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ALS reversals – do they exist?
mndresearch.blog/2020/09/30/als-reversals-do-they-exist/
2020年7月、米国を拠点とする患者支援者、医療関係者、起業家、計算生物学者、医学生などで構成されるチーム「Everything ALS」は、カリフォルニア州デューク大学神経学教授のリチャード・ベッドラック博士との仮想考察とQ&Aセッションを開催し、ALSの逆転現象について独自の視点で議論した。ベッドラック博士は、ALSと確定診断された世界中の48人の人々（そのうちの何人かは何年も前にALSと診断されている）が、現在では症状が大幅に、あるいは完全に回復して普通の健康な生活を送っているという証拠を記録していると主張している。
ALS逆転現象への関心がALSコミュニティの中で高まっている中、その証拠を見てみよう。
ALSの逆転現象とは？
このブログ記事では、ALSとはALS/MNDを意味するものとする。
ALSの逆転現象とは、以前にALSと診断された人が、重要なまたは完全な運動機能を回復したことである。ベッドラック博士は、ある人がALS患者であることを示すために、その人の病歴から次のようなことを探す。
- ALSと診断され、病歴、検査、筋電図（EMG）により、ALSに類似した他の疾患がないこと。
- ALS Functional Rating Scale – Revised (ALSFRS-R)で測定された筋力低下と障害の進行。
- 失われた運動機能や能力が劇的かつ持続的に回復していること、例えば
- 人工呼吸器に頼っていたが、現在は自立して呼吸している
- 胃瘻に頼っていたが、現在は普通に飲み込めるようになった
- 言語能力の喪失＞現在は普通に話せる
- 車椅子を使用していたが、現在は歩いている
- 介助者に頼っていたが、今は完全に自立している
ALSの進行は、機能と生存率の測定によって決定される。機能はALSFRS-Rを用いて測定され、無機能は「0」、完全機能は「4」である。大規模なMND患者の集団では、ALSFRS-Rスコアの平均的な低下は1ヶ月に1ポイントである。
生存率は、非侵襲的な人工呼吸や気管切開などの治療により、ALS患者が治療を受けなかった場合よりも長く生きられるため、測定がより困難である。通常、気管切開をしない生存率で測定され、ALS患者さんは症状が出てから平均して3年程度で気管切開が必要になる。しかし、これには大きなばらつきがある。
疾患の進行は一直線ではない。ALSのプラトー（進行が見られない状態）は、特に短い期間ではよく見られる。2020年のALS/MND国際シンポジウムで、アンドレア・カルボ教授は、ALSの進行における一時停止について議論した。以下のSympWatchビデオでその内容を聞くことができる。
一方で、ALSの症状が大幅に改善するような持続的なALSの逆転現象は稀であり、重要な可能性があるため、さらなる研究が必要である。このような現象は、MND患者に見られる症状の「浮き沈み」が長く続くことに起因するのであろうか、それとも、まだ特定されていない何か他の要因があるのであろうか？
ALSの逆転現象については、どのようなことがわかっているのか？
2020年7月の時点で、ベッドラック博士は世界中で48件のALS患者の回復を確認している。
これらの症例はすべてデータベースに登録されており、人口統計、病気の特徴、他の医療条件、治療法などを他の国の登録されたALS患者と比較している。
その結果、ALS患者の間に興味深い共通点があることがわかった。
- ALS患者の年齢は若く、平均51歳である。
- ALS患者は男性に多い。
- 改善し始める前の進行が早い。
- 代替療法を利用している可能性が高い。
これらの逆転現象はどのように説明されるのだろうか？
Bedlack博士は3つの可能性を提案している。
誤診
その人はALSではなかったが、ALSによく似た症状が出たため、ALSと間違えられた。
内因性要因
ALSの回復には何か違う点があるのだろうか？それは、その人の体の中にある何かが病気を退治することができるということではないだろうか（内因性の要因）。これは、他の病気でもよく見られる現象である。
例えば、HIV感染者の約1%は病気にならないと言われている。この人たちは「エリート・コントローラー」と呼ばれ、CCR5-Δ32と呼ばれるCCR5遺伝子の変異により、HIVが細胞内に侵入するのを防いでいることがわかった。この突然変異を模倣した薬が開発され、HIV感染者全員が恩恵を受けることになったのである。もしかしたら、ALSの逆転現象には共通点があるかもしれない。それを利用して、いつの日かALS患者全員に恩恵をもたらす治療法を生み出すことができるかもしれない。
代替治療
ALS逆転組が行った治療法や療法の中には、実際に効果があったものもあるのだろうか？これは、処方されていない代替療法のことで、単独で、あるいは他の化合物と一緒に、あるいは治療法の一部として行われている。
ALS患者が共通して行っていた治療法（6/48）は、クルクミン（ウコンに含まれる）であった。ベッドラック博士が行っているクルクミン試験については、以前、会員誌Thumbprintの2020年冬号で、彼のReplication of ALS Reversals（R.O.A.R.）プログラムの一環として、100人の参加者にセラクルミンという種類のクルクミンを投与することを序論
