Cognitive Improvement with Glutathione Supplement in Alzheimer’s Disease: A Way Forward

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30776003/

要旨

アルツハイマー病は、世界中の何百万人もの人々に影響を与える壊滅的な神経変性疾患である。アルツハイマー病の実際の原因はまだ不明である。アルツハイマー病の病態には酸化ストレスが重要な役割を果たしていると考えられている。グルタチオン（GSH）は主要な抗酸化物質であり、軽度認知障害（MCI）やアルツハイマー病患者では、健康な高齢者に比べて海馬領域でGSHが著しく減少していることが知られている。そのため、サプリメントによる脳内GSHレベルの改善が真剣に議論されている。本論説では、MCIやアルツハイマー病における認知機能向上のためのGSH補給の必要性を強調している。

アルツハイマー病は、認知機能の低下、日常生活活動の障害、行動障害などを伴う進行性の神経変性疾患である[1, 2]。現在のアルツハイマー病の概念では、神経変性の変化は疾患の臨床症状が明らかになる前に起こると考えられている[3]。神経細胞の変性が進行すると、神経原線維のもつれや神経斑の形成が徐々に増加していく。その結果、時間とともに徐々に悪化するアルツハイマー病関連の認知障害の臨床症状の開始のための閾値を設定する。アルツハイマー病における認知機能の低下をもたらす神経細胞の損失の基本的な分子的な病因はまだ不明である。アミロイド[4]、タウ[5]、酸化ストレス[6,7]、膜交替[8]、および可溶性オリゴマーアミロイド-β（アミロイドβ）[9,10]の仮説を支持する既存のデータがあるが、臨床現場での研究では、酸化ストレスがアルツハイマー病の病態形成に重要な役割を果たしていることが示されている[11-14]。酸化ストレスは、活性酸素種（ROS）によって引き起こされる細胞、組織、または臓器における酸化的損傷の定常状態レベルを説明するために使用される一般的な用語である。活性酸素は化学的に不安定で非常に反応性が高いが、そのレベルは抗酸化物質（例えば、GSH、ビタミンEおよびCなど）によって比較的低く保たれている。これらの事実は、寿命の間に効果的な脳抗酸化システムの重要性を強調する。アルツハイマー病の抗酸化戦略には、ビタミンCとビタミンEによる系統的な治療が含まれている[15,16]が、認知症におけるビタミンEとビタミンCの臨床的な有意な保護効果はないことが示された[17,18]。

グルタチオンは強力な抗酸化・解毒剤であり、人体のあらゆる細胞の細胞質で自発的に産生される。ヒトの脳内のGSHのかなりの量は、ラジカル消去と活性酸素のバランスをとるために使用される。細胞内の脳内抗酸化物質GSHは、還元型GSHとGSSGに相互変換し、ほとんどの細胞で約500:1の比率を維持している[19, 20]。トランスジェニックマウス（大脳皮質全体にアミロイドβプラークを発生させる）は、野生型マウスと比較してGSHレベルの有意な減少を示す[21]。アルツハイマー病患者を対象とした研究では、GSH代謝が男性と女性で異なるように変化し、調節されていることが示されている[22]。

最近の研究では、海馬領域のMCIとアルツハイマー病患者のGSHレベルの枯渇がトレイルメイキング（B-A）テストスコアを使用して実行機能と直接相関していることが示されている[12]。別の研究では、パーキンソン病（PD）患者において、GSHの経鼻投与により脳内GSHレベルが上昇することが実証されている[23]。しかし、我々の知る限りでは、GSH補給の効果とその後の脳組織でのバイオアベイラビリティーを評価した臨床試験はない。また、MCI患者の行動研究と同様に、脳内のGSHレベルを非侵襲的にモニターしたアルツハイマー病患者を対象としたGSH試験もない。したがって、この論説は、周辺のサプリメントを使用して認知パフォーマンスを向上させるためにMCI患者を巻き込んだGSHサプリメントの重要性を敏感にしている。

