COVID-19の治療・治験におけるステージを理解することの重要性

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COVIDメカニズムFLCCC,ピエール・コリーSARS-CoV-2

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The Importance of Understanding the Stages of COVID-19 in Treatment and Trials

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33556957/

最終的な受理 14-01-2021

ダニエル・O・グリフィン1,2,3*、デニス・ブレナン・リーダー4,ビン・ンゴ5,ピエール・コーリー6,マルコ・コンファロニエリ7,リーランド・シャピロ8。
ホセ・イグレシアス9,マイケル・デュベ5,ネハ・ナンダ5,ジーノ・K・イン5,ダニエル・アークフェルド5,プリート・チャウダーリー5。

Vito M. Campese5, Diana L. Hanna5, David Sawcer5, Glenn Ehresmann5, David Peng5, Miroslaw Smorgorzewski5, April Amstrong5, Eivind H. Vinjevoll10, Rajkumar Dasgupta5, Fred R. Sattler5, Cristina Mussini11, Oriol Mitjà12, Vicente Soriano13, Nicolas Peschanski14, Gilles Hayem15, Maria Carmela Piccirillo16, António Lobo-Ferreira17, Iraldo B. Rivero18, Ivan F. H. Hung19, Marc Rendell20, Stephen Ditmore21, Joseph Varon22, and Paul Marik 23

1コロンビア大学医学部感染症科、米国ニューヨーク州医師外科大学、米国ニューヨーク州、2United Health Group Minnetonka、米国ミネソタ州、3ProHealth NY Lake Success、米国ニューヨーク州、4CoronaTracker Community Research Group、米国カリフォルニア州南カリフォルニア大学医学部5Keck School of Medicine、6Pulmonary and Critical Care Medicine、Aurora St. Luke’s Medical Center, Milwaukee, WI, USA; 7Azienda Ospedaliero-Universitaria di Trieste, Trieste, Italy; 8Rocky Mountain Regional Veterans Affairs Medical Center in Aurora, CO and University of Colorado Anschutz Medical Campus in Aurora, CO, Aurora, USA; 9Jersey Shore University Medical Center, Neptune NJ, Hackensack Meridian School of Medicine at Seton Hall, Hackensack University, NJ, USA; 9Jersey Shore University Medical Center, Neptune NJ, Hackensack Meridian School of Medicine at Seton Hall, NJ, USA. 10Volda Hospital HMR、Volda、ノルウェー、11Modena and Reggio Emilia大学、Modena、イタリア、12Hospital Universitari Germans Trias i Pujol、Badalona、スペイン、13UNIR Health Sciences School and Medical Center、Madrid、スペイン、14University Hospital of Rennes、Rennes、フランス、15Hôpital Paris Saint-Joseph、Paris、フランス、Paris、フランス、16Istituto Nazionale Tumori、IRCCS、Fondazione G. Pascale、ナポリ、イタリア、16Istituto Nazionale Tumori、IRCCS、Fondazione G. Pascale、ナポリ、イタリア、16Istituto Nazionale Tumori、IRCCS、IRCCS、Fondazione G. 17ポルト大学医学部心血管投資大学、ポルト・サンジョアン大学中央病院、ポルトガル・マルコ・デ・カナヴェス病院、18キューバ・ハバナ、遺伝工学・バイオテクノロジーセンター臨床研究部、19イヴァン・FN・フン、香港大学リー・カー・シン医学部、香港。20ローズ・サルター医学研究財団、ニューポート経過ト、カリフォルニア州、米国;21パークチェスター・タイムズ、22United Memorial Medical Center and United General Hospital、UT Health Science Center at Houston、テキサス大学医学部、ヒューストン、テキサス州、米国;ベイラー医科大学、UAT、UDEM、UABC、UNE、USON、UPAEP – メキシコ、カリブ医科大学;23Eastern Virginia Medical School|、内科、チーフ、肺・クリティカルケア医学、ノーフォーク、バージニア州、米国

