Can glycine mitigate COVID-19 associated tissue damage and cytokine storm ?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7574884
記事の解説| 2020年7月21日
Chuan-Yuan Li
伝染力の強いRNAウイルス「SARS-CoV-2」によるCOVID-19は 2020年6月現在、世界で800万人以上が感染し、40万人以上が死亡している。これを受けて、世界中の研究者が治療法の開発を競っている。その主な目的は、抗ウイルス剤、ワクチン、そして組織の損傷やサイトカインストームの緩和剤の3つであると考えられる。ここで私は、非必須アミノ酸であるグリシンが、COVID-19患者の組織損傷やサイトカインストームを緩和する有益な物質として評価されるべきであるという仮説を提案する。
COVID-19が全身の様々な種類の細胞を攻撃することを証明する文献が増えている(1)。これらの細胞には、肺、心臓および血管、肝臓、腎臓、腸および脳の細胞が含まれる。これらの臓器の1つ以上における組織の損傷は、COVID-19の患者の重症度や死亡率と関連している。COVID-19がどのようにして死に至るのか、その正確な原因はまだ分かっていないが、いくつかの重要な手がかりがある。1つ目は、サイトカインストームと死亡率の関連性である。サイトカインストームは、死亡率の高い原因である急性呼吸窮迫症候群（ARDS）と関連している（2 ）。IL-2,IL-7,G-脳脊髄液、IP10,MCP1,MIP1A、TNF-αなどの炎症性サイトカインの上昇は、COVID-19の重症度と相関していた（3 ）。同様に、GM-脳脊髄液とIL-6は、ICUでの治療を必要とするCOVID-19患者では、そうでない患者に比べて有意に高いレベルで観察された（4 ）。また、COVID-19患者では、血液凝固、血管収縮、心臓損傷が増加していることも死亡原因の一つと考えられる。考えられる理由は以下の通りである。1. SARS-CoV2による内皮細胞の死、血管の収縮と虚血、2.肺の損傷後の二次的な心臓の損傷による低酸素症、3.サイトカインストームによる損傷などである。肺、心臓、血管に加えて、腎臓、胃腸、肝臓、脳でも大きな組織損傷が観察されている。これらを総合すると、肺やその他の臓器の組織損傷により、病原体関連分子パターン（PAMPS）や損傷関連分子パターン（DAMPS）が大量に放出されるというシナリオが浮かび上がる。PAMPSとDAMPSはその後、サイトカイン放出症候群（CRS)ARDS、二次性血球貪食性リンパ組織球症（sHLH）を発症させ（5)多臓器不全やCOVID-19による死亡の原因となる。
CRSとCOVID-19による死亡率との関連性が高いことから、新たな治療戦略として、抗サイトカイン剤や免疫調整剤の使用が広く評価されている。その一例として、臨床的に承認されている抗IL-6受容体抗体であるtocilizumabがあり、COVID-19患者の死亡率を低下させることが期待されている（4）。また、別の抗IL-6R抗体としてsarilumabが評価されている。さらに、IL-6の下流に作用するバリシチニブやルソリチニブなどのJAK1およびJAK2キナーゼの阻害剤が、重症のCOVID19患者の治療のために評価されており、いくつかの有望な結果が得られている（6,7 ）。上記の医薬品を用いたアプローチに加えて、最近提案されたCOVID-19関連のARDSおよびCRSの非正統的な治療法として、肺への低線量放射線照射がある（8-12 ）。この方法は、ウイルスやバクテリアによる肺炎の制御に成功したという歴史的な観察結果に基づいて提案されたものである(13 )。興味深いことに、小規模な臨床試験では、放射線治療を受けたCOVID-19患者5人中4人に有望な結果が示された（14）。しかし、試験の初期段階であることを考慮すると、上記の戦略のいずれかがCOVID-19誘発性CRSに対して有効であるかどうかを結論づけるのは早計である。明らかに追加のアプローチ/アイデアが必要である。
