www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.17.22272577v1.full
投稿日: 2022年3月20日
要約
目的
断続的な絶食は、炎症反応を調節しながら、感染に対する宿主防御のいくつかの機構を後押しする。低頻度の定期的な絶食は、より大きな生存率およびCOVID-19を悪化させる併存疾患の低リスクと関連している。本研究では、定期的な絶食とCOVID-19の重症度、および二次的に重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）による感染の初期診断との関連性を評価した。
デザイン
前方視的縦断観察コホート研究
設定
米国ユタ州ソルトレイクシティの単施設二次医療施設で、24の病院からなる統合医療システムで追跡調査。
参加者
2013～2020年にINSPIREレジストリに登録された患者のうち 2020年3月～2021年2月にSARS-CoV-2検査を受け、主要アウトカム評価のために陽性（N=205）または副次アウトカム評価のために陽性または陰性（N=1,524）のいずれかの検査結果が得られた場合に調査を実施した。
介入
治療の割り当ては行わず、個人は生涯にわたって日常的に定期的な断食に従事した個人的な習慣と履歴に関する情報を提供した。
主要評価項目 COVID-19と診断されたINSPIRE患者において 2021年2月までのCox回帰と36の共変数を考慮した多変量調整により、主要評価項目である死亡または入院の複合と定期的な断食の関連性を評価した。二次解析では、COVID-19と診断されたINSPIRE患者（n=1,524）において、絶食とSARS-CoV-2陽性検査との関連を評価した。
結果
定期的な絶食を行っている被験者（73名、35.6%）は、COVID-19診断前に40.4±20.6年（最大：81.9）絶食していた。複合結果は、定期的な絶食者の11.0%と非絶食者の28.8%で発生し（p=0.013)HRは絶食者に有利な0.61（95% CI=0.42，0.90） であった。多変量解析でもこの関連は確認された。入院・死亡の他の予測因子は、年齢、ヒスパニック系民族、心筋梗塞歴、一過性脳虚血発作歴、腎不全であり、人種、喫煙、高脂血症、冠動脈疾患、糖尿病、心不全、不安歴の傾向はあったが、アルコール使用歴はなかった。二次解析では、COVID-19は絶食者の14.3%，非絶食者の13.0%で診断された（p=0.51）。
結論
定期的な絶食は、COVID-19患者の入院または死亡のリスクの低下と関連していた。絶食は、パンデミック中およびそれ以降に免疫サポートと炎症亢進コントロールを提供しうるワクチン接種の補完療法となりうる可能性がある。
臨床試験登録 clinicaltrials.gov, NCT02450006 (the INSPIRE registry)
このテーマで既に知られていること
- エネルギー制限期間中、絶食はサイトカインカスケードを弱めることで炎症を制御し、リノール酸などの遊離脂肪酸の循環を増やすなどして、エネルギー源をグルコースから脂肪に切り替える。
- 重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の受容体結合ドメインは、リノール酸とポケット状に結合し、結合すると、アンジオテンシン変換酵素2に対するスパイクタンパク質の親和性を低下させる。
- 断食を繰り返すと、ガレクチン-3など、炎症の制御や感染に対する宿主防御に関連するいくつかのパラメータの基礎値が上昇し、インスリン抵抗性や心血管リスクが改善され、定期的な断食は、生存率の向上や心不全、冠動脈疾患、2型糖尿病のリスクの低減に関連することがわかった。
本研究で追加されたこと
- この研究は、かなりの割合の人々が主に宗教的な目的のために定期的に乾式または水のみの断食を行う集団において、定期的な断食と新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症度およびSARS-CoV-2の初感染との関連性を評価したものである。
- この観察疫学研究では、平均40年以上にわたる低頻度の定期的な断食が、COVID-19診断後の入院または死亡の複合リスクの低下と関連していることが明らかになり、断食はCOVID-19重症化を抑えるためのワクチンと並ぶ補完的アプローチとしてさらなる調査に値することが示唆された。