要旨

SARS-CoV-2によるCOVID-19は 2019年12月に中国の武漢で初めて記述されて以来、大きな健康問題として続いている。COVID-19の治療においては、これまでに複数の薬剤が試みられてきた。COVID-19の治療と治療法の進歩に不可欠なのは、この疾患の複数のステージを理解し、様々な薬剤の調査と使用のタイミングの重要性である。PubMedに索引付けされたCOVID-19に関連する論文のうち 2020年1月1日~2020年11月15日に公開されたもの、およびmedRxivのプレプリントサーバーに掲載された論文を検討した。COVID-19の関連するステージとして、曝露前、潜伏期、検出可能なウイルス複製の3つの期間と、ウイルス症状期、初期炎症期、二次感染期、多系統炎症期、末尾期の5つのフェーズを同定した。この共通の用語は、研究中または現在使用中のCOVID-19治療薬が害ではなく利益をもたらす可能性が高い場合の指針となる枠組みとして役立つはずである。(AIDS Rev. (previous of print))

序論

COVID-19は、緩和戦略、様々な治療法、ワクチンの導入にもかかわらず、依然として健康への大きな脅威であり続けている。我々が研究し、治療法を再提案する際には、COVIDの観察された段階を参照し、適切な段階への介入をターゲットとするために、共通の用語が必要となる。私たちの治療法には、モノクローナル抗体治療薬、回復期血漿、抗ウイルス剤レムデシビル、ステロイド、抗凝固療法などがある。これらの治療法のそれぞれにおいて、適切なタイミング、疾患の段階、重症度を決定することは、利益を最大化し、害を軽減するために非常に重要だ。HIV/AIDS患者の治療の経験から、治療前に正しい時期と重症度を判断することが重要であることがわかった。治療は疾患の段階に応じて異なる:曝露前の期間には曝露前予防(PreP)とコンドーム、急性曝露では曝露後予防(PEP)急性感染症と慢性感染症ではHAARTを使用する。HIV/AIDSでは、介入のタイミングを決定する前に、ウイルス負荷とCD4カウントの測定値を決定することも重要である。COVID-19にも同様のパラダイムが適用されることを示唆している。

方法

PubMedで2020年1月1日から 2020年11月15日までに公開されたCOVID-19に関連する論文を手動で検索し、medRxiv preprintサーバ上の論文も考慮した。初期の検索パラメータでは、1175本の論文が検索された。関連する情報を提供し、著者が一貫性があり、質が高いと判断した論文は対象とした。これらのうち、71 本の論文を選択し、著者によるレビューを受けた後、本論文を参照した。

結果

我々の調査に基づいて、各フェーズを広く記述しながらも、正確で、特定の臓器に過度に特異的ではない用語体系にたどり着いた。肺専門医や重症患者の専門家は、ウイルスの複製が減少した後の症状発症後2週目の肺症状に焦点を当てるかもしれない。循環器専門医はこの期間の心機能障害を、腎臓専門医は腎機能障害を、免疫専門医はサイトカインサインを強調するかもしれない。これらの選択肢の一つを選択するのではなく、包括的な用語を使用することを選択した。COVID-19の症状が同定され、これらの病期のメカニズムが明らかになるにつれ、疾患の経過に関連するさまざまな過程、症状、合併症、治療法に関するコンセンサスの枠組みを持つことが望ましい。

私たちは、COVID-19の病期を構成する3つの期間と5つの段階を決定した。これらの段階は、曝露前期、潜伏期、検出可能なウイルス複製期、ウイルス症状期、初期炎症期、二次感染期、多系統炎症期、および末尾期である。前曝露期間が終了し、TE(曝露時間)で培養期間が開始され、TDVR(検出可能ウイルス複製期間)で検出可能ウイルス複製期間が開始される。ウイルス性症状期は、症状発現時及び検出可能なウイルスRNAの上昇直後のTS(症状発現時)から始まり、初期炎症期は、症状発現後7~14日後のTEI(初期炎症時)から始まり、凝固障害の開始を含み、その大血管症状は3週目までは必ずしも明らかではない。二次感染期はTSI(二次感染時)から始まり、多系統炎症期はTMI(多系統炎症発症時)から始まり、末尾はTT(末尾発症時)から始まり、数ヶ月間続く可能性がある。