した。セラクルミンの試験は現在米国で募集中で、2021年に結果が出る予定である。
代替療法や未検証の治療法については、「ALS Untangled」や「Information Sheet C: Unproven treatments in MND」で詳しく紹介されている。
研究者が考えもしなかった薬効を患者が発見した例は数多くある。その一例がニューデクスタである。ニューデクスタは、ALSにおいて、突発的で予測不可能な泣き笑いを特徴とする仮性球麻痺（PBA）を抑制するために使用される。当初の臨床試験では、ニューデクスタがALSの進行を遅らせるかどうかを調べてた。しかし、参加者からはPBAの改善が報告された。患者主導の創薬については、「The Role of Serendipity in Drug Discovery（創薬におけるセレンディピティの役割）」という論文で詳しく紹介されている。
St.A.R.s.に答えはあるのか？
ベッドラック博士は、ALS逆転研究プログラム（St.A.R.）において、共同研究者とともに、通常の進行性ALS患者と比較したALS逆転患者の違いを明らかにするために、いくつかの手段を用いて研究を進めている。
遺伝学
すべてのALS患者の唾液サンプルに対して全ゲノム配列決定を行い、通常のALS患者のゲノムと比較して、HIVのエリートコントローラーに見られるような、病気と闘う能力を与えるものがあるかどうかを調べている。このような遺伝子が見つかった場合、次のステップとして、その作用機序を解明し、すべてのALS患者に有効な薬剤を開発することになる。配列決定の結果は 2020年末までに得られる予定である。
環境への暴露
すべてのALS患者は、リスクファクター調査に回答しており、その中では、例えば暴露された可能性のあるものや職業など、生活に関する質問がなされている。これらの回答は、典型的な進行性ALS患者が同じアンケートに答えたものと比較された。その結果、1つだけ違いが見つかった。それは、最も長く従事していた仕事に関するものであった。ALSの逆発症者は、大工や家具職人である可能性が高かったのである。これが何を意味するのかはまだわかっていない。
ALSの診断では、いくつかの神経画像（脳スキャン）が撮影される。ベッドラック博士とデューク大学神経学部の共同研究者は、ALS患者に見られる典型的な所見である、上部運動ニューロンが存在する皮質脊髄路と呼ばれる脳の領域の異常があるかどうかをALS患者のスキャンで調べる予定である。また、ALS患者がなぜ逆転現象を起こしたのかを特定するために、他に何か変わった点がないかどうかも調べている。
組織学
米国国立衛生研究所（National Institutes for Health）のブレインバンク（Brain Bank）と協力して、ALS患者が死後に脳と脊髄の組織を提供し、通常のALS進行患者の組織と比較することができる。ALS患者では、脳や脊髄の運動ニューロンにタンパク質の塊が見られる。逆転したALS患者にもこのような蓄積物があるのであろうか？また、なぜ進行が逆転したのかを教えてくれるような組織学上の重要な違いがあるのであろうか？
マイクロバイオーム
マイクロバイオームとは、私たちの消化管、胃、腸に生息するウイルス、細菌、真菌（善玉、悪玉の両方）のことである。この微生物群が消化管疾患に関与していることは以前から知られてたが、現在では、神経疾患にも関与している可能性を示す証拠が見つかっている。Bedlack博士は、ALS回復者のマイクロバイオームと、通常のALS進行者のマイクロバイオームを比較し、何か違いがあるかどうかを調べる予定である。
腸内マイクロバイオームについては、ブログ「マイクロバイオーム」：答えは腸内にある？
これはALS患者にとってどのような意味があるのだろうか？
- ALSの逆転現象はまれであるが、病気と闘う内因性のメカニズムや、まだ解明されていない方法で作用する未検証の治療法の手がかりになるかもしれない。
- 現時点では、ALSの逆転現象が起きた48例のうち、なぜ良くなったのかはわかっていない。ある治療法がALSの改善に関連しているかもしれないが、それが改善の原因になったということではない。また、30/48人が当時、処方薬を服用していたことも注目すべき点である。
- また、ベッドラック博士は48人のALS患者のうち、進行が著しく逆転したと思われる人を特定したが、これらの人々はベッドラック博士自身が定義したALSの逆転現象の定義に合致していることも考慮すべきである。
ALSの逆転という概念は興味深いものであるが、それが単なる自然な病気の停滞ではないことを確認するためにさらなる研究が行われ、その原因となりうるものを特定するまでは、慎重に対応すべきである。ベッドラック博士は、ALSの逆転現象を研究する上で、いくつかの検証可能な理論を明らかにしているようだ。彼の研究や他の研究者の研究によって、ALSの逆転現象がなぜ起こるのかについての答えが得られ、最終的にはすべての人に有効な治療法がもたらされることを期待している」と述べた。
ベッドラック博士がALSのリバーサルについて語る様子は、Everything ALSのバーチャル考察で聞くことができる。
また、ベッドラック博士がALSの逆転現象、St.A.R.とR.O.A.R.のプログラムについて語っているのをNeal’s Webinar Postcards from the Edgeで聞くことができる。