私はここで、非必須アミノ酸であるグリシンが、COVID-19患者の組織損傷とサイトカインストームの両方を緩和する効果があるのではないかと提案する。これまでに報告された研究では、ヒト患者や動物モデルにおいて、グリシンの細胞保護作用と抗炎症作用が実証されている。グリシンを食事で摂取すると、エンドトキシンや虚血による肝臓や肺の組織損傷が有意に減少し、ラットの全生存期間が延長した(15 )。グリシンを経口投与すると、ラットの出血性ショックと肝障害が予防された(16 )。グリシンはまた、エンドトキシンによって誘発されるスーパーオキシドや肺胞マクロファージにおける炎症性サイトカインTNF-αの産生を抑制した（17）。さらに、グリシンは、急性膵炎（18)胃潰瘍（19）および関節炎（20）の実験モデルにおいても、抗炎症作用および保護作用を示すことが明らかになっている。さらに、グリシンは、肥満マウスにおけるTNF-αおよびIL-6の産生を抑制した（21）。これは、肥満がCOVID-19による入院の増加と関連していることから、非常に重要な知見である（22）。ヒトの嚢胞性線維症患者において、グリシンを0.5g/kg/dayで経口投与すると、炎症性サイトカインであるTNF-α、IL-6,G-脳脊髄液が減少し、臨床状態が改善した（23）。重要なことは,0.5〜1.0g/kgの高用量を8週間(24, 25 )または5年間(26 )服用したヒトの患者には、大きな副作用は見られなかったことである。
メカニズム的には、マクロファージなどの白血球におけるグリシンの抗炎症作用は、これらの細胞におけるグリシンゲート塩化物チャネルの発現に依存していることが示唆されている(27, 28 )。グリシンはマクロファージの過分極を引き起こし、フリーラジカルやTNF-αの誘導に必要なエンドトキシンによるカルシウムの流入や膜の脱分極を抑制した(29 ) 図1 しかし、グリシンが炎症性サイトカインを抑制する正確なメカニズムは、まだよくわかっていない。一つの可能性としては、グリシンがパイロトーシス（30）を抑制することが挙げられる。パイロトーシスは、SARS-CoV-2（31）をはじめとする微生物感染に伴って起こる炎症性の細胞死であり、生物の自然免疫反応の一環として行われる。図1は、潜在的なメカニズムの模式図である。
図1 グリシンがSARS-CoV-2が媒介する組織損傷とサイトカインストームを減少させる可能性を示す仮説的なメカニズム
SARS-CoV-2は、ACE2タンパク質を介して標的細胞に感染することができる。SARS-CoV-2は、ACE2タンパク質を介して標的細胞に感染し、電圧作動型カルシウムチャネル（VOC）やガスダーミンD孔からのカルシウム流入、細胞膜の脱分極、フリーラジカルの発生、炎症性サイトカインの分泌などを必要とするパイロトーシスによって細胞死を引き起こす。グリシンは、その受容体であるGlyRと結合することで、塩化物の流入を誘導し、細胞膜の過分極を引き起こし、パイロトーシスや炎症性サイトカインの分泌から細胞を保護する。
グリシンがSARS-CoV-2による組織損傷とサイトカインストームを軽減する仮説的なメカニズムである。SARS-CoV-2は、ACE2タンパク質を介して標的細胞に感染する。SARS-CoV-2は、ACE2タンパク質を介して標的細胞に感染し、電圧作動型カルシウムチャネル（VOC）やガスダーミンD孔からのカルシウム流入、細胞膜の脱分極、フリーラジカルの発生、炎症性サイトカインの分泌などを必要とするパイロトーシスによって細胞死を引き起こす。グリシンは、その受容体であるGlyRと結合することにより、塩化物の流入を誘導し、細胞膜の過分極を引き起こし、パイロトーシスや炎症性サイトカインの分泌から細胞を保護する。
COVID-19の治療薬として評価されている他の多くの再利用医薬品と比較して、グリシンは非常に手頃な価格で、栄養補助食品として広く利用することができる。評価中の薬剤の多くは生物学的製剤である。そのため、臨床試験で良好な結果が得られたとしても、世界中で急増する患者数に対応して生産を拡大するには時間がかかる。また、このような医薬品はコストが高いため、後進国では使用が制限される可能性がある。それに比べてグリシンは、臨床試験で有効性が証明されれば、世界中のCOVID-19患者に迅速に展開することができる。
グリシンは安全性が高く、抗炎症作用が期待でき、入手しやすく価格も手頃なので、COVID-19患者を対象としたサイトカインストームの緩和剤としてのグリシンの臨床試験をできるだけ早く実施することを提案したい。グリシンは,0.5〜1.0g/kg/dayの用量で、症状が中等度の患者には経口で、重度の患者には静脈内で投与することができる。疾患の初期段階では、グリシンは、ウイルスによって誘発されるサイトカインストームの発生を抑制または鈍化する可能性がある。疾患の後期では、グリシンの細胞保護作用により、肺組織を重度の損傷や死亡率の高いARDSから守ることができる。このような状況では、他の治療法と併用することができる。例えば、進行期の患者の細胞死を減少させることが示されたデキサメタゾン(32)、最近報告された放射線治療(14)、またはレムデシビルなどの抗ウイルス剤(33)などである。グリシンは、これらの治療法の効果を高める可能性がある。