COVID-19治療のためのイベルメクチン:CD147を介した血管閉塞の仮説的緩和による準閾値用量での臨床効果

強調オフ

イベルメクチン

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Ivermectin for COVID-19 treatment: clinical response at quasi-threshold doses via hypothesized alleviation of CD147-mediated vascular occlusion

papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3636557

David E. Scheim* (デビッド・E・シェイム)

概要

COVID-19パンデミックの世界的な広がりを受けて、SARS-CoV-2ウイルスに対する活性が示されている既存の薬剤の臨床試験が行われている。このような可能性を秘めた抗マラリア薬には、ノーベル賞を受賞した大環状ラクトンであるイベルメクチン(IVM)がある。フロリダ州の4つの病院でCOVID-19患者173人にIVMを200μg/kg投与したところ、107人の対照群に比べて死亡率が40%減少した(15.0%対25.2%、p=0.03)という結果が得られた。重度の肺疾患を有する患者では、IVMにより死亡率が52%減少した(38.8%対80.7%、p=0.001)。急速に酸素状態が悪化した患者では,1~2日で安定し,その後改善することが多かった。

IVMの投与量を増やせば、より大きな臨床効果が得られることが提案されている。いくつかの臨床試験では、Flo’ida試験の10倍にあたる2,000μg/kgまでのIVMが良好な忍容性を示した。IVMがSARS-CoV-2のスパイクタンパクを遮蔽し、このスパイクタンパクがACE2と同様にCD147膜貫通型受容体に結合することを示す研究結果に基づき、大きな用量反応性が得られる可能性が評価されている。赤血球にCD147が多く分布していることから、「キャッチ」と「クランプ」という仮説を立てた。赤血球がウイルスによって他の赤血球、血小板、白血球、毛細血管壁に結合することで血流が阻害され、COVID-19の主要な病状の原因となると考えられる。

COVID-19で提案されているcatch and clumpシナリオは、CD147が感染プロセスの中心であるマラリアにも当てはまる。重症のマラリアは、感染した赤血球を中心とした内皮への塊や接着が原因で発症する。COVID-19も同様に、血液型がAやBの場合とOの場合とでは、重症マラリアの発生率が大きく異なる。より一般的には、このような赤血球と病原体のクラスターを形成するヘマグルティングは、エンベロープウイルスでは一般的である。この仮説に基づけば、若年層では毛細血管の流れが非常に速いため、COIVD-19の重症度が低下すると考えられる。この仮説と、それに伴うIVMの用量反応性の向上の可能性は、例えば、爪先の毛細血管造影法を用いてIVM摂取前後のCOVID-19患者の血流をモニタリングすることで検証することができる。

[この研究の大幅に拡張され研ぎ澄まされたバージョンは次のとおりである。

Scheim, 2020. 風邪から殺人者へ:SARS-CoV-2がヘマグルチニン・エステラーゼなしでどのように進化して

Agglutinate, Then Clot Blood Cells in Pulmonary and Systemic Microvasculature, at ssrn.com/abst act=3706347 ]。

キーワード

SARS-CoV-2; COVID-19; イベルメクチン; CD147; バシジン; BSG; EMMPRIN; 赤血球; RBC; 赤血球; 膠着; スパイク糖タンパク質; ACE2; ヒドロキシクロロキン; クロロキン; アジスロマイシン; ドキシサイクリン。

はじめに

イベルメクチン(IVM)は、クロロキン(クロロキン)ヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)アジスロマイシン(AZ)ドキシサイクリン1-7など、マラリアに有効な薬剤の1つで、SARS-CoV-2,3,7,8 SARS-CoV-19-13などのウイルスに対しても試験管内試験で阻害活性を示している14-20。中国21,韓国22,そしてフランス南東部のマルセイユにあるCOVID-19治療の中心的な病院23-25でCOVID-19の治療に使用された最初の薬剤は、クロロキンとその水酸基誘導体である ヒドロキシクロロキンであった。これらの臨床応用に関連したクロロキンおよび ヒドロキシクロロキンの研究により、以下に述べるようなCOVID-19とマラリアとの関連性が明らかになり、IVMの潜在的な生物学的メカニズムについての洞察が得られたのである。

マルセイユでのCOVID-19治療では、 ヒドロキシクロロキンとAZが併用された23-25。この併用療法のSARS-CoV-2に対する相乗効果は、臨床的な肺組織レベルで試験管内試験で確立されている26。そこで、ポジティブテストを受けた混合ステージのCOVID-19患者3,320人を治療した結果、死亡率はWHO平均の16%であった27,28。経口摂取後、 ヒドロキシクロロキンとクロロキンは速やかに組織に吸収され、酸性の細胞内リソソームやエンドソームに封じ込められる1,32-39。これらのアルカリ剤はこれらの小器官のpHを上昇させ、SARS-CoV-2ウイルスの標的細胞へのエンドサイトーシスを阻害する。 ヒドロキシクロロキンまたはクロロキンの反復摂取により、組織レベルが蓄積し、1,32,46,47は数週間の排泄半減期で持続する。