- また、定期的な絶食とSARS-CoV-2感染の発症との関連は認められなかった。
試験登録
Intermountain INSPIRE registry (clinicaltrials.gov, NCT02450006)
透明性
BDHは、この原稿が報告されている研究の正直、正確、かつ透明な説明であり、研究の重要な側面が省略されていないことを確認する。
著作権
本著作者は、全著作者を代表して、出版社およびそのライセンシーに対して、あらゆる形態、形式および媒体（現在知られているか、将来作成されるかを問わない）において、i）寄稿物の出版、複製、配布、表示および保存、ii）寄稿物の他言語への翻訳を永続的に許可する権利を有し、また許可するものである。このような場合、「ユーザー登録」ボタンをクリックすると、ユーザー名とパスワードが表示される。このような場合、「使用許諾契約書」を締結してほしい。
はじめに
断食は、グルコースやグリコーゲンの消費、糖新生の誘導、そしてそれに続くケトジェネシスの活性化によってエネルギー利用を変化させる(1-3) 断食中のケトーシスへのスイッチでは、リノール酸を含む脂肪酸の循環レベルが上昇する(2,3) (4) 興味深いことに、リノール酸は新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) を引き起こす重症急性呼吸症候群新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) のスパイクタンパク質にしっかりと結合する。 (5) リノール酸がスパイクに付着することで、SARS-CoV-2のアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に対する親和性が低下する(5) したがって、空腹時にリノール酸が急性に上昇することは、空腹がCOVID-19の重症化を急性に抑制する直接的なメカニズムであると言えるだろう。
感染症の重症化からの慢性的な保護という点では、6ヶ月間のWONDERFUL試験において、低頻度間欠的断食により、体重変化とは無関係に多面的タンパク質ガレクチン3が増加した(6) ガレクチン3は急性感染時には炎症促進作用、感染が治まると抗炎症作用で炎症を調節し(7) 慢性代謝異常（例：糖尿病）からのリスクを最小限にする(8) 。また、糖尿病や心不全(HF)の患者では上昇し(9)、おそらくリスクを軽減するための防御機構として働くと考えられる[例えば、抗糖尿病薬のカナグリフロジンもガレクチン-3を増加させる(10)]。重要なことは、ガレクチン-3が多種多様な病原体に直接結合し、(7) 自然免疫系を活性化し、(7) 呼吸器感染に影響を与え、(11) 抗ウイルス能を有するタンパク質をコードするヒト遺伝子の発現を増加させ、(12) ウイルス複製を阻害することだ。 ガレクチン-3の影響を受ける病原体が多岐にわたっていることから(7) SARS-CoV-2 感染も抑制できる可能性が考えられる。間欠的な絶食によるガレクチン-3の慢性的な増加は、(6) 従って、絶食に長期間参加することでCOVID-19の重症度を下げることができるメカニズム上の関連性を提供する可能性がある。
以前、定期的な絶食は、冠動脈疾患（CAD）のリスクの低下(13)、2型糖尿病のリスクの低下(14)、および絶食歴42年超の患者において、より高い生存率と心不全の発症リスクの低下などの長期転帰の改善と関連していた(15)。 これらの関連は、体重減少とは関係ない様々なメカニズムから生じるかもしれない（6，15-18）。糖尿病、冠動脈疾患、および心不全（19,20）]は、間接的にCOVID-19の重症度を低下させ、重度のCOVID-19転帰からの絶食による保護について考えられる第3の生物学的メカニズムを提供する可能性がある。
感染症の転帰に対する絶食のこれらの直接的および間接的な影響により、SARS-CoV-2感染者における定期的な絶食は、より低いCOVID-19重症度と関連すると仮定される。本研究の目的は、SARS-CoV-2陽性者における定期的な絶食とCOVID-19の転帰との関連を評価すること、および、二次的に、当初感染のなかった人におけるSARS-CoV-2陽性のリスクを検討することであった。
方法
目的
