子供のCOVID-19免疫応答から学ぶ治療戦略

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子供のCOVID-19から学ぶ治療戦略

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32382748/

予防的および治療的戦略を導くための主要な仮説

小児の疾患緩和特性 小児の重篤な疾患からの保護は、ウイルスの複製に必要な宿主因子の発現の低下、および自然免疫反応や適応免疫反応の大きさやタイミングの違いと関連している可能性がある。

ACE2

宿主因子。SARS-CoV-2は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)を細胞侵入受容体として、また細胞膜貫通プロテアーゼセリン2(TMPRSS2)を用いて、膜融合のためにスパイク(S)ウイルスタンパク質を活性化する。

ACE2 は血管収縮を調節して恒常性を維持し、口腔粘膜、呼吸器管、および腸で発現している。 小児の肺におけるACE2の発現は成人に比べて低いことが、これらのグループ間で観察される疾患発症の違いに寄与している可能性がある。

しかしながら、ヒトのACE2発現プロファイルには大きなばらつきがあることから、年齢群間の違いを確認するためにはさらなる研究が必要である。

炎症応答

また、小児期を通じて肺が発達するにつれて、年齢に依存した違いも存在する 。特に、炎症、アポトーシス活性化、界面活性剤分泌、肺胞液クリアランス、組織修復メカニズムなど、肺の病理や呼吸窮迫の経過に影響を与えるプロセスは、成人と比較して小児では異なる。

例えば、小児期に低下する肺の形態形成の調節因子である活性化B細胞核因子κ-ライトカイネンハンサー(NF-b)は、炎症性疾患において病理学的な役割を果たしており、小児と成人のSARS-CoV-2感染における保護宿主因子として評価されるべきである。

実際、SARS-CoV-2感染症以外でも、ARDSの発症率は小児で最も低く、年齢とともに増加している。

自然免疫と適応免疫

致死的な疾患の患者ではTh2サイトカインの増加が確認されていることから、SARS-CoV-1に対する免疫防御にはTh1応答が重要であると考えられている。

しかし、過剰な Th1 プロ炎症性サイトカイン反応および循環好中球レベルもまた、疾患の重症化および調節・修復反応の遅延と関連している 。

実際、血清 IL-6 の過剰発現は、SARS-CoV-2 感染による重症化および死亡率と関連しており、高齢者の疾患重症化には加齢に関連した炎症が関与している可能性が示唆されている 。

一方、SARSCoV-1感染から回復した小児では、感染初期に血漿IL-1βの上昇が認められたが、TNF-αまたはIL-6の上昇は認められなかったことから、破壊的ではない疾患病理学が示唆された。

好中球とマクロファージ

SARSCoV-1およびSARS-CoV-2による死亡者の肺の病理学的な説明によると、肺胞にはマクロファージが優勢な白血球の浸潤であることが明らかになっている。

肺胞にマクロファージがより多く存在するのは、炎症の初期の好中球活性化から炎症の後期の単球蓄積への移行を誘導する単球化学吸引性タンパク質-1(MCP-1)の発現と組み合わせて、IL-6による炎症が長期化しているためであると考えられる。

興味深いことに、成人に比べてARDSを生き延びた小児の肺では、IL-6とMCP-1のレベルが低いことが観察されている。

SARS-CoV-1、インフルエンザ、呼吸器合胞性ウイルスなどの呼吸器ウイルス感染症のげっ歯類モデルにおける好中球の枯渇は、臨床転帰の悪化とウイルス複製の高レベル化をもたらし、好中球がこれらの感染症の間に保護機能を果たす可能性があることを示唆している。

したがって、SARS-CoV-2感染における好中球とマクロファージの役割をさらに評価し、小児と成人を比較する必要がある。

Th1免疫応答 高いリンパ球

CoVに対する効果的な免疫応答には、ウイルスの制御と感染細胞の死滅のために制御されたTh1免疫が必要であり、それに続いて組織修復を媒介する制御シグナル伝達が必要である 。

興味深いことに、小児は成人に比べて SARS-CoV-2 感染時の白血球減少が少なく、好中球に比べて循環リンパ球のレベルが比較的高く、これが急性感染時のウイルス制御に寄与している可能性がある。

このように、小児における SARS-CoV-2 感染の軽度化は、成人に比べて本質的に炎症レベルが低く、血液中のリンパ球と好中球の比率が高く、単球浸潤が少ないことによると考えられる。

新生児と高齢者に共通する不適切なT細胞レベル

最近の報告では、1歳未満の新生児(<1歳)は高齢児(1~18歳)に比べてCOVID-19重症化しやすいことが示されている。

小児(<18歳)で観察される軽度の疾患に。 例えば、ウイルス特異的CD8+ T細胞は、直接感染細胞を殺すことによってウイルスクリアランスで重要な役割を果たしているが、過剰な細胞溶解活性はまた、肺の病理学を媒介することができる。

1歳未満の乳児と高齢者の両方で観察された肺病理の増加は、T細胞活性の不適切なレベルに起因する可能性がある。実際、1 歳未満の乳児の T 細胞活性化が低下し、エフェクター応答は、乳児が寛容胎児免疫から移行すると Th2 サイトカインの分泌によって特徴付けられる。

対照的に、加齢に伴う炎症の亢進は、T細胞の枯渇を引き起こし、重度のCOVID-19疾患と関連している。例えば、マウスの肺プロスタグランジン濃度は樹状細胞遊走および T 細胞応答の低下と相関しており、年齢とともに SARS-CoV-1 誘発肺病理が増加している。 CoV感染に対する防御的体液性反応に関する我々の理解は、SARS-CoV-1の先行研究、および現在進行中のSARS-CoV-2パンデミックに関する研究から得られたものである。

通常、免疫優勢な S ウイルスタンパク質に対する中和抗体反応は、感染から 2 週間後に誘発され、動物モデルではチャレンジから保護することができます61 。しかし、SARS-CoV-1 感染では、高振幅で早期(2 週間未満)の中和抗体反応のピークは、より重篤な疾患と関連しており、抗体反応は疾患病理学的にも関連している可能性がある。

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