ヒドロキシクロロキン と AZ を併用した 84 例の COVID-19 患者を対象としたある研究では、11%に有意な QTc 延長が認められたが、TdP による不整脈や心臓死はなかった60。米国心臓協会の臨床心臓学委員会のタスクフォースは、「世界中で数億経過のクロロキンが使用されており、歴史上最も広く使用されている薬剤の1つであるが、世界保健機関のモニタリング下で不整脈死の報告はない」と指摘し、61 AZおよびAZとクロロキンの併用による心臓発作のリスクも同様に限定的であると結論付けた。

イベルメクチン(IVM):臨床結果、薬理学、最大耐用量

はじめに

IVMは、河川盲目症やその他の寄生虫疾患、疥癬、マラリアなどの治療に世界中で何億件も使用されている多面的な薬剤です62。1973年に発見され 2015年にはノーベル医学賞を受賞した63 COVID-19に対する臨床効果は、フロリダ州の4つの病院でSARS-CoV-2が確認された連続した入院患者を対象としたレトロスペクティブコホート研究で検証された64,65 治療群の患者(n=173)には、200μg/kgのIVMが少なくとも1回投与され、一部の患者は1週間間隔で繰り返し投与された。対照群(n=107)は通常の治療を受けた。ほとんどの患者が ヒドロキシクロロキンをAZと併用または非併用で投与され、対照群ではどちらか一方または両方の投与を受けた割合が高かった。年齢、人種、併存疾患については、IVMコホートで高血圧症の有病率が高かった以外は、両群間に有意差はなかった。

全死亡率はIVM群で15%で、対照群の25.2%に比べて40%低かった(p=0.03)。重度の肺疾患(FiO2≧50%の酸素投与または人工呼吸)を有する75名の患者において、IVM治療を受けた患者(n=46)の死亡率は38.8%であり、対応する対照群(n=29)の死亡率80.7%よりも52%低かった(p=0.001)。室内空気から最大50%混合の補助酸素(FiO2≦0.5)まで急速に悪化していた患者であっても、1〜2日で安定化と改善が進んだ。

これらのフロリダの患者で低下した酸素状態が1-2日で元に戻ったことは、経口投与されたIVMの組織への迅速な吸収と分布と一致する。経口摂取後、血中のIVM濃度62,66-74および体組織の分布75-77は、通常、経口投与後4-8時間以内にピークレベルに達する。しかし、IVMの主要代謝物の半減期が4倍の約3日であることと一致して、IVMの単回投与から数日後に抗病原性効果が観察されている66,68,79,80。

COVID-19の臨床効果を高めるために、IVMを高用量または多量に投与する可能性については、仮説的な生物学的メカニズムとの関連で以下に検討する。しかし、1.7 mg/kgまでの経口投与量に対するIVMの血漿レベルの比例関係69,81や、いくつかの抗ウイルス剤の研究における投与量に対する反応の線形またはより強固な相関関係82-84を考慮すると、この可能性は実現可能である。この標準的な用量である200μg/kgは、例えば、河川盲目症の場合は年に1〜3回、疥癬の場合は1週間おきに2回投与される2,85。ある臨床試験では、最高用量の120mg(最大2,000μg/kg)を1回で、または180mg(最大3,000μg/kg)を1週間かけて分割投与したところ、IVMの忍容性はおおむね良好で、プラックボートとこれらの最高用量の間に有害事象の差はなかった69。

同様に、IVMは800μg/kgの単回投与、87 1,600μg/kgの12週間投与、88 1,600μg/kgの13日間投与でも、良好な忍容性を示した。89 米国CDCは、痂皮性疥癬の治療オプションとして、1,400μg/kgまでのIVMの経口投与を1ヵ月間にわたって推奨している。86 IVMの臨床経験に関するメタアナリシスでは、800μg/kgまでの投与量が標準的な投与量と比較して、有害事象の頻度や強度に有意な差がないことが示された90。69,70,93 しかし、COVID-19の一部の症例では、血液脳関門が損なわれている可能性があるため94 健常者には安全と思われるIVMの最も積極的な投与量である1,000~2,000μg/kgは、この疾患の患者には適切ではないかもしれない。

