報告された国（61カ国；患者数1,476,418人）のCOVID-19死亡の他の危険因子と食事脂肪パターンを比較した。
最初に線形混合モデルを用いて一変量解析を行い、毎日報告された死亡率と食事およびその他の因子との比較を行った（図1E）。
偏りがあるため、対数変換した死亡率をモデルに使用した。飽和脂肪摂取量（kg/人/年）のみが負の関連を示し（p=0.05）、%不飽和脂肪酸摂取量は死亡率と正の関連を示した（p<0.001）（図1F、G）。率は各パラメータの死亡率の相対的な変化を示している。
例えば、飽和脂肪摂取率が0.97であれば、飽和脂肪が1単位増加すると死亡率が3%減少することを示している((1-0.97)*100% = 3%)。多変量解析では、死亡率と有意に関連するのは%不飽和脂肪酸のみであった（p<0.0001）。
興味深いことに、一人当たりGDPは検査数/百万人（図示せず）、COVID-19症例数/百万人（補足図2B）と一貫して正の相関を示しており、10,000米ドル以上が感染ポイントであることが示された。このように、COVID-19は低所得国では診断されていないのかもしれない。
次に、食事と脂肪トリグリセリドの飽和度が、重度のCOVID-19からどのように保護することができるかを調べた。 トリグリセリド中のSFAがATGLとの相互作用を阻害する：COVID19でどのリパーゼが活性化しているかは不明であるため、我々は飽和度がトリグリセリドとATGLとの相互作用にどのように影響するかを調べた。
非偏りのないインシリコドッキングシミュレーションでは、リノール酸トリグリセリド（LLL）は、-6.71（kcal/mol）と7.02ÅのGlideScoreでATGLホモロジーモデルにドッキングした（図1H）触媒Ser47水酸基とグリセロールバックボーンのカルボニルC原子の間に-6.71（kcal/mol）と。Ｓｎ-３でパルミチン酸を置換すると、（ＬＬＰ）のグライドスコアは-3.34(kcal/mol)、触媒的セリンからの距離は8.49Åであった（図1I）。
このように、飽和状態になると、複合体のエネルギー的、構造的に有利でない状態になるため、脂肪分解が減少することになる。
不飽和脂肪酸は細胞を傷害し、機能を阻害するが、アルブミンとの結合は傷害を防ぐが、逆にはならない。
HUV-EC-C 細胞単層を 不飽和脂肪酸s に曝露すると、経内皮抵抗性が低下し、デキストラン透過性と末梢血単核細胞のアポトーシスが増加した（図 1J-L）。リノール酸は、自発的に拍動している心筋細胞の細胞質カルシウム上昇のベースラインと頻度を増加させた（図1M）。
このように、ＵＦＡは、重度のＣＯＶＩＤ-１９の間、血管（アルブミン）漏れ、炎症性傷害、不整脈を引き起こす可能性がある。
等温滴定熱量測定では、アルブミンはリノール酸と強く結合した（化学量論≒6:1、エンタルピー-230KJ/mol、図1N）。しかし、マクロファージにリノール酸の30分後にアルブミンを添加しても、マクロファージの壊死は抑制されなかった。
アルブミンとカルシウム（図1 O-P）でHEK293細胞を事前にインキュベートすると、完全に壊死を防止したが、アルブミンの遅延添加は、唯一の部分的にリノール酸が誘導されたミトコンドリア脱分極2（図1Q、R）をブロックまたは逆転させた。したがって、早期に不飽和脂肪酸の中和は、ミトコンドリアの機能障害や傷害が多臓器不全3の結果を防ぐことができるかもしれない。
インビボでは、予防的なカルシウムとアルブミンは、リノール酸が誘導された多臓器不全を防止した（図示せず）。 したがって、アルブミンとカルシウムと早期の補充は、遅すぎるほど少しかもしれない重度のCOVID-19感染症や敗血症の間に後で欠乏を修正するよりも良いかもしれない。
議論
カルシウムは、アルブミンよりもC18：2より弱く7（-20KJ/mol）をバインドする。しかし、カルシウムの総濃度（2.25-2.75 mM）は3-5倍高く、それは多臓器不全を改善する7 。
したがって、COVID-19の初期段階でカルシウム（例えば、経口炭酸カルシウム）とアルブミンを正常値まで補充することで、カルシウム-アルブミン補正に違反することなく、脂質毒性多臓器不全を減少させることが可能である。
COVID-19は低所得国では過少診断されているにもかかわらず、診断されたCOVID-19の死亡率は感染症によるものである可能性が高く、したがって、我々の結論を支持する。
我々の臨床研究は小規模でレトロスペクティブであり、実験的研究は相関性があるが、重度のCOVID-19との一致は、より大きな発表された研究1,6によって支持されており、将来の介入研究によって検証される可能性がある。
したがって、COVID-19を介してカルシウムとアルブミンを正常に保つことは、転帰を改善するための低コスト、低リスクの戦略である。
