2022年6月2日 Nadya Swart 著
今週、南アフリカ健康製品規制局（SAHPRA）は、次のように発表した。「現在、COVID-19におけるイベルメクチンの治療的役割を支持する信頼できる証拠がないことから、SAHPRAは制御された同情プログラムを直ちに終了させることを決定した 」と発表した。SAHPRAは、ほぼ丸1年間封鎖された後 2021年の初めに開始されたヒト用のイベルメクチンへのアクセスの需要に応えてプログラムを有効にし、COVID-19の治療のために代替療法を切望していた。COVID-19の発症前、イベルメクチンは35年間ヒトに使用され、40億回以上投与されていた。2015年には、イベルメクチンを開発した2人がノーベル医学賞を受賞している。しかし、COVID-19が登場すると、イベルメクチンは公式のシナリオにトドメを刺すことになった。UKZNヘルスサイエンス大学のヘルスケアサイエンティストであるColleen Aldous教授は、パンデミックの間、イベルメクチンに対する体制側の抵抗に果敢に挑戦してきた。今週のSAHPRAの決定後、Aldousは、イベルメクチンの有用性を証明するイベルメクチン試験について、以下の記事を書いた。Aldousは、SAHPRAは「意図的に証拠の全体像に目をつぶっており、他の “評判の良い “国内および国際機関から与えられたものだけに従っている」と主張している。いつものように、読者は自分自身で判断することができる。- ナディア・スワート
SAHPRA のイベルメクチンに関する決定をめぐって
コリーン・アルダス教授*著
2022年5月30日、SAHPRAは 2021年1月末に実施したイベルメクチンの管理された同情的使用プログラムを停止した。私が心配なのは、彼らがプログラムを終了させたという事実ではなく、そうする理由だ。コンパッショネートユースプログラムは決して永続的なものではないし、きちんとした家計簿をつければ、正式な終了が必要になるはずである。もし、「2021年8月以降、未登録のイベルメクチン製剤の輸入申請がない」という理由であったなら、このプログラムは終了していただろう。2021年8月以降、バルク在庫の保有許可を申請する医療機関の数が著しく減少している。2021年12月以降、個人名患者の申請は承認されておらず、治療医療機関による達成成果の報告不足も指摘されている」、眉をひそめるものだ。
しかし、今回の進展で判断に至ったとのことだ。プレスリリースからこれらを紐解き、その根拠となる科学的整合性について考えてみよう。
「COVID-19の予防と治療におけるイベルメクチンの潜在的な有効性を示唆し、プログラム採用の動機となった研究は、その後撤回された。」
2022年5月25日、私はPubMedで「イベルメクチン」と「COVID-19」または「SARS」について発表されたすべての論文のスナップショット検索を行った。PubMedは、医学分野で発表された文献を検索するためのデータベースである。検索した結果、317件の論文がヒットした。このうち、臨床で行われた研究は41件、撤回されたものは2件で、撤回通知が発表されている。行間を読むと、SAHPRAはElgazzar試験のことを指しているようだ。この試験は、複数の著者による最初のレビューに含まれていた。Elgazzarは、プレプリントの形式を超えて発表されることのなかった彼の研究以降、音沙汰がなく、世界中の報道機関を通じて多大な批判を受けていたため、彼の研究は否定されるしかない。とはいえ、すでに行われていたメタアナリシスのほとんどはこの研究を除外しており、罹患率や死亡率のさまざまな指標で有効性が示される結果となっていた。
もう一つ撤回された論文は、アンドリュー・ヒルのメタアナリシスである。昨年1月、世界はHillの研究成果からの約束を待っていた。SAHPRAが声明で 「メタ解析が大きく依存した研究に関して、深刻な倫理的懸念があったため 」と示唆しているのは、どうやらElgazzar研究でもあったようだ。しかし、同じ頃、他の研究者も私たちのメタアナリシスを載せていたのである。ブライアントらのメタアナリシスでは、Elgazzarのデータを削除してもイベルメクチンの有効性が示されたが、無視されている。レビューとメタアナリシスの科学は、エビデンスに基づく医療において非常に高い基準であるはずのものに、忍び寄る主観主義を私に見せてくれた。今、私が真実として受け止められるメタアナリシスは、私が関与しているものだけだろうと思う。