本研究の第一の目的は、定期的な空腹が、被験者がCOVID-19と診断された後の入院および死亡というCOVID-19の重篤な転帰と関連するかどうかを検証することであった。第二の目的は、定期的な絶食がCOVID-19の発症を予測するかどうかを検証することであった。この前向き観察コホート研究では、過去に心臓カテーテル検査を受けた患者を評価し、定期的な絶食行動、教育、収入、配偶者の有無、運動、仕事、人種、民族、アルコール摂取、睡眠行動に関する社会行動学的調査を実施した。この調査は以前に発表されたものである(15)。
本研究では、被験者は無作為化されず、代わりにINSPIREレジストリの長期データ化と縦断的サーベイランスが利用された。被験者は参加に同意し、INSPIREレジストリは米国ユタ州ソルトレイクシティのIntermountain Medical Centerを受診した患者の臨床データ、調査情報、生体試料、および長期的な転帰を収集した。INSPIREはclinicaltrials.gov（NCT02450006）に詳細が掲載されている。定期的な空腹時とCOVID-19のアウトカムに関するこの研究は、INSPIREのデータを評価し、Intermountain Healthcareの機関審査委員会の承認を得ている。
患者および一般市民の関与
この研究のデザイン、実施、報告、または普及計画には、患者または一般市民は関与していない。
対象者
対象は 2013年から2020年にかけてINSPIREレジストリに登録し、INSPIRE調査に協力した同意済みの患者である。心臓の症状や臨床評価の必要性から心臓カテーテル検査を受けた、年齢、性別、人種、民族の制限のない成人女性および男性である。2013年2月7日から2020年3月16日の間にINSPIREレジストリに登録された8,634人の患者のうち（対象患者と除外患者のフローチャートは補足図S1参照、本調査に含まれない患者の基本特性は補足表S1参照)5,795人（67.1%）がINSPIRE調査を完了し、レジストリ人口学、心臓危険因子、共存疾患、血管造影所見、前向き長期アウトカムなどが得られている状態だった。この集団は、IntermountainでPCRによるSARS-CoV-2の検査を受けた患者と相互参照された。5,795人のうち、1,682人（29.0%）が2020年3月16日から2021年2月25日の間にCOVID-19の検査を受け、そのうち1,457人が陰性、225人が陽性であった。
試験変数
定期的な断食は、患者が定期的な断食を行うかどうか、行ったことがある場合は生涯で何年間日常的な断食を行ったかを問う2つの調査質問に基づいて定義した(15) 定期的な断食は5年以上の日常的な断食を構成し、断食を行わない場合は日常的に断食を行ったことがないか調査完了前に断食を止めた患者を含んでいた。定期的な絶食はしていないが、過去に5年以上の絶食歴があると回答した患者（n=158）は除外された。残りの1,524人のうち、N=205人がSARS-CoV-2陽性で主要調査集団となり、N=1,319人が陰性で二次分析にのみ含まれた。一般に、このような定期的な断食は宗教的慣習によって行われる。過去の研究では、定期的な断食を行う患者の89%〜92%が末日聖徒イエス・キリスト教会（LDS、またはモルモン）の信者で、月に一度、24時間程度の断食を行うことが多い(13,15)。 (13,15) しかし、先行研究では、LDS教会員の約40%が定期的な断食を行うと報告し、宗教的嗜好は断食の効果を混乱させなかった(13,15)。また、本研究では禁煙や禁酒といった体系的に共有されている健康関連行動を測定したため、ここでは宗教嗜好そのものは評価しないこととした。
人種、民族、収入、教育、配偶者の有無、雇用形態、身体運動（例：水泳、ジョギング、エアロビクス、サッカー、テニス、ジムでの運動)サイクリング、ウォーキング、アルコール使用に関するデータ要素もINSPIRE調査から抽出されたものである。年齢、性別、肥満度（B心筋梗塞)喫煙（現在または過去)その他の心臓危険因子、併存疾患は、INSPIREデータベースまたはCOVID-19診断時の電子カルテから電子的に抽出された。冠動脈の解剖学的構造は、INSPIRE調査時の血管造影所見から、主治医の心臓専門医が報告した。
アウトカム