プラズマおよび剖検におけるグルタチオンの検出

GSH は、グルタミン酸、システイン、グリシンの 3 つのアミノ酸からなるトリペプチドである。GSHは、還元型（GSH）と酸化型（GSSG）の2つの形態で存在する。還元型のGSHは、最近実施された多施設での生体内試験 MRS研究[24, 25]で示されたように、2つの優勢な構造（拡張型と閉鎖型）を持っている。GSHは、ヒトの脳の剖検研究[27]と同様に、動物モデル研究[26]でも、加齢や加齢に伴う障害とともに減少することが報告されている。正常な健常者の脳内GSH濃度は、頭頂皮質領域の白質部から1.18±0.09 mM、灰白質部から0.83±0.03 mMと報告されている（N = 5）[28]。別の剖検研究では、海馬（N = 25）と前頭前野（N = 31）のGSHレベルが加齢とともに低下することが報告されている[27]。ある臨床研究では、MCI（N = 34）とアルツハイマー病（N = 45）では、年齢をマッチさせた対照群（N = 28）と比較して血漿中GSHレベルが有意に低下したことが報告されている[29]。血漿中のグルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）は、MCI（N = 25)アルツハイマー病患者（N = 63)対照者（N = 53）で測定された。さらに、血漿中の抗酸化物質の活性は、MCI患者とアルツハイマー病患者では対照群と比較して低下していた[30]。アルツハイマー病、PD、レビー小体型認知症（DLB）を対象とした剖検研究では、アルツハイマー病患者の帯状皮質領域のGSHレベルが、年齢をマッチさせた対照群と比較して49%低下していることが報告されている。このような特異的なGSH枯渇の変化はパーキンソン病やDLB患者では見られない。MCI、軽度および重度のアルツハイマー病の脳の別の死後の研究では、対照群と比較して、前頭皮質からの両方、ミトコンドリア、およびシナプトソーム画分のGSHレベルが低下していることを明らかにした[31]。

MRスペクトロスコピーを用いた健常者とMCI/アルツハイマー病患者の生体内GSHの検出

剖検 [27] だけでなく、神経イメージング [13] の研究でも、ヒトの脳内の GSH 分布と性別、年齢、病状、解剖学的部位との密接な関連が報告されている。グルタチオンは、特殊なパルスシーケンスを適用することにより、生体内で選択的に検出することができる[13, 32, 33]。GSHは、生体内試験 MRS研究で報告されているように、健常者だけでなく、MCIやアルツハイマー病患者の様々な神経解剖学的領域に分布している[13]。したがって、若年健常者の脳は、より高いGSH含量と脳の様々な領域における特異的なGSH分布パターンを示した。左前頭前野（LFC）と右前頭前野（RFC）を比較すると、健常者の男性と女性では平均GSH含量と分布にばらつきがあった [13]。海馬と前頭前野の両方でGSHの減少が認知機能の低下と相関（p < 0.001）することが報告されている[12]。受信者演算子特性解析では、海馬のGSH減少はMCIと高齢健常者を87.5%の感度、100%の特異度で区別したが、皮質領域のGSHレベルはMCIとアルツハイマー病を91.7%の感度、100%の特異度で区別することが示された[12]。アルツハイマー病病理学的に影響を受ける脳領域（前頭皮質と海馬）では選択的にGSHが有意に減少するが、アルツハイマー病患者の小脳では減少しないことが明らかになった[12]。剖検研究では、アルツハイマー病 患者では小脳皮質領域の GSH レベルが 49%も有意に低下していることが示されている。また、このGSHの枯渇傾向は、MCI、および前頭皮質と海馬領域の生体内試験のMR分光学的研究からアルツハイマー病被験者で発見されている[12,13]。

MCI被験者を対象とした別のMRS研究では、高齢者のコントロールと比較して、MCIに伴ってGSHレベルが増加することが明らかになった[34]。このGSHレベルの上昇は、初期の代償的または神経保護反応として説明された[34]。しかし、同じ研究では、3TスキャナーでPRESSパルスシーケンスを用いてGSHピークを同定したところ、高強度コリンピークの近くにGSHピークが出現した。これらの結果の可能性の高い異常は、GSHの検出のためにPRESSシーケンスを使用していることに起因している。この技術では、GSH 信号は部分的にコリンとクレアチンから生じる高強度信号によってオーバーラップし、したがって、GSH の正確な測定を複雑にする。一方、MEGA-PRESSパルスシーケンスは、GSHピークを検出するための非常に選択的で確認可能な方法である。したがって、GSH測定を含む臨床試験では、MEGA-PRESSを用いたMRSがGSHを用いたアルツハイマー病臨床試験のために選択されるべき方法である[23]。

GSHおよび他の抗酸化剤を用いた様々な臨床試験

GSHを用いた様々な臨床試験があり、腸管上皮を介したGSHの輸送を調べる[35]、非アルコール性脂肪性肝疾患患者におけるグルタチオンの経口投与の治療効果を調べる[36]、赤血球GSHレベルの変化に対する経口GSH補給の効果を調べる[37, 38]などがある。また、アンチエイジング機能（皮膚のシワ）に対するGSHの効果も調査された[39,40]。

