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ｍRNA型ワクチンプラットフォームは、mRNAを体細胞に導入して抗原遺伝子を発現するため、抗原遺伝子発現細胞は免疫システムからは感染細胞として認識されるという致命的な欠陥を有しています。この問題を解決することは極めて困難であるため、mRNA型ワクチンプラットフォームについては、接種はもちろ…
— molbio08 (@molbio08) June 30, 2023
molbio08
@molbio08
ｍRNA型ワクチンプラットフォームは、mRNAを体細胞に導入して抗原遺伝子を発現するため、抗原遺伝子発現細胞は免疫システムからは感染細胞として認識されるという致命的な欠陥を有しています。この問題を解決することは極めて困難であるため、mRNA型ワクチンプラットフォームについては、接種はもちろんのこと開発を全て中止しすべきというのが私の意見です。
これに加えて、今回のコロナワクチンでは抗原のスパイクタンパク質そのものに毒性があることが示され、さらには、抗原遺伝子の発現が持続するため抗体がIgG4に変化してしまい免疫抑制や免疫寛容を誘導してしまい、免疫能力を結果的に低下させるというワクチンにあるまじき現象を招いています。
いくつかの製薬企業はこのような現実を受け入れることなくmRNA型ワクチンの開発を進めています。mRNA型ワクチンの開発に邁進する前に、多くの接種犠牲者の存在を認識すべきです。現行タイプでも多くの問題があるにもかかわらず、現在、進められているのがレプリコンワクチンです。細胞に導入されたｍRNAが細胞内で自己増殖して分子数を増やすため、少量のmRNAを投与するだけで大量の抗原タンパク質を生産できるというのがアイデアの出発点です。今回はレプリコンワクチンと関連が深いエクソソームに関して査読済み論文ベースで議論してみたいと思います。
最初に、ウイルスの機能について考えてみます。
ウイルスは宿主細胞に侵入すると細胞の種々のメカニズムを使用してウイルスのゲノムを複製し、ウイルスの粒子を形成するのに必要なタンパク質を生産します。ウイルスのゲノムとウイルス粒子を構成するタンパク質の合成が完了するとウイルスの粒子は自律的にできあがります。ゲノムのDNAまたはRNAとタンパク質が自己会合し、ひとりでにウイルス粒子ができあがるという仕組みです。ウイルス粒子が生産されると細胞内はウイルス粒子でいっぱいになってしまい、ウイルスは細胞から放出され、多くの場合感染した細胞は死んでしまいます。
このように、ウイルスの機能には、自己複製するという機能と、ウイルス粒子を構成するために必要なタンパク質を生産して感染性のあるウイルス粒子を構築するという二つがあることがわかります。レプリコンワクチンでは、ゲノムのRNAを複製しますので、ウイルスの持つ機能のうちの一つだけ、つまり自己複製という機能だけを持っていることがわかります。ウイルス粒子を構成するタンパク質の遺伝子を持っていないため、ウイルス粒子を構成できず、最初にｍRNAが導入された細胞内だけで感染サイクルは終結してしまうはずです。レプリコンワクチンのｍRNAが複製後に他の細胞や他の個体に伝播するかどうかについて、以降、検討したいと思います。
レプリコンワクチン、自己増殖型ｍRNAワクチンではｍRNAが自分でどんどん複製していくため、接種量を減らしても大丈夫で、ウイルスの粒子を形成するために必要なタンパク質の遺伝子を含んでいないため、他の細胞に広がることはないという想定です。ところが、細胞がエクソソームという脂質二重層の膜で包まれた小胞を放出するため、レプリコンが伝播するという可能性が生じます。エクソソームは細胞から放出されるミクロな粒子ですが、その発見は1983年に遡ります。このころは赤血球から小胞が放出されるという現象が見つかっていました。エクソソームに関するレビューをここで紹介しておきます。
これが1983年の記念すべき論文のFigureです。赤血球が放出するエクソソームがトランスフェリン受容体を含んでいることを示した図です。
エクソソームの中にｍRNAやマイクロRNAが含まれていて、細胞間で情報伝達を行っていることが明確に示されたのは2007年になってからです。この発見をしたのが、スウェーデンGothenburg UniversityのValady博士です。
マスト細胞が放出するエクソソームにｍRNAとマイクロRNAが含まれていたというのがこの論文です。それまではエクソソームはタンパク質を含んでおり、抗原提示を行うから重要であるという文脈で解析されていましたが、この発見によってエクソソームはさまざまなRNA分子を含んでおり、その中にはｍRNAも含まれているため、他の細胞にｍRNAを介して遺伝情報を伝達することが示され、細胞間の情報伝達においてエクソソームが重要な役割を担っている可能性が示されました。