曝露前期間中、感受性の高い個人は、COVID-19の原因となるウイルスであるSARS-CoV-2への潜在的な感染への曝露の可能性を最小限にするために、様々な手段を採用することができる。マスク、距離を置く、換気、清掃、衛生管理、感染の可能性のある人との接触を最小限にし、糖尿病、高血圧、喘息、COPDなどの既往症の管理を積極的に行うことは、この期間に最も関連性のある対策の一つである1。また、この時期には、積極的な免疫(ワクチン接種)や受動的な免疫(モノクローナル抗体)を採用するのが理想的である。

COVID-19パンデミックの初期にはマスクの支持がなかったにもかかわらず、複数の観察研究では、マスクがSARS-CoV-22を含む複数の病原体への感染の相対リスクの低下に関連していることが示されている3。政府や地域社会が「社会的距離」という形で身体的距離を置くことを奨励することは、症例数の減少と関連しており、制限を緩和することで症例数はその後増加している4。いくつかの研究では、特に換気の悪い環境では、屋内での感染リスクが増加することが示唆されている5。

潜伏期間は、効果的な曝露によって感染が始まったときに始まる。14日間の隔離を勧められた多くの人は、重要と考えられる暴露を受けたものの、関連するウイルスの複製や症状を伴う感染へと進行することはない6。リスクを層別化するための微妙なモデルがあるが、検疫のための推奨を促す有意な曝露は、6フィート以下7の近接で、15分以上、連続的または累積的な、無防備な遭遇である。症状への曝露から潜伏期間は、現在よく2-14日8として定義されている。14日目に到達してもウイルスを放出していない場合は、感染の可能性が高いと考えられる。露出し、感染したINDI-VIDUALの一定の割合は、これまでに症状9-11を開発することなくウイルスを流する。

検出可能なウイルス複製期は、感染をもたらす曝露の後に続く。ウイルスの複製は、感染後3-4日後の感染12をピークに、感染後1日として検出可能な場合がある。成功した感染におけるウイルス複製は、おそらく暴露後まもなく開始されるが、現在の技術では最初に検出できない。ウイルスRNAコピーのレベルは、検出不能から 1-3日前に数百万人に上昇し、症状の発症13-16の時間後に減少するsymp-tomsの開発の前に、その後。

RNAコピー数は、軽度の感染とほとんどの患者で10日目までに感染レベル以下に減少する。しかし、それは20日目までの重症患者や免疫COM-PROMISE患者では感染レベルを超えて上昇したままかもしれないし、ウイルスRNAは、病院からの退院後3週間以上の一部の個人ではまだ検出可能である17-20。

リアルタイムPCR(RT-PCR)と転写媒介増幅(TMA)は、現在最も感度の高い脱検出方法は、遺伝子とアッセイのメーカーに応じて、約10-1,000 RNAコピー/mlまたはNAAT検出可能な単位/mL(NDU)の検出限界(LoD)とウイルスRNAの低レベルを検出することができる21,22。しかし、感染性とCt(サイクル閾値)値またはRNAコピー数の間の相関をデターミネするためにトレースを接触させることは、chal-lengingである。曝露時や感染時のRNAコピー数やCt値を決定することは困難である23。さらに、ウイルスの脱落は数週間起こる可能性があるが、ウイルスの生存期間は限られており、定量的なRNA検出は必ずしも感染性を示すものではない。サブゲノムRNAの検出は、軽症の患者の症状の発症後、第1 8日以内に、ウイルスの複製性のinterme-diatesを示す、および症状の発症後9日目以降のライブウイルスの試験管内試験培養の検出は、感染のリスクが最大であることを示唆している直前に、症状の発症後数日間22-24。

ダイヤモンドプリンセスクルーズ船コホートで、他のフォローアップおよびモデル研究25で文書化されたように、感染は症状の前に、無症状の個人の両方で発生する可能性があることは明らかである。