試験のエンドポイントである全死亡とCOVID-19による入院は単一の複合エンドポイントとして評価し、両方のアウトカムが発生した場合は入院までの時間を使用した。死亡状況は、社会保障死亡マスターファイル，ユタ州死亡証明書，Intermountain電子医療記録から入手し、死亡率の完全な追跡が可能であった。COVID-19の入院は、ユタ州とアイダホ州南東部にあるIntermountainの24病院の全入院情報の集中データベースを提供するIntermountain電子データウェアハウスの入院記録から電子的に照会された。Intermountainはその集住地域の約3分の2の人々に医療サービスを提供しているため、この方法で入院イベントの90%以上が把握されている（そして、統合医療システムの外部の病院を訪れる可能性のある患者のごく一部は、定期的な絶食状態のためにそうしなかったと思われる）(15) 死亡率と入院の結果は 2021年2月25日まで追跡調査された。
統計方法
ベースラインの特性は、定期的な絶食行動を報告した被験者と非絶食であると報告した被験者との間で評価し、適宜、スチューデントのt検定またはカイ二乗検定によって差を比較する統計検定を実施した。統計解析はSPSS v.26.0 (IBM SPSS, Inc., Armonk, NY)を用いて実施した。統計的有意性はp値p≦0.05と定義した。
Cox回帰を用いて、定期的な絶食と入院/死亡の複合エンドポイントとの関連についてのハザード比（HR）および95%信頼区間（CI）を算出した。生存分析における統計的有意性を評価するために、カイ二乗検定のWald近似を用いた。Kaplan-Meier生存曲線もまた、生存の関連をグラフで示すために描かれた。
多変量Coxモデリングは、36の共変量（すべての共変量については表1を参照）を調整した上で、定期的な空腹感を評価した。Cox回帰は各共変変数について行われ、二変量モデルは単一の共変量で周期的絶食に入力した。観察された入院および死亡イベントの数（46イベント）のため、Cox解析は1モデルあたり最大4変数に制限された。3つまたは4つの変数には、有意性と交絡を評価するために、周期的絶食と年齢を他の1つまたは2つと一緒に入力した。共変量の交絡効果は、Cox回帰における周期的絶食のβ係数の10%以上の変化と定義された。
表1 COVID-19と診断された患者のベースライン特性
結果
COVID-19と診断されたN=205人の患者のベースライン特性を表1に示す（COVID-19の検査を受けた1,524人の詳細については下記を参照）。定期的な絶食を行っている被験者（35.6%）は40.4±20.6年（最大81.9）であり、そのうち36.7±20.4年はINSPIREレジストリへの登録前であり、登録からSARS-CoV-2の陽性反応が出るまでは3.7±2.9年の期間であった。
COVID-19の患者N=205において、入院/死亡を経験したのは断食者の11.0%、非断食者の28.8%であった（図1）。これは、死亡を伴わない入院が40件、死亡に至る入院が4件、入院を伴わない死亡が2件で、合計46件の複合的な研究イベントを構成していた。定期的な絶食と複合エンドポイントとの関連は、HR=0.61（CI=0.42,0.90,p=0.013）であった。絶食はすべての多変量解析で有意であり（表2)入力した共変量によってHR=0.61〜0.65の範囲であった（p=0.015〜0.036）。定期的な空腹時の結果は、65歳未満と65歳以上の被験者で同様であったが（図2)集団を2つのサブグループ（それぞれn=104とn=101）に分けると、両方の年齢層で統計的有意性が減少した。
表2 COVID-19と診断された患者における定期的な絶食と入院／死亡のリスク低下との関連についてのハザード比および95%信頼区間（CI）
図1
定期的な絶食にルーチンに取り組んだCOVID-19と診断された患者の入院/死亡イベントの差分を、絶食に取り組まなかった患者と比較して示したカプラン・マイヤー生存曲線（p=0.013,N=205）
図2
COVID-19と診断された患者の入院/死亡率に関するKaplan-Meier生存曲線は、定期的な絶食に取り組んだ患者と取り組まなかった患者を、以下の条件で定義した層で比較した。A）年齢65歳未満（p=0.07,n=104)B）年齢65歳以上（p=0.09,n=101）