COVID-19患者では低カルシウム血症の有病率が高く、入院を予測する
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32533508/
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるコロナウイルス症2019（COVID-19）は、主に発熱、乾性咳嗽、倦怠感または筋肉痛を呈する[1]。ほとんどの患者の予後は良好であるが、感染症が重症化して入院や人工呼吸を必要とする重症化に至ることもまれではなく、致死率が高い [2]。
これまでの研究では、SARS-CoV、MERS-CoV、エボラウイルスのウイルス感染・複製機構にカルシウムが中心的な役割を果たしていることが報告されている[3,4,5]。
北米のSARS患者の大規模グループでは、入院時に60％、入院中に70％の患者で低カルシウム血症が検出された[6]。さらに、米国およびヨーロッパの病院でのエボラウイルス感染患者のデータでは、同様の低カルシウム血症の発生率が報告されている[7]。
これまでにいくつかの研究で、COVID-19患者の臨床的・検査学的特徴（炎症性バイオマーカーや臓器損傷バイオマーカーを含む）が調査されている[8]。最近、我々は重度の低カルシウム血症を呈したCOVID-19の最初の症例を報告した[9]。しかし、COVID-19のカルシウム値に関する集団データは得られていない[10]。
本研究の目的は、COVID-19患者の大規模な単施設集団における低カルシウム血症の発生率を調査し、その臨床的意味合いを評価することであった。
考察
これまでの研究では、低カルシウム血症は入院患者および重症患者の死亡率の上昇および臨床転帰の低下と関連していた [11, 12]。
いくつかの報告では、SARS-CoV、MERS-CoV、エボラウイルスなどのさまざまなエンベロープ型ウイルスの融合におけるカルシウムの重要な役割が実証されている [3,4,5]。カルシウムはこれらのウイルスの融合ペプチドと直接相互作用し、ウイルスの複製を促進した [3,4,5]。さらに、SARS-CoVおよびエボラウイルス患者では、低カルシウム血症は非常に頻繁に観察されていたが、その機序や臨床的関連性、および予後の重要性は十分に解明されていなかった[6, 7]。
驚くべきことに、COVID-19とそれに関連した活性および予後の生化学的マーカーについてはすでに広範な文献があるにもかかわらず、この新興疾患のカルシウム値については、専門家のレビューを受けた発表データはまだ存在しない。最近になって、不顕性副甲状腺機能低下症の危険因子として甲状腺全摘出術の既往歴のある重度の低カルシウム血症を呈するCOVID-19患者を観察したばかりである[13]。
したがって、私たちの知る限りでは、これはCOVID-19患者の大規模な単心集団において、初期の病院評価時に非常に高い低カルシウム血症の発生率を明らかにした最初の研究である。観察された低カルシウム血症の発生率は、SARS-CoVおよびエボラウイルス患者を対象とした先行研究と比較して高く、これは、アルブミンを補正した総カルシウム値よりも信頼性の高い血清イオン化カルシウム値を使用したことが一因であると考えられる。さらに、イタリア北部地域で高頻度に流行している低ビタミンD症が、我々の研究集団における素因因子である可能性がある [14]。
初期評価時のカルシウム値は、最終的に入院した患者と入院していない患者では低く、低カルシウム血症が入院の独立した危険因子であることが判明した。さらに、腫瘍溶解症候群[15]で観察される高LDHおよびCRPレベルと低カルシウムレベルとの間の強い関連性は、COVID-19を細胞病性ウイルス溶解症候群として定義することを支持する可能性がある。
このことは、イオン化カルシウムが疾患の攻撃性の生化学的マーカーとして有用な役割を果たす可能性を示唆しており、緊急時に測定することも容易であるため、病院の初期評価時に重症患者を特定するのに役立つ。さらに、入院中に重度の低カルシウム血症を発症した患者の割合が相対的に高いことから、この疾患との特異的な関連性が示唆された。一変量解析では、低カルシウム血症は死亡率とICU入院との関連性も認められたが、多変量解析ではこの関連性は維持されなかった。
結論として、低カルシウム血症はCOVID-19患者に多く発生し、入院の必要性を予測するので、我々はより重症の患者を識別するために、イオン化カルシウムは常に初期の病院の評価で評価すべきであることを示唆している。
最後に、低カルシウム血症は心臓転帰に悪影響を及ぼす可能性があり、重症で急性の場合には致死的な場合もあるので、COVID-19の入院患者全員にカルシウムのモニタリングを行い、必要に応じて適切な補充を行うことを提案する [13]。
コロナウイルス疾患患者の臨床重症度と予後のバイオマーカーとしての血清カルシウム 2019年