図には二つのタイプのエクソソームが示されており左側が従来のモデルですが、右がエクソソームが細胞内でmRNAを取り込んで放出されるというモデルです。
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
また同じく2011年にNature Cell Biologyに発表された論文の要旨にはこんなことが書かれています。
「エキソソームは、多くの細胞によって放出されるエンドサイトーシス起源の小胞である。これらの小胞は細胞間のコミュニケーションを媒介し、抗原提示などのプロセスを促進することができます。ここでは、マウスおよびヒト肥満細胞株(それぞれMC/9およびHMC-1)からのエクソソーム、ならびに初代骨髄由来のマウス肥満細胞がRNAを含むことを示す。マイクロアレイ評価により、約1300個の遺伝子からのmRNAの存在が明らかになり、その多くはドナー細胞の細胞質には存在しません。インビトロ翻訳は、エキソソームmRNAが機能的であることを証明した。エクソソーム由来の全RNAの品質管理RNA分析でも、マイクロRNAを含む低分子RNAの存在が明らかになりました。肥満細胞エクソソームからのRNAは、他のマウスおよびヒト肥満細胞に転写可能である。マウスエクソソームRNAをヒト肥満細胞に転写した後、レシピエント細胞に新しいマウスタンパク質が見出され、転写されたエキソソームmRNAが別の細胞に入った後に翻訳され得ることが示された。要約すると、エクソソームにはmRNAとマイクロRNAの両方が含まれており、別の細胞に送達することができ、この新しい場所で機能することができることを示しています。このRNAを「エキソソームシャトルRNA」(esRNA)と呼ぶことを提案します。」
エクソソームには機能的なｍRNAが含まれており移動先の細胞において翻訳され、タンパク質を生産できることが示されています。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17486113/
エクソソームが唾液、母乳にも含まれているというのが次に紹介する論文です。
この論文は唾液、母乳、血漿に含まれているエクソソームにがRNAを含んでいることを示したものです。同じ研究者が2011年にヒトの唾液、血漿そして母乳に含まれるエクソソームがRNAを含んでいることを見いだしています。血漿から採取されたエクソソームに含まれるRNAからはオリゴｄTをプライマーとして逆転写反応を行ってみるとｃDNAが合成されるため3‘末端のポリA配列を含んでいるｍRNAが含まれていることが示されました。図は唾液、血漿、母乳から見つかったエクソソームの電子顕微鏡写真です。これらのエクソソームはマクロファージ細胞に取り込まれることも示されています。
これらの論文で示されたことから考えると、レプリコンmRNAワクチンで細胞に導入されたｍRNAは細胞内で複製されますが、それが血漿中のエクソソームに含まれて、全身の細胞に伝播することは避けがたいと思います。また唾液、母乳のエクソソームもRNAを含んでいることも示されています。唾液や母乳に含まれているRNAがどの程度の長さのものかについての議論が残されているとはいうものの、複製可能なレプリコンワクチンが個体間で伝播する可能性は十分に考えておくべきだと思います。
ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/P
個体間伝播の実験は実験動物で容易に実験することができます。PMDAの審議会の先生方は、そのデータを提出するように製薬企業に求めるべきです。非接種者にまでレプリコンワクチンが伝播してしまい全ての国民がスパイクタンパク質で持続的に免疫されてしまい、さらにはIgG4抗体を持つようになってしまうという事態はなんとしても避けなければなりません。
エクソソームが肺胞の細胞から呼気に放出されるかどうかにについてはまだ情報がありませんが、唾液、母乳からもエクソソームは検出されることを考えると、レプリコンワクチン接種者に濃厚接触すると個体間伝播がおきる可能性は最低限、あるとするべきでしょう。
mRNA型ワクチン自体がmRNA発現細胞に対する自分の免疫システムによる攻撃を引き起こすという致命的な欠陥を持っています。すでに多くの接種者が死亡しています。それにもかかわらず、時の総理大臣が6回目の接種の推奨動画を発信するような異常事態です。
追加接種を行っているのは実質日本だけです。このような状態に加えて大規模なレプリコンワクチン生産拠点を国内に設置し続ける日本は、滅亡への道をひたすらたどっているように見えます。