ウイルス性症状期は、ウイルスRNAレベルがピークに達した後、ウイルスRNAコピー数が減少しているときに始まる。この期間をTS(症状発現時)から始まると定義する。この時期の症状は、あまり一般的ではないが非常に示唆に富む味覚と嗅覚の喪失から、一般的な消化器症状まで多岐にわたる。咳、発熱、筋肉痛などの初期症状はまだ一般的であるが、非特異的な症状のリストが増えていることから、この症状が無数の症状を呈するインフルエンザ様ウイルス性疾患であることが明確に証明されている26 – 28。 患者の年齢や併存疾患を含む特定のバイオマーカーや臨床的特徴は、この段階から重症化するリスクに関して何らかの予測値を持っているように思われる29 – 31。

ウイルス複製の発症は交感神経症に先行しているが、COVID-19のほとんどの症例が認識され、治療を開始できるのは、通常、症状の発症後である。この時期は、直接作用性低分子阻害薬(レムデシビル)やモノクローナル抗体32などの抗ウイルス療法を開始するための重要な時期であると理論化されている。無作為化プロスペクティブ試験では、レムデシビルとモノクローナル抗体バマラニビマブ(LY-CoV555)のタイミングの重要性が証明されており、早期に治療を開始した場合の有効性と、患者が人工呼吸を必要とするような後期の段階で治療を開始した場合の害の可能性が示されている33。

TEI(初期炎症の時間)で始まる早期炎症期は、TS(症状発現の時間)の7~14日後に始まり、高齢者や合併症を持つ人では発症が早く、若くて健康な人では発症が遅くなる20,34。ほとんどの場合、初期の炎症性期の最初の明らかな臨床症状は肺性で、低酸素血症の発症、呼吸数の増加、その後の低酸素血症の増加と続き、多くの場合、急速に進行し、重要な支持療法を必要とすることがある35,36。未治療の場合は、心機能障害、腎不全、神経学的症状、および多臓器機能障害へと進行する可能性がある。この段階では、凝固系の機能障害が始まる41-44。また、炎症性マーカー、D-ダイマー、およびいくつかのサイトカインの上昇がみられる。この時期に支配的なサイトカインはインターロイキン-6(IL-6)であるが、そのレベルはARDSのような他の同種疾患の場合よりも低いかもしれないが、ARDSの高炎症性表現型を持つ患者のIL-6レベルの中央値は、重度のCOVID-19患者やCRSを持つCAR-T患者のレベルよりも10~200倍高い45,46。さらに、実験的なウイルス感染モデルでは、IL-6は多元性であり、プロおよび抗炎症作用を有する47。

この段階は当初、「サイトカインストーム期」または「肺性フェーズ」と表現されていたが、これらの記述は、基礎となる推進因子や明らかな臨床症状に関しては正確であるかもしれないが、現在では、重要な複雑性があることが認識されている48,49。このことが「サイトカインストーム」という用語についての論争につながっているため、「初期炎症性フェーズ」の方がより説明的であり、このフェーズについての理解を深めることができると考えられている。COVID-19における早期炎症期という用語とこの時期については、この時期にステロイドを使用することで、疾患の早期ではなく、この時期にステロイドを使用することで中程度の効果が得られることを示した研究によっても裏付けられている49,50。

初期炎症期の最も顕著な臨床症状のいくつかは、肺系に関わるものである。多くの人は、この臓器がCOVID-19を理解する上で重要であると主張しており、非侵襲的な換気とポジショニングによる患者の転帰の改善を示唆する観察結果は、早期挿管の初期推奨からケアの標準を変えている51。

COVID-19の軽度の肺症状のいくつかは、最初は咳を伴う発病後1週間目に明らかになるが、より顕著な肺症候群は初期の炎症期に多くの患者で見られ、疾患の後期にも継続して発現する27,52。剖検やその他の研究から得られた証拠の増加は、肺マニフェストを有するCOVID-19患者の大多数が二次性器質性肺炎(OP)またはその組織学的変異体である急性線維性肺炎およびオルガン性肺炎を発症していることを示唆している53-55。