定期的な絶食も入力したモデルで複合転帰と関連した共変量は以下の通り：年齢（10年ごとにHR=1.32,p=0.009;または、40-49歳の10年と比較して、70-79歳：HR=3.05,p=0.09）。 05,p=0.09,80歳以上：HR=3.79,p=0.043)ヒスパニック系民族（HR=3.31,p=0.023)高脂血症（HR=3.88,p=0.024)喫煙（HR=1.89,p=0.046）である。併存疾患も、定期的な空腹時とこれらのうちの1つを入力した2変数モデルにおいて、入院または死亡を予測した：冠動脈疾患歴（HR=4.11,p=0.007)心筋梗塞歴（HR=2.28,p=0.009)心不全歴（HR=1.90,p=0.050)糖尿歴（HR=1.83,p=0.048)一過性脳虚血発作歴（HR=2.79,p=0.002)または腎不全歴（HR=5.025,p=0.008）。これらの共変量の関連は、モデルに年齢を加えると有意ではなくなり、年齢と定期的な空腹を入力した3変数モデルでは、上記の共変量のほとんどがp>0.05であった。定期的空腹時、年齢、ヒスパニック系民族、1つの併存疾患を入力した4変数モデルでは、p≦0.05で有意性を保った併存疾患は、心筋梗塞歴、一過性脳虚血発作歴、腎不全歴のみだった（詳細は表2脚注を参照）。
陽性（SARS-CoV-2による感染を示す）対陰性の二次解析では、本論文で取り上げたCOVID-19陽性患者n=205人と、陰性でINSPIRE調査およびその他の研究データが利用可能な患者n=1,319人を評価した。これらの患者のベースライン特性は、補足表S2を参照のこと。この拡大された母集団において、定期的な絶食に日常的に取り組んでいる被験者は、非絶食者（SARS-CoV-2陽性13.0%、非絶食者1,012人中132人）と比較して、陽性結果の頻度は同等（p=0.51）だった（陽性14.3%、定期絶食に取り組んでいる被験者512人のうち73人）。
考察
まとめ
過去にINSPIREレジストリに登録し、その後、ワクチン接種が広く行われる前の2020年または2021年初頭にSARS-CoV-2陽性となった患者では、平均40年以上定期的な絶食を行っていると回答した被験者は、COVID-19発症後の入院または死亡のリスクが低いことが示された。この結果は、若年者でも高齢者でも認められ、人種や民族に関係なく、他の心臓リスク因子、併存疾患、行動には依存しなかった。しかし、定期的な絶食は、被験者がSARS-CoV-2に感染するか否かを予測することはできなかった。
COVID-19の重篤な転帰
COVID-19が世界中で入院や死亡に至った程度は、パンデミックの間、大幅に変化した。これは、多くの健康、医学、生物学、医療の問題、および社会的、政治的課題によるもので、その結果、集団間で入院と死亡のリスクの差が複雑にパッチワークされたのである。その変動に関わる要因には、集団の年齢分布、人種・民族構成、心血管危険因子の流行、併存疾患の分布などがある(19,20)。 集団に特有の様々な緩和要因もCOVID-19の重症度を下げたと思われる。
SARS-CoV-2ワクチン以前に、ユタ州とアラスカ州は、COVID-19の症例致死率が1%未満（どちらも約0.5%）の米国の唯一の州であった(21)。アラスカは49番目に大きな州の人口を持ち 2021年12月まで47番目のCOVID-19症例の数だった(21)。その低い症例致死率はCOVID-19の到着が比較的遅れた地理的に隔離されているから予想されるものであった。アラスカの公衆衛生当局には、積極的な感染緩和プログラムを準備し、実行する時間があったため、広範な感染を遅らせることができた。さらに、アラスカは米国で最も老人ホームのベッド数が少ない（≒700ベッド、ユタの≒8,500ベッド）(22) ユタは州の人口が30番目に多く 2021年12月以前は患者数が28番目であり(21)、COVID-19の重症化に関連するいくつかの特徴をアラスカと共有している。ユタ州は、米国で最も年齢の中央値が低く（アラスカは2番目に低い)冠動脈心疾患の割合が4番目に低い州としてランクされている（アラスカは8番目に低い）(23) ユタ州の低い症例死亡率は、米国で最も喫煙率が低く、人種／民族の多様性が限られており（少数民族の割合は39番目)症例の重大性を制限する可能性がある様々な医療制度上の取り組みがあったために生じた可能性もある。最後に、ユタ州は一人当たりのエタノール消費量が米国内で最も少なく、バーなどの社交場でのCOVID-19の蔓延を抑制した可能性があるが、アルコールとCOVID-19の重症度との関連性は未確認である。