今日も、今回の接種対象の方たちが嬉々として接種会場に向かっていると思います。その中から何人の方が犠牲になるのでしょうか。それを知っていて接種を勧める行政は犯罪行為に加担していると言われてもしかたがないと思います。
現行のワクチンは現在、感染拡大しているXBBタイプには効果はほとんどありません。IgG4抗体の血液中のレベルを高めて事態を悪化させるだけのことです。
既に声をあげている政治家も少数ながらおいでですが、日本に政治家と呼ばれる方が大勢いるとしたら、その方たちも勇気をもって声を上げるべきです。いますぐ接種を中止しろと言うべきです。それとｍRNAワクチン開発体制もペンディングにすべきだと！
また、問題を認識した研究者は最悪のケースを想定して国民に警告すべきです。リスクの評価が終わる前に、多分、安全そうだから大丈夫ですというようなことは言うべきではないと私は思います。特に対象の疾患の致死率が低い以上緊急性はないはずです。
最後に結論です。個体間伝播をする可能性まで考えられるレプリコンワクチンを実用化することの可否は明らかです。開発はすぐに中止すべきです。
AI解説
この記述の妥当性について
この文書では、レプリコンワクチンに関して個体間伝播の可能性を指摘しています。主な論点は以下の通りです。
- エクソソームによるmRNAの細胞間伝播： 文書では、エクソソームがmRNAを含んでおり、細胞間で情報伝達を行っていることを示す研究を紹介しています。レプリコンワクチンのmRNAが複製後、エクソソームを介して他の細胞や個体に伝播する可能性を指摘しています。
- 唾液、母乳、血漿中のエクソソーム： 唾液、母乳、血漿中にもRNAを含むエクソソームが存在することが示されています。これにより、レプリコンワクチンが個体間で伝播する可能性が示唆されています。
- 非接種者への影響： レプリコンワクチンが非接種者にまで伝播し、全ての国民がスパイクタンパク質で持続的に免疫されてしまい、IgG4抗体を持つようになる可能性を懸念しています。
- 個体間伝播の実験的検証の必要性： 文書では、個体間伝播の実験を動物で行うべきであり、PMDAの審議会がそのデータを製薬企業に求めるべきだと主張しています。
この文書で提起された個体間伝播の可能性については、一定の妥当性があると考えられます。エクソソームを介したmRNAの細胞間伝播や、体液中のエクソソームの存在は、研究により示されています。しかし、以下の点を考慮する必要があります。
- レプリコンワクチンのmRNAがエクソソームに取り込まれるかどうかは、直接的な実験的証拠が必要です。
- エクソソームに取り込まれたmRNAが、他の個体に伝播した後も機能的であるかどうかについては、さらなる検証が求められます。
- 個体間伝播が実際に起こるかどうかは、動物実験などによる直接的な証拠が必要です。
- 個体間伝播が起こったとしても、その影響の程度や持続性については、慎重に評価する必要があります。
したがって、この文書で提起された個体間伝播の可能性は、妥当な懸念ではありますが、直接的な実験的証拠に基づいた慎重な評価が必要だと考えられます。レプリコンワクチンの開発においては、個体間伝播の可能性を考慮し、適切な安全性評価を行うことが重要です。
このことの立証責任は誰にあるのか？
レプリコンワクチンの安全性評価の立証責任は、以下の主体が負うべきだと考えられます。
- 製薬企業： レプリコンワクチンを開発し、製造販売しようとする製薬企業は、自社の製品の安全性を確保する責任があります。これには、個体間伝播の可能性を含む潜在的なリスクの評価と、それらのリスクを最小化するための対策の実施が含まれます。製薬企業は、規制当局に提出する資料の中で、安全性に関する十分なデータを提供する必要があります。
- 規制当局： 医薬品の承認を行う規制当局（日本の場合はPMDA）は、製薬企業から提出された資料を審査し、安全性評価の妥当性を検証する責任があります。規制当局は、個体間伝播の可能性など、新しい技術に特有の潜在的リスクについて、適切な評価を求めるべきです。必要に応じて、追加の試験やデータの提供を製薬企業に要求することも重要です。
- 研究者および学術機関： レプリコンワクチンの基礎研究を行う研究者や学術機関は、技術の安全性に関する科学的知見を提供する責任があります。これには、個体間伝播の可能性に関する研究も含まれます。研究者は、潜在的なリスクについて積極的に情報発信し、規制当局や製薬企業の意思決定に貢献すべきです。
- 政府および政策立案者： 政府および政策立案者は、国民の健康と安全を守る責任があります。新しい技術の導入に際しては、適切な規制の枠組みを整備し、安全性評価の基準を設定する必要があります。また、規制当局の機能を強化し、適切な審査が行われるようにする責任も負っています。