GSHを経口投与した動物モデル試験では、GSHが腸管上皮を越えて輸送されることが報告されており、GSHの細胞への初期取り込みは迅速なプロセスであることが報告されている[35]。摂取されたGSHは、ヒトの酸化ストレスや防御機能を改善するなど、ヒトの健康に対する強力な栄養補助効果を有している[35]。非アルコール性脂肪性肝疾患患者を対象とした非アルコール性脂肪性肝疾患患者に対するGSHの経口投与による治療効果は、アラニンアミノトランスフェラーゼ値、トリグリセリド、非エステル化脂肪酸、フェリチン値の有意な低下を示している[36]。経口 GSH 補給の赤血球 GSH 濃度（総還元型 GSH、酸化型グルタチオン（GSSG)およびそれらの比率を含む）に対する効果を決定するために、健康なボランティア 40 名を対象とした 4 週間の無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験が実施された。全還元型GSH、酸化型グルタチオン（GSSG)GSH：GSSG比を含む赤血球GSH濃度の変化をモニターした。赤血球中のGSH濃度の有意な変化は観察されなかった[37]。健康な成人のGSHの体内貯蔵量に対する経口GSH補給の効果を長期的に検討した無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、成人54人を対象に6ヶ月間GSH補給を行った。血中GSH濃度はベースラインと比較して1,3,6ヶ月後に上昇した。6ヵ月後の平均GSH値は、高用量群（1,000 mg /日）では赤血球、血漿、リンパ球で30～35%、頬細胞で260%上昇した。低用量群（250 mg /日）では、血中および赤血球でそれぞれGSH値が17%および29%上昇した。ナチュラルキラー細胞毒性は高用量群でプラセボと比較して2倍に増加した[38]。このことは、経口GSH補給の試験期間が試験成績に重要な役割を果たしていることを明確に示している。

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24791752/

健康な医学生60名を対象とした無作為化二重盲検二群間比較試験において、GSHの経口投与（1日500mg、4週間）は、プラセボと比較して皮膚メラニン指数に影響を与えた。2つの部位で一貫してメラニン指数が低下することが観察された。GSHとプラセボはいずれも非常に良好な忍容性を示した。GSHの経口投与は、皮膚の色を明るくする結果となった[40]。別の同様の試験では、500 mg/d以下の用量でのGSHと酸化型（GSSG）の両方の皮膚特性改善への影響を評価するために、無作為化二重盲検プラセボ対照試験が実施された[39]。健康なボランティア 60 名を対象に GSH を 12 週間経口投与し、メラニン指数、しわ、その他の関連する生物物理学的特性を含む皮膚の特徴を測定した。安全性のモニタリングのために血液サンプルを採取した。GSH投与群では、プラセボ投与群と比較してシワが有意に減少した。GSHはプラセボと比較して皮膚の弾力性が増加する傾向が認められた。試験期間中、重篤な副作用は認められなかった [39]。

45人のパーキンソン病患者（Hoehn & Yahrステージ1～3）を対象とした第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、1日3回200mgのGSHを3ヶ月間投与することにより、GSH経鼻投与による症状緩和効果がモニターされた。被験者は1ヶ月間のウォッシュアウト期間を経て観察された。プラセボを含む本試験の全コホートにおいて、介入期間中に改善が認められた。しかし、本試験は適切な試験デザインを評価することを目的としているため、プラセボに対する GSH の優越性に関する結論は導き出されなかった [23]。

バイオアベイラビリティ、酸化ストレスマーカーへの影響、および新しい舌下形態のGSHの安全性を比較するために、一般的に使用されている2つの栄養補助食品を用いて研究した。N-アセチルシステイン（NAC）と経口GSHである。この無作為化クロスオーバー試験では、20名の健常者ボランティアを対象に、舌下GSH、経口GSH、NACを3週間投与した。バイオアベイラビリティ、抗酸化作用、耐性、還元チオール、ビタミンE、脂質状態、副作用をモニターした[41]。新しいGSHの舌下投与形態は、経口GSHおよびNACの両方と比較して有意な優越性が観察された。すべての剤形は忍容性が高く、有害事象は報告されなかった[41]。他の化合物の中でもN-アセチルシステインを含む栄養補助食品製剤は、アルツハイマー病および高齢者における認知促進効果を示しているが、NAC単独の影響はそれほど強固ではない[42]。

MCIおよびアルツハイマー病における認知機能向上のためのGSHを関与させる将来の臨床試験

これまでに実施されたすべての GSH 試験では、バイオアベイラビリティ、耐性レベル、用量依存性、経口補 充の持続時間について検討された。既存の文献によると、500mg/日の経口投与は実際に血流に入り、赤血球中のGSHレベルを向上させたことが明らかになっている。私たちの知る限りでは、臨床試験データベースや他の認知パフォーマンス改善研究で利用可能な非侵襲的な脳イメージングに基づいた研究/トライアルはない。そのため、MCIやアルツハイマー病患者を対象としたGSH補給に関する研究が急務となっている。さらに、海馬におけるGSHのMRS測定を様々な時点でモニターする必要がある。また、認知プロファイル評価のための神経心理学的検査を様々な時点で実施することも、今後の臨床研究の一環とすべきである。最後に、海馬領域のGSHレベルと認知スコアとの相関関係は、プラセボ投与群と比較してMCIとアルツハイマー病の両方にGSHを補給した場合の影響を明らかにするための重要な指標となるであろう。