ユタ州の人口のこれらの特徴を考慮し、生存分析で年齢、喫煙、アルコール、人種、民族、冠動脈疾患歴、心筋梗塞歴、心不全歴、およびその他の因子を調整しても、定期的な絶食は入院または死亡のリスクを低くする独立した予測因子であり続けた。ユタ州の住民の60%以上は末日聖徒イエス・キリスト教会の会員であるため、定期的な絶食は同州では一般的な習慣である。インターマウンテン社における今回の研究および以前の研究では、全患者の27%～36%が定期的な絶食を日常的に行っており(13-15)、平均40年以上行っていた（年齢は平均60歳以上）(15)。これらのデータは、ユタ州の人口の約1/3のみが日常的に絶食を行っていることを示唆しているが、これは米国の他の州よりもかなり高く、同州の低いCOVID-19症例死亡率に貢献しているのかもしれない。
定期的な絶食は、約2,000人の患者のコホートにおいて、死亡率の低下および心不全発症率の低下と関連することが以前に報告されている(15)。 その研究では、心筋梗塞発症率の低下傾向も認められた(15)。 さらに、横断的研究において、定期絶食は冠動脈疾患および糖尿病のリスクの低下と関連していた(13,14)。本研究では、入院または死亡のリスク低下との関連に加えて、多くの合併症を含むさまざまな因子は入院または死亡のリスク増加と関連していた。これらの知見は、発表されたCOVID-19重症度予測因子(19,20)を支持し、COVID-19重症度低下の予測因子として定期的な絶食を追加することでリストを拡張している。
以前、24時間の水のみによる断続的な絶食の研究で、リノール酸を含む脂肪酸が絶食中に増加した(4) リノール酸は、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を、ACE2との有効な結合に寄与しないコンフォメーションに固定する(5) 絶食中のリノール酸の増加は、したがって感染細胞数または細胞内のSARS-CoV-2のウイルス数を減少させ、それによってCOVID-19の重症度を下げると思われた。これは、絶食がCOVID-19の軽減に関連する免疫機能を直接的に高める可能性のある1つのメカニズムを提供するものであり、他のより一般的な免疫関連のメカニズムも存在する。
食欲不振は感染に対する典型的な反応であり、これは動物実験によって提案されたように、免疫系を活性化するために絶食を開始するメカニズムが人体に内在していることを示しているのかもしれない(24)。この発見はヒトでの試験を必要とするが、他の証拠は絶食による一般免疫反応とオートファジーの活性化を支持している(25,26)。 (25,26) 興味深いことに、小規模のヒトでの研究は、断続的な絶食が、インスリン様成長因子結合タンパク質 1 と FOXO4/FK506 結合タンパク質 5 のアップレギュレーションによって、絶食中の CD4+ T 細胞の反応性を鈍らせ(27,28)、絶食は一般的に炎症性サイトカインの産 生を抑制することが明らかになっている。 (25）重症のCOVID-19では、ヒトの免疫系がSARS-CoV-2感染に過剰反応することが多く、その結果、過剰炎症が呼吸不全を引き起こすことがある(29)。したがって、感染活動中の絶食は、感染に対する通常の炎症反応に関与しない経路を通じて免疫反応を強化する一方で、重度の炎症の爆発を最小限に抑えることができるかもしれない。断食による免疫調節については、さらなる研究が必要である。
隔日断食や複数日断食のような非常に頻繁な断続的断食は困難である。より低い頻度またはより短い期間の断食[例えば、16時間の時間制限食(18)または24時間の週1回の断食(31)]であっても、長期間（すなわち、 これは、絶食が冠動脈疾患、心筋梗塞、心不全、糖尿病などのCOVID-19の重症化リスクを高める病的状態（13-15,30,31）を予防または治療するために起こる可能性がある(26)。 (19,20) これらの疾患の長期的な予防と治療には様々なメカニズムが関与している可能性があり（どのメカニズムかは本研究の範囲外）(4,6,16-18,26,30-35)、予防医療行為として、定期的な断食はこれらの疾患メカニズムや併存症に長期的に影響を与え間接的に重度のCOVID-19を予防するかもしれない (25,26,36).