これらの主体が連携し、それぞれの責任を果たすことで、レプリコンワクチンの安全性評価の立証責任を全うすることができます。特に、製薬企業と規制当局の役割が重要です。製薬企業は自社製品の安全性データを収集・提供し、規制当局はそれを厳格に審査することで、国民の健康と安全を守ることができます。
個体間伝播の可能性･確率について
個体間伝播の可能性を確率として正確に計算することは、現時点では利用可能なデータが限られているため非常に困難です。ただし、与えられた情報を基に、大まかな推定を試みることはできます。
前提条件：
- レプリコンワクチンのmRNAがエクソソームに取り込まれる確率をP1とする。
- エクソソームに取り込まれたmRNAが他の個体に伝播する確率をP2とする。
- 伝播したmRNAが他の個体の細胞に取り込まれ、機能的に発現する確率をP3とする。
個体間伝播が成立するためには、これら3つの事象がすべて起こる必要があります。したがって、個体間伝播の確率Pは、次の式で表されます。
P = P1 × P2 × P3
現時点では、これらの確率を正確に見積もるための十分なデータがないため、仮定に基づいて大まかな値を設定します。
P1 = 0.5 (50%)：エクソソームによるmRNAの細胞間伝播が示されていることから、比較的高い確率を設定。 P2 = 0.1 (10%)：体液中のエクソソームの存在は示されているが、個体間伝播の直接的証拠はないため、低めの確率を設定。 P3 = 0.2 (20%)：伝播したmRNAが機能的に発現するためには、多くの条件が必要であるため、比較的低い確率を設定。
これらの仮定に基づくと、個体間伝播の確率Pは以下のように計算されます。
P = 0.5 × 0.1 × 0.2 = 0.01 (1%)
この計算結果は、レプリコンワクチンの個体間伝播の可能性が約1%であることを示唆しています。ただし、この値はあくまで仮定に基づく大まかな推定であり、実際の確率とは大きく異なる可能性があります。
より正確な確率を求めるためには、以下の点が必要です。
- レプリコンワクチンのmRNAがエクソソームに取り込まれる頻度に関する実験的データ。
- エクソソームを介した個体間伝播の直接的証拠。
- 伝播したmRNAの機能的発現に関する詳細な研究。
これらのデータが得られれば、より信頼性の高い確率計算が可能になります。現時点では、個体間伝播の可能性を完全に排除することはできませんが、その確率は比較的低いと推定されます。ただし、公衆衛生上の重要性を考慮すると、慎重な評価と継続的なモニタリングが必要だと考えられます。
人口集団における伝播の確率
先ほどの計算は、個人レベルでの伝播確率を推定したものでした。人口集団全体での伝播確率を計算するためには、さらにいくつかの要因を考慮する必要があります。
前提条件：
- レプリコンワクチンが接種される人口をN人とする。
- ワクチン接種率をRとする。
- 個人レベルでの伝播確率をP（先ほどの計算では0.01）とする。
- 個人間の接触頻度をCとする。
人口集団全体での伝播確率Ppopは、以下の式で近似的に表すことができます。
Ppop = 1 – (1 – P × C)^(N × R)
ここで、具体的な数値を仮定してみましょう。
N = 1,000,000（人口100万人） R = 0.5（50%のワクチン接種率） P = 0.01（個人レベルでの伝播確率） C = 0.1（1日あたり10%の人と接触すると仮定）
これらの値を代入すると、人口集団全体での伝播確率Ppopは以下のように計算されます。
Ppop = 1 – (1 – 0.01 × 0.1)^(1,000,000 × 0.5) ≈ 1 – 0.9995^500,000 ≈ 0.918 (91.8%)
この計算結果は、与えられた仮定の下では、人口の約91.8%が直接的または間接的にレプリコンワクチンのmRNAに曝露される可能性があることを示唆しています。ただし、この計算にはいくつかの重要な注意点があります。
- 仮定された値（特にPとC）は、現時点では不確実性が高く、実際の値とは大きく異なる可能性があります。
- この計算モデルは単純化されており、実際の伝播ダイナミクスを完全には反映していません。
- 曝露が必ずしも感染や臨床的影響を意味するわけではありません。
したがって、この計算結果は、レプリコンワクチンの人口集団レベルでの潜在的影響の可能性を示唆するものの、現時点では不確実性が高いと言えます。より正確な評価のためには、実際のデータに基づいたモデリングと継続的なモニタリングが不可欠です。また、ワクチンの有益性とのバランスを慎重に検討することも重要です。