SAHPRAは、「COVID-19の患者にイベルメクチンを使用することを支持しない」2つの2021年臨床試験に言及している。マレーシアのI-Tech試験とTOGETHER試験である。皮肉なことに、SAHPRAの代表は 2021年1月に入手できる文献は信用できないと批判しながら、欠陥があることが明らかになっているこの2つの試験に基づいて判断している。
I-Tech 試験は検出力不足であった。その主要評価項目は重症化であり、主観的に適用できるソフトアウトカムであった。この試験では、イベルメクチン群では241例中52例、対照群では249例中43例（17.3%）が重症化した。しかし、他のアウトカムについては、人工呼吸を必要とした患者はイベルメクチン群4名、プラセボ群10名、集中治療室への入院はイベルメクチン群6名、28日間の院内死亡はイベルメクチン群3名、10名と、明らかにイベルメクチンが有益である傾向を示している。
「研究結果は、COVID-19患者に対するイベルメクチンの使用を支持しない」という結論は、主要アウトカムでp値0.05が達成されなかったからこそ正しいが、使用に対する強い証拠を示唆しているため、誤解を招くものである。彼らのイベルメクチン群は死亡率でp=0.09と優位性を持っている。これは、イベルメクチンが死亡率の予防に有効であることを91%保証していることを意味する。臨床的な背景を考慮せず、この数値だけで研究を判断した場合、p値は医学にとって何の利益にもならない。
TOGETHER試験は、イベルメクチン論争を打ち砕く一撃として計画された。発表の数週間前には、この試験でイベルメクチンが無効であることが判明したとするプレスリリースが国際的に発表された。3月末に発表されて以来、世界中の科学者や医療関係者が、この試験の設計、実施、結果の報告の不十分さを理由に異議を申し立ててきている。しかし、この試験で報告された統計の中で、プラセボ群の死亡率が気になるものがある。
説明しよう。イベルメクチン群とプラセボ群にそれぞれ679名の患者が登録された。それがそれぞれ624名、288名に減少した。イベルメクチン群では、研究を完了した624人のうち21人が死亡し、未知数の患者さんのうち24人が死亡した。研究者は明らかに、試験を完了した288人のプラセボ被験者を対照群に使っていない。研究者達は、より広範なTOGETHER試験の他の試験群からプラセボ被験者を借用したようである。なぜ、このようなことをしたのだろうか？
私は筆頭著者に次のような質問をし、明確にしてもらった。「プラセボ群の死亡は24である。RRRを計算するとき、ITT（679人）の数字を使えば、論文で提示されているのと同じ答えが得られる。しかし、この24人の死因がどこにあるのか、私にはよくわからない。プラセボ群で報告された24人の死亡のうち、プロトコル通りに投与された288人のうち、何人が死亡したのだろうか？プラセボ群の入院のうち、プロトコル通りの入院が何件あったかは報告されているが、死亡率については報告されていない。」
エドワード・ミルズ医師からの回答だ。「結果の解釈が正しくないので、この質問には興味がない」
それでは、世界中の多くの科学者が、結果を間違って解釈していることになる。私たちが知っている研究では、介入群とプラセボ群、すなわち624人と288人の死亡率を計算する。もしそうであれば、イベルメクチン群の生存率は明らかに優位であり、各群の死亡率はそれぞれ21/624と24/288だ。明らかにこの試験には新しい死亡率の計算方法があり、Mills医師はそれを説明できないと感じている。
2022年4月4日、Millsは同僚にこう書いている。「イベルメクチン擁護派の心理は理解できない。彼らはこの研究のプラス面を見ることができず、圧倒的にプラスでないことだけに注目している。私は実際、かなりポジティブな内容だと思っている。私は数週間前にNIHの共同研究ラウンドでこれを発表し、もし彼らが聞いてくれたら、実はIVMがCOVID-19患者に有効であるという明確なシグナルがあること、ただ私たちの研究は有意性を達成できなかったことを提唱した。特に、入院が17%減少したが、これはもっと多くの患者さんを追加すれば、有意になるはずである。私は、私たちの研究を否定的に捉えていないし、この講演の中で、以前否定的だった発言を撤回している。もし、あと数百人の患者を無作為に割り付け続けていたら、おそらく有意な結果が得られたと思う」。