この段階で凝固障害が始まり、抗凝固療法が有益であるという証拠はあるが、大規模な血栓塞栓性合併症という形での臨床的影響は、発病後3週目にならないと明らかにならないことが多い42,44。D-ダイマーの上昇、換気灌流(V/Q)の不一致、およびその他の症状は、ウイルスの直接的な侵入ではなく、サイトカインカスケードによって駆動される内皮機能不全によって引き起こされる微小血管血栓の結果であるという証拠がある56,57。

二次感染期はTSI(二次感染時)から始まり、細菌血症、菌血症、肺炎およびその他の二次的な細菌感染が増加して発生する期間であることを特徴としている。これは、疾患過程の特徴的な特徴であり、治療を受けた患者だけに起こるわけではない58。すべての患者がこの段階で二次感染を発症するわけではない。

多系統炎症期は、TMI(多系統炎症発症時)から始まり、IgGのピークレベル、二次感染、自己免疫現象の二次的なものと疑われる多くの症状によって特徴づけられる59,60。この段階は、小児における多系統炎症性症候群(MIS-C)および成人における多系統炎症性症候群(MIS-A)61,62として記述されたときに、大きな注目を集めた。現在では、小児でも成人でも同様の躁病が起こることが明らかになっている。この段階では、血管炎、ギラン・バレー症候群、顔面蒼白、免疫介在性血小板減少症、およびその他の症状がIgG63-65の上昇と同時期に起こる。

急性期を通過しても症状が残存している場合、急性期後の末尾期はあまり始まらない。特定の状況では、患者は、症状の改善の後に症状の悪化または再発を伴う二峰性の疾患パターンを経験する66。ある種の治療法がいつ有効であるかを理解するためには、この時期をTT(末尾発症の時期)から始まると定義することが有用である。この時期には、疲労から記録された心臓・肺機能障害まで、客観的な症状だけでなく、自覚的な症状も現れる67,68。最初の4週間を過ぎた患者を指すのに最適な用語については、まだコンセンサスがなく、長期不調組COVID、Long-COVID、Long-COVID(LTC)などの用語が各国で理学療法士や患者によって使われている。

議論

感染症の専門家の中にはCOVID-19の患者に対する治療経験が豊富な者もいるが、多くの治療法は有効性を示す証拠もなく、タイミングを考慮せずに使用され続けており、潜在的に害をもたらしている可能性がある。COVID-19の用語とフェーズに関するコンセンサスは、研究と治療薬の提供のための適切なタイミングを理解するために非常に重要である。

これまでに見られた無作為化比較試験の失敗のいくつかは、治療のタイミングに起因している可能性があり、可能性が高い。疾患フェーズの状況は、疾患の後期に投与された場合のレムデシビルやモノクローナル抗体治療の失敗を説明することができるかもしれない69。

曝露前期間は、ワクチン接種(能動的および受動的)の対象であり、副作用のリスクが非常に低い予防薬の研究には理想的な時期である。利用可能な証拠は、この時期にビタミンD、亜鉛、理想的な体重の目標、禁煙、その他の健康対策が役割を持つことを示唆している。病気を発症するリスクが高まるのはTE(Time of exposure)から始まる潜伏期であり、ウイルスの複製と細胞の侵入をブロックする標的型のアプローチが考えられる。

検出可能なウイルス複製期は、抗ウイルス剤、モノクローナル抗体、インターフェロンなどの自然免疫反応を増強する治療法が最も効果が期待できる時期である。(図1)。ウイルス性症状期は、ウイルスRNAが検出可能になってからすぐに起こる。ほとんどの人にとって、この時期は病気が臨床的に注目される時期となる。この段階の患者は主に外来患者であり、このような患者を対象とした治療法を研究することで、ホスピタリゼーションやウイルス感染を防ぐことができ、資源利用に大きな影響を与える可能性がある。また、この時期には、公衆衛生上の配慮と、患者が安全に職場やその他の社会環境に復帰できる時期を判断するための個人レベルでの感染性を識別する明確な基準を持つことも重要である。臨床検査とは焦点が異なるため、感染性のある人のRNAレベルを理解しておくことは、公衆衛生検査にとって非常に重要だ。感染性の検査では、個人レベルでの診断の正確さだけでなく、学校やその他の人が集まる場所で病気を広げる可能性のある感染者を特定することにも焦点を当てる必要がある。