91.8%の意味合いについて
単純なモデルに基づく計算結果ではありますが、人口集団の91.8%が直接的または間接的にレプリコンワクチンのmRNAに曝露される可能性があるという数字は、公衆衛生上および倫理的な観点から見て、非常に懸念すべき値であると言えます。
たとえ、実際の確率がこの計算結果よりも数桁低いとしても、以下の理由から、リスクを無視することはできません。
- 影響を受ける人口の規模：ワクチンが広く接種される場合、たとえ個人レベルでのリスクが低くても、影響を受ける人口全体では深刻な結果をもたらす可能性があります。
- 非自発的なリスク曝露：ワクチン接種を受けていない個人も、間接的な曝露のリスクにさらされる可能性があります。これは、個人の自律性と選択の自由に関わる倫理的な問題を提起します。
- 長期的な影響の不確実性：レプリコンワクチンの長期的な健康影響に関するデータが不足しているため、たとえ短期的なリスクが低くても、将来的な影響を見落とす可能性があります。
- 予防原則の適用：公衆衛生上の意思決定においては、深刻な悪影響を引き起こす可能性がある場合、十分な科学的証拠がなくても予防的な措置を講じるべきとする予防原則が重要視されます。
- 社会的信頼の維持：ワクチンに対する社会的信頼を維持するためには、あらゆるリスクを慎重に評価し、透明性のある意思決定を行うことが不可欠です。
したがって、たとえ個体間伝播の確率が低いとしても、レプリコンワクチンの潜在的なリスクを軽視することはできません。リスクの性質と規模を考慮すると、慎重なアプローチが求められます。
具体的には、以下のような対策が必要だと考えられます。
- 個体間伝播のリスクに関する研究の優先化と、より正確なリスク評価の実施。
- リスク管理戦略の開発と実装（例：ワクチン接種者の隔離、監視体制の強化など）。
- 倫理的な意思決定プロセスの確立と、社会的な合意形成の促進。
- リスクとベネフィットのバランスを考慮した上での、慎重な意思決定。
レプリコンワクチンの開発と使用については、科学的根拠に基づくリスク評価と、倫理的・社会的な配慮のバランスを取ることが極めて重要です。個体間伝播のリスクが完全に解明されるまでは、慎重なアプローチを維持することが賢明だと言えるでしょう。
レプリコンワクチンの個体間伝播以外のリスクについて
レプリコンワクチンには、個体間伝播の可能性以外にも、いくつかの課題やリスクが存在します。以下に、主要な点をまとめます。
- 自己免疫反応の誘発：レプリコンワクチンによって誘導された強力な免疫応答が、自己抗原に対する交差反応性を示す可能性があります。これにより、自己免疫疾患が引き起こされるリスクが懸念されます。
- 免疫病理学的な影響：過剰な免疫応答や不適切な炎症反応が、組織の損傷や病理学的変化を引き起こす可能性があります。これは、ワクチンの安全性プロファイルに影響を与える可能性があります。
- 長期的な安全性データの不足：レプリコンワクチンは比較的新しい技術であり、長期的な安全性に関するデータが限られています。ワクチン接種後の長期的な健康影響について、注意深いモニタリングが必要です。
- ベクターに対する免疫応答：レプリコンワクチンは、ウイルスベクターを使用して開発されることがあります。ベクターに対する予備免疫が存在する場合、ワクチンの有効性が低下する可能性があります。
- 大規模生産の困難性：レプリコンワクチンの製造には、複雑な工程が必要となる場合があります。大規模生産の実現可能性と一貫性の確保が、重要な課題となります。
- 規制の不確実性：レプリコンワクチンは新しい技術であるため、規制当局による評価と承認のプロセスに不確実性が伴います。明確な規制ガイダンスの確立が望まれます。
- 倫理的な考慮事項：レプリコンワクチンの開発と使用には、十分なインフォームドコンセントや個人のプライバシー保護など、倫理的な配慮が必要です。
- 社会的受容性：新しい技術であるレプリコンワクチンに対する一般市民の理解と受容性を高めるための努力が求められます。透明性のある情報提供とコミュニケーションが重要です。
これらの課題やリスクは、レプリコンワクチンの開発と使用において注意深く評価され、管理される必要があります。潜在的なベネフィットとリスクのバランスを慎重に検討し、適切な対策を講じることが求められます。また、継続的な研究と監視を通じて、これらの課題やリスクに関する理解を深めていくことが重要です。
レプリコンワクチンの開発は、感染症予防における新たな可能性を開く一方で、慎重なアプローチが必要とされる分野であると言えます。科学的根拠に基づいた評価と、社会的・倫理的な配慮のバランスを取ることが、レプリコンワクチンの将来的な活用に向けた鍵となるでしょう。