最後に、定期的な断食のライフスタイルは、感染症などの傷害に備えるために、主要な生理学的パラメータの基礎レベルを上昇させることによって、身体を整える可能性がある。低頻度（週1回）の24時間水のみ間欠的絶食によるヒトのランダム化研究では、絶食が中程度の期間（6ヶ月）で基礎的なガレクチン-3レベルを増加させることが示された(6) ガレクチン-3は感染症に対するホスト防御に深く関わっている(7,11,12) さらに、ガレクチン-3はNF-κBとNLRP3インフラマソームを調節することで抗炎症作用を促すが、これはCOVID-19と関連する高炎症化を抑制すべきものだ(8). 今回報告された40年以上にわたる月1回の絶食は、長期にわたる低頻度の絶食であり、基礎的なガレクチン-3の上昇と他の因子の基礎レベルの最適化によって身体をコンディショニングし、COVID-19の重症合併症を予防する助けとなった可能性がある。断食がヒトの免疫系にどのような影響を与えるかについて、さらなる研究が必要である。
制限事項
この研究は、定期的な断食を行う被験者がその行動に無作為化されていない観察的性質によって潜在的に制限されている。重要な交絡因子の調整が不完全であったり、いくつかの交絡因子を測定できなかったりしたため、研究対象の変数に正しくリスクを割り当てる能力が制限された可能性がある。しかし、36の共変量が評価され、喫煙や研究対象集団において周期的絶食と何らかの共変量を共有する可能性のある他のものを含め、周期的絶食と入院／死亡率との関連を実質的に修正するものはなかった。
さらに、ユタ州の集団で系統的に共有されている可能性のある要因（例えば、喫煙しない、アルコールを飲まない、結婚している）の多くは、末日聖徒の半数以下が定期的な断食を行うと報告しているので、断食を行った者と行わなかった者の両方で共有されていた(13,15)。 したがって、本研究では一般的に考えられているよりも系統的に共有されている宗教関連特性による交絡はあまり問題とはなっていない。さらに、喫煙、アルコール使用、配偶者の有無、および他の要因などの変数の調整により、定期的な断食と研究成果との関連を混乱させる可能性のある共通の健康関連特性について補正した。
SARS-CoV-2ワクチンが登場する以前の米国における症例致死率は約3%であり(21)、この研究の死亡率も同様で、205人中6人（2.93%）が死亡している。これは、この集団が病的状態の有病率、高齢、医療を必要とする心血管系疾患の存在により、一般集団より高いリスクグループであったことを一部反映している。したがって、本研究で得られた知見は一般集団に一般化されない可能性があり、解釈には注意が必要である。すべての医療介入と同様に、慢性疾患を持つ人を含め、間欠的断食の使用を検討する際には、利点だけでなくリスクの評価を行う必要がある(37)。
結論
定期的な絶食は、COVID-19患者における入院または死亡のリスクの低下と関連していた。断食は万能薬でも健康問題の即効薬でもないが、低頻度の断食は大幅な体重減少がなくても心代謝系の健康を改善し(18,31)、複数の生物学的メカニズム(4-8,11,12,24-28,30)と疫学結果(13-15,19,20)から、一定の断食はCOVID-19重症度を制限するかもしれないという考え方が裏付けられた。断食は、エネルギー欠乏時の急性かつ一時的な生理学的変化、および断食を繰り返すことによる基礎的生理学的規範の持続的修正と慢性疾患リスクの低減によって、そうなる可能性がある。その主なメカニズムは、過炎症の制御と免疫経路の強化であると考えられる。
全世界で数ヶ月ごとに無期限に繰り返しワクチン接種することは不可能で、多くの国でワクチン入手が制限されていることから、持続可能な断続的絶食レジメンは、パンデミック中およびパンデミック後の両方で、COVID-19重症度を軽減するためのワクチンの補完療法として、短期および長期の予防または治療的使用の可能性についてさらなる調査に値する。Long-COVID-19に対する絶食の効果についての調査も、新たに実施される研究に含まれるべきである。
資金提供
本研究は、Dell Loy Hansen Heart Foundation（主任研究者：BDH）のフィランソロピーによるIntermountain Research and Medical Foundationからの助成金によって行われた。研究助成機関は、研究のデザイン，データの収集，分析，解釈，原稿の執筆，結果の公表の決定には一切関与していない。
利害関係
全著者はICMJE統一開示フォームに記入し、http://www.icmje. org/disclosure-of-interest/にあるICMJE統一開示フォームに記入し、宣言している。BDHは、他の断食関連研究のためにIntermountain Research and Medical Foundationから研究助成を受けているが、著者らは過去3年間に提出した研究に関心を持つ可能性のあるいかなる組織とも金銭的関係を有していない。BDHは、提出した研究以外ではOpsis HealthとLab Me Analyticsの科学諮問委員会のメンバーであり、BDHは、提出した研究以外では経皮的冠動脈インターベンションにおけるプレパンデミック臨床リスク予測についてAstraZenecaから助成金を受け、BDH、HTM、JLAはCareCentraとAlluceoにライセンスされている臨床決定ツールの発明者である。