TOGETHER試験の撤回を求める声もある。しかし、これはNew England Journal of Medicine誌の発表であり、非の打ち所がないように見える。撤回を求める声を無視することは、彼らの権限の範囲内である。また、出版後、データは公開されることが明記されていた。何人かの同僚が正しいルートでデータを要求したが、無視された。
TOGETHER試験は、クーデターとして一定の成功を収めた。SAHPRAは、NEMLCとNICDがイベルメクチンをサポートしていないことに言及している。彼らは通常、米国NIHが行うことに従っている。NIHのCOVID-19ガイドライン委員会は、TOGETHER試験の主張に惑わされ 2022年4月29日にIVMに関する勧告を中立から否定的に変更したことに、信頼できる科学的根拠はなかった。欧米の真似をする必要があるのか？5月30日、47のアフリカ諸国がWHOで共に立ち上がり、WHOの「改革」を支持しないことを断固表明した。私たちは、アフリカ人としての私たちの利益を必ずしも第一の目的としていないかもしれない中央集権的なコントロールに対して、もっと頻繁に一緒に立ち上がるべきである。
先週の文献のスナップショット分析で、私はイベルメクチンの安全性と有効性に関する多くのデータを見つけた。投与量は2000年代初頭のメルク社自身の研究に基づいて決定された。薬物相互作用、特にワルファリンとの相互作用はよく知られており、副作用は比較的軽度で一過性であることがよく知られている。VigiAccessでは、イベルメクチンの数十年にわたる使用で6,558件の副作用と25件の死亡例があり、Remdesiverでは3年前の導入以来8,763件の副作用と652件の死亡例がある。イベルメクチンの安全性、危険性については読者の判断に任せよう。
そう、SAHPRAは発表されたすべてのデータを検討する義務があるのだが、彼らはそうしているのだろうか？彼らは2021年に行われた2つの試験と1つのメタアナリシスだけを参照している。彼らはデータの全体像を考慮していない。イベルメクチンの使用を支持するすべての実験室研究およびモデリング研究を無視している。自分たちの主張にそぐわない他のすべてのメタアナリシスを無視しているのである。そして、彼らが指導する先進国の「評判の良い」当局が、アフリカの私たちにとって適切な決定を下しているとは限らないので、疑問や深い考察なしに従うべきではない。繰り返しになるが、5月30日にWHOの改革に反対して立ち上がった私たちの大陸に注目する。
ワクチンはイベルメクチンの代用品ではないし、その逆もまた然りである。イベルメクチンの役割は、主にCOVID-19の早期治療で、重症化を防ぐことだ。米国、南アフリカ、ジンバブエの同僚が、論文を受理したところである。私たちは、病気の患者にイベルメクチンを投与すると、酸素を供給しなくても12時間以内に酸素飽和度が劇的に改善されることを示している。この研究に携わったことで、私は特定の患者に対し、特定の条件下で特定の時期にイベルメクチンを投与することの有効性と安全性を確信することができた。イベルメクチンは亜鉛イオノフォアであるため、適切な投与量、適切な期間、食事と亜鉛を用いた大規模な無作為化対照試験はまだ行われていない。
SAHPRAは信頼できるエビデンスの定義を非常に狭くしている。彼らは故意に証拠の全体像から目をそらしている。彼らは、他の「評判の良い」国内および国際的な団体から与えられたものだけに従う。彼らは自分たちで何か調査をモニタリングしているのだろうか？彼らは「イベルメクチンの安全性と有効性に関するピアレビューされた科学文献をモニタリングし続ける」と言う。国民としては、彼らが開始した証拠を求めるべきだろう
コリーン・アルダス教授は、UKZNのヘルスサイエンス大学のヘルスケアサイエンティストで、博士課程アカデミーを運営している。南アフリカ科学アカデミーのメンバーでもある。彼女はPHDを持ち、140以上の査読付き論文を定格のある雑誌に発表している。