初期炎症期の初期臨床症状は、低酸素血症を伴う肺障害であり、その後、心臓、腎臓、その他の臓器系に影響を及ぼす。入院はこの段階で最も起こりやすい(図2)。重症例であっても、ほとんどのTEI患者において、ウイルスRNAのコピー数はすでに急速に減少している。ウイルスの複製を標的とし、インターフェロンのような自然免疫反応を増強する治療薬は、この後期の段階では有効性が低下している。

この段階で明らかになる症状は、進行中のウイルス複製やウイルス性因子ではなく、宿主の免疫応答によって引き起こされるという証拠が増えてきているため、この段階でのさまざまな免疫調節治療の役割を探る試験や再調査が支持されている。

パンデミックが始まった当初は、外来患者を対象とした臨床試験を確立し、実施するための強固なインインフラストラクチャが不足していた。そのため、緊急治療センターや外来診療所との新たな関係を築くことが最優先課題となっている。私たちのコンセンサスの枠組みは、様々な治療法のタイミングと、最も恩恵を受ける可能性の高い患者集団を導くのに役立つはずである。

凝固系の障害は、発病後2週目の初期炎症期に始まるが、大血管症状は発病後3週目にならないと明らかにならない。2020年10月の米国血液学会ガイドラインパネルからの行動喚起から明らかなように、入院を必要としない軽症患者、入院期間中の重症患者、およびこれらの集団のいずれにおいても数ヶ月間続くリスク上昇期間については、抗凝固療法の選択と投与量を指示するための質の高いエビデンスがまだ得られていないことがわかっている70。

二次感染期では、菌血症、真菌血症、肺炎、およびその他の二次的な細菌感染が発生率を高めている。この段階はまた、十分に理解されておらず、COVID-19に起因するものであり、いかなる特定の治療薬に起因するものでもない、進行中の免疫機能障害によって特徴付けられる。多くの患者は、疾患過程の早い段階で不必要な抗生物質にさらされているが、抗生物質が適切で、ほとんどの患者にとって有益なものであるのは、この段階になってからである。パンデミックが続く中で、不適切な抗生物質の使用が続けば、抗菌薬耐性の増加という課題がより顕著になるであろう。

多系統炎症フェーズは、自己免疫現象の二次的なものである可能性のある症状を特徴としている。より良い理解と改善された治療法の導入は、COVD-19患者の転帰を改善するだけでなく、長年にわたり後感染性であると疑われてきた他の疾患にも適用される可能性がある。

末尾期(tail phase)は、COVID-19の一般的な特徴であると評価されるようになった。COVID-19のこの局面に悩まされていると報告する人が増えており、”長期不調組 “のためのサポートグループが形成されている。この段階を引き起こすメカニズムは十分に理解されておらず、調査も限られている71。

図1

高ウイルスRNAレベルは炎症フェーズに先行しており、入院時には減少しており、ICUレベルのケアが必要となる。


図2

COVID-19は、ある程度の重なりはあるが、各段階を標的とするメカニズムが異なる様々な段階を経て進行する。左から点線で示すのは、初期炎症期(青)二次感染期(緑)高炎症期(赤の連続線)である。


図3

様々なクラスの治療薬のテストと使用のための最も適切なフェーズ TE(曝露の時間)TDVR(検出可能なウイルス複製の時間)TS(症状発症の時間)TEI(初期炎症の時間)TSI(二次感染の時間)THI(多系統炎症の時間)TT(末尾発症の時間)


この段階で見られる労作後の疲労は、慢性疲労症候群(CFS)や現在では筋痛性脳炎(ME)として知られているものとは異なるようである。このフェーズの基礎となるメカニズムを理解し、治療法を開発することは、これらの患者が社会で生産的な役割を果たすことができるようにするために非常に重要である。これらの段階が定義され、そのメカニズムがよりよく理解され始めていることで、潜在的な効果が得られるタイミングを特定することが期待されている(図3)。(図3)