Meta-Analysis Based on ‘GRADE’ Method: Low-to-Moderate Evidence Ivermectin Can Help Treat COVID-19
21年3月13日
イベルメクチンの議論は世界中で激化している。現在、世界中で行われている40以上の研究の圧倒的多数がポジティブなエビデンスを示しているが、コロンビアで行われた統計的に有意な結果が得られなかった最近のある研究は、CNNとニューヨーク・タイムズの注目を集めた。彼らは、研究結果によれば、経済的なジェネリック医薬品には効果がないという宣言に飛びついたようである。複数の専門家がこの研究の欠陥を指摘している。しかし、なぜこれらの報道機関は、少なくとも米国国立衛生研究所（NIH）に倣って、今回のように他の研究にも言及しなかったのだろうか？一般的に、社会的な要素が重なると同じような行動が見られるように、バイアスがかかっている可能性がある。最近では、英国の研究者グループも、Lancet Respiratory Medicineへの掲載を目指していたが、直前になって十分なデータがないと言われたことから、ある種のバイアスを経験した可能性がある。共著者のAndrew BryantとTheresa A. Lawrieが率いる著者グループは、COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV-2に感染した患者の治療に、この再利用薬が役立つ可能性があるかどうかを評価した。 イベルメクチンには、抗ウイルス作用や抗炎症作用があることが知られているが、研究グループは、エビデンスのレベルをよりよく理解するために、多くの臨床試験のメタアナリシスを実施した。その結果、「GRADE」の手法を用いて、2,741人の被験者を対象とした21件の無作為化比較試験が評価された。また、イベルメクチンを投与しない場合と比較して、イベルメクチンが死亡リスクを低減する可能性があると結論づけた13件の試験を紹介した。彼らは、COVID-19の治療薬としてイベルメクチンを支持するエビデンスは低～中程度であるとし、一面では緊急使用認可を検討するには十分な確率であるとしている。しかし、これらの試験は必ずしも適切にデザインされているとは言えず、データの質が疑われると批判されている。また、基礎となる臨床試験の大半は、低・中所得国（LMIC）のアカデミック・メディカル・センターがスポンサーとなって実施された。
証拠の確実性とは？
エビデンスに基づいた医療を追求する研究者は、不確実性の尺度を確立した上で知見を得ることが多い。このことは、イベルメクチンの議論において重要である。というのも、現在、研究の数は非常に多く、その結果に内在する証拠の重みに関して、一見、正反対の見解があるからである。
イベルメクチンは、寄生虫を原因とする特定の症状に対してFDAから承認されているが、COVID-19に対しては承認されていない。少なくとも軽度から中等度の早期発症COVID-19の治療薬としてのイベルメクチンの証拠能力に関しては、一方ではFront Line COVID-19 Critical Care Alliance（FLCCC）のようなグループがイベルメクチンの緊急使用許可を支持しており、他方ではNIH（National Institutes of Health）のような最高レベルの研究機関が、より多くのデータが必要であると宣言しているが、少なくとも前回の宣言によれば、賛成も反対も推奨していない。
ところで、エビデンスの「確実性」とは何であろうか？極めて重要な概念で、治療法が受け入れられるかどうかを決めるものである。多くの場合、臨床実践ガイドラインからの推奨や、何らかの方法での文献調査に基づいた結果であり、医療従事者は、特定の治療法の有益性とリスクまたは有害性のバランスに基づいて、エビデンスの信頼性を理解する必要がある。
エビデンスを導き出すプロセスが、金銭的な利害関係によって政治的になってしまう可能性はあるか？可能性はある。イベルメクチンを例にとると、当事者は、エビデンスの確実性や質を導き出さなければならない。これを達成するための標準的な手法であるGRADE（Grading of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation）アプローチは、エビデンスの確実性を評価するための最新のフレームワークである。
GRADEのプロセスでは、研究者は無作為化比較試験と観察研究の両方を用いて、確実性の高いエビデンスと低いエビデンスを特定し、分析し、評価する。これらの評価は、特定の研究の方法的な限界、証拠の間接性、推定値の不正確さ、証拠の矛盾、出版バイアスの可能性など、数多くの重要なパラメータを含む研究デザインに基づいているため、ここが非常にトリッキーな場所だ（また、主観的な視点の影響が表面化する可能性もある）。
イベルメクチンの場合、これらの要因に応じて、全体的なエビデンスは、高、中、低、超低のいずれかに格下げまたは格上げされる。「確実性が高い」の場合、研究者は効果のある治療法を見つけたことにかなり自信を持っている。つまり、複数の研究で検出された効果は実際に真の効果を表している。一方、「非常に低い」の場合は、そのようなエビデンスに対する研究者の自信が非常に低いことを意味する。
研究内容
英国の研究チームは、GRADE手法を用いてメタ解析を行い、COVID-19治療薬としてのイベルメクチンに関するエビデンスを評価した。2,741人の参加者を対象とした21件の無作為化対照試験に基づき、チームは13件の試験のメタ解析も行い、イベルメクチンはイベルメクチンを投与しない場合と比較して死亡リスクを減少させることを明らかにした（平均リスク比0.32,95%信頼区間（CI）0.14～0.72,n=1892,I2=57%、低～中程度の確実性のエビデンス）。確実性の低いエビデンスでは、イベルメクチンの予防投与により、COVID-19の感染が平均86%（95%CI 79%～91%）減少した。副次評価項目については、確実性が非常に低いまたは低いエビデンスが見つかり、「人工呼吸を必要とする」ケースについてはイベルメクチンの有益性がない可能性が示唆されたが、「改善」と「悪化」についての効果推定値は、本剤の有益性の可能性を示唆するものであったと報告した。チームは、重篤な有害事象はまれであり、差がないとするエビデンスの確実性は低いまたは非常に低いと判断した。
結論
英国を拠点とする著者チームは、基礎となる臨床試験のメタ分析に基づき、GRADE法を用いたイベルメクチンのエビデンスは「低～中程度の確実性」に相当すると結論付け、少なくとも著者らの立場からは、イベルメクチンがCOVID-19の死亡率を低下させる可能性が高く、早期に本剤を使用することで、より重篤なステージに進行するCOVID-19患者の数を減らすことができると結論付けた。彼らは、安全性の評価とこの薬剤の低コストに基づいて、SARS-CoV-2に起因するパンデミックにかなりの影響を与える可能性があると結論づけている。