www.aging-us.com/article/103526/text
この臨床レトロスペクティブ研究では、COVID-19患者における血清カルシウムと臨床重症度および転帰との相関を検討した。低カルシウム血症の発生率は 74.7%であった。
血清カルシウム値が低い（特に2.0mmol/L以下）患者では、臨床的変数が悪化し、MODSと敗血症性ショックの発生率が高く、28日死亡率が高いことがわかった。低カルシウム血症はCOVID-19の急性期におけるビタミンDとパラトルモンのバランスの悪さと関連している可能性がある。本研究では、血清カルシウム値がCOVID-19患者の重症度および予後と関連していることを明らかにした。低カルシウム血症は重症患者によくみられる。
低カルシウム血症の原因としては、パラトルモンの過剰分泌、ビタミンD欠乏、食事摂取量の減少、低蛋白血症、低マグネシウム血症の薬物相互作用などが挙げられる[15]。低カルシウム血症とは、当院の臨床検査では血清カルシウム値が2.2mmol/L未満と定義されていた。現在のところ、低カルシウム血症の特定の重症度評価システムは存在しない。
これまでの研究では、血清カルシウム値が約2.0mmol/L未満であると重症患者の臨床転帰が悪化することが報告されている[15-17]。そこで我々は、血清カルシウム値が2.0mmol/L以下、2.0～2.2mmol/L、2.2mmol/L以上の患者を3群に分けた。
その結果、血清カルシウム値が2.0mmol/L以下の患者では28日死亡率が高く、臓器損傷の発生率が高かった。本研究の所見は、これまでの報告と一致していた。
しかし、COVID-19患者の血清カルシウム値と臨床転帰との相関を調べたのは本研究が初めてであった。
これらの結果から、特に血清カルシウム値が2mmol/L未満のCOVID-19患者の予後を改善するためには、低カルシウム血症を是正することが重要な戦略となりうることが示唆された。また、COVID-19の急性期において、低カルシウム血症は低蛋白血症とビタミンDおよびパラトルモンのバランスを崩していることも明らかになった。また、低蛋白血症とビタミンD欠乏症は一般的であり、重症患者の死亡率の増加と相関していた[18, 19]。
したがって、低蛋白血症やホルモンバランスの乱れの改善は、COVID-19の治療にも有用であろう。
CRP、ALT、TNI、Dダイマーレベルの上昇およびリンパ球減少症は、ほとんどの重症COVID-19患者に認められた[2、7、8]。我々の結果はまた、血清カルシウム値が低い患者では、CRP、ALT、TNI、Dダイマーのレベルが高く、リンパ球数が低いことを示した。
血清カルシウム値は、リンパ球数およびCRPおよびDダイマー値と有意に相関していた。さらに、CRPおよびD-ダイマーは、重症患者の予後を予測する指標でもあった[19]。
本研究の所見はこれまでの報告と一致しており、血清カルシウム値がCOVID-19患者の重症度および予後と関連していることが確認された。肺はこの疾患の影響を受ける主な臓器である。
本研究では、最低SpO2中央値は97.0%（IQR、96.0%～98.0%、範囲80%～99%）であり、SpO2値は血清カルシウム値と有意に正の相関を示した。血清カルシウム値が2.0mmol/L以下の患者ではARDS発症率が高く、ARDS患者では血清カルシウム値が低かった。
これらの現象は、低カルシウム血症がARDSの発症に重要であることを示唆している。低カルシウム血症の早期診断と治療は、COVID-19の急性期における臓器障害を軽減する可能性がある。
本研究のいくつかの制限事項について議論すべきである。単施設レトロスペクティブデザインであり、サンプル数が少ないため、結果は決定的ではない可能性があり、大規模なプロスペクティブ臨床試験で精度を確認する必要がある。
また、本研究は病態生理学的モデルに基づいたものではなかったため、結果は仮説生成的なものであり、低カルシウム血症や ビタミンD3 欠乏症の正確なメカニズムについては、より基礎的な実験によって検証されるべきである。
また、本研究では血清カルシウムの値はイオン化カルシウムではなく総カルシウムであり、カルシウムの減少の程度を正確に反映していない可能性がある。
結論
結論として、このレトロスペクティブな臨床研究では、COVID-19患者では低カルシウム血症とビタミンD欠乏症の発症率が非常に高いことが明らかになった。
低カルシウム血症は、ビタミンDおよびパラトルモンレベルのアンバランスと関連している可能性がある。
血清カルシウム値が低い（特に2.0mmol/L以下）患者では、臨床変数が悪化し、MODSと敗血症性ショックの発生率が高く、28日死亡率が高かった。
COVID-19の全死亡率は4.1%であったが、重症患者の死亡率は40.0%であった。