CD147受容体:SARS-CoV-2ウイルスとマラリア寄生虫の赤血球接着の鍵となる

COVID-19の反応を改善するためにIVMをより効果的に投与する可能性は、IVMがどのような生物学的メカニズムでこの疾患のどのような病的状態を標的にするかにかかっている。これらの病状やメカニズムを考慮すると、この病気の特徴である呼吸器系と循環器系という2つの感染ターゲットが混乱をきたする。先行するSARS-CoV-1 95と同様に、SARS-CoV-2は呼吸器系に感染の足場と複製の拠点を得ており、中でも肺が重要な標的となっている96,97 。肺や気道の組織に広く分布するACE2受容体98-102が、SARS-CoV-2の宿主細胞への付着・侵入のポイントとなり、複製が行われる103,104。COVID-19患者の中には、呼吸器系のコンプライアンスが正常であるにもかかわらず、重度の低酸素血症を呈する者がいるが、これは重度の急性呼吸困難症候群の典型的な症例ではほとんど見られない組み合わせである109-111。

当初、SARS-CoV-2に対するIVMの作用メカニズムとして提案されたのは、インポーチンα/βタンパク質による核輸送の阻害であった8,19,117。SARS-CoV-2のスパイクタンパク質を宿主細胞の受容体から遮断する可能性について、100種類以上の薬剤を評価した分子モデリング研究から、IVMの別のメカニズムの可能性が浮かび上がってきた121。1つの部位にしか結合しない薬剤を除くと、最も効率的なウイルス遮断剤は、降順にIVM、ヘパリン、アジスロマイシン(AZ)であった。

122 別の研究では、入院中の COVID-19 患者 27 名(人工呼吸器を装着していた 8 名を含む)に高用量ヘパリンと AZ を投与したところ、81%の退院率を示し、追跡評価時に死亡者はいなかった。ヘパリンの抗血栓作用は、これらの結果の解釈を難しくしている。また、SARS-CoV-2ウイルスを最も効率的に遮蔽する薬剤として同定されたAZは、試験管内試験および臨床的に抗SARS-CoV-2活性を示していることも、前述の知見と一致している3,23。

COVID-19の謎めいた側面は、SARS-CoV-2ウイルスとそのスパイクタンパク質から、宿主細胞とその結合部位へと調査の焦点を移すものである。123 酸素状態が急激に低下していたフロリダの患者が、IVM服用後24~48時間という比較的短い時間で安定して改善したのはなぜか?COVID-19の発症率が血液型O型や若年層で低いことの理由は何か124-126?

COVID-19のこれらの謎めいた側面は、上述のように、この呼吸器系疾患に関連する主要な血液関連疾患の謎をさらに深めるものである。99 マルセイユの研究チームは、試験管内でテストされた抗マラリア薬のほとんどがSARS-CoV-2ウイルスに有効であったという観察結果を発表し、この疾患の血液関連の特徴に対する好奇心を高めた128。実際、COVID-19とマラリアの間には、血液細胞、99,130,特に赤血球に高密度に分布しているCD147膜受容体を中心とした特定の関係があることが判明した131。ACE2受容体は、SARS-CoV-2の宿主細胞への結合と侵入の両方の役割を果たしているが、CD147受容体(basigin、BSG、EMMPRINとも呼ばれる)は、結合だけでウイルスを血管系に侵入させることができる可能性がある103,104。

マラリアの感染過程では、微小な単細胞生物であるマラリア原虫の表面タンパク質の働きにより、原虫が宿主の赤血球に侵入することが鍵となる。試験したすべてのP. falciparumの株において、寄生虫のリガンドであるpfRh5と赤血球上の膜貫通型受容体であるCD147という特定のリガンド-受容体のペアが、寄生虫の赤血球への結合に不可欠であることがわかった134,135。In vitroでは、CD147アンタゴニストは赤血球への寄生虫の侵入を阻止し、134,生体内試験では、組換え型の抗CD147抗体は確立したマラリア感染症を明らかな毒性を伴わずに解決した135,136。

この膜貫通型受容体であるCD147は、ACE2とともに、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の重要な結合部位として同定された137。このウイルスとCD147の結合は、表面プラズモン共鳴法やELISA法によって証明され、試験管内試験では抗CD147抗体によってSARS-CoV-2が競合的に阻害された137。CD147と結合し、CD147を活性化する分子であるシクロフィリンAおよびBは、CD147がSARS-CoV-2のスパイクタンパク質に結合する際のパートナーとしても機能する99。SARS-CoV-2スパイクタンパク質の分子とCD147の結合親和性は、ACE2よりも12倍弱いが138,宿主細胞上のCD147の表面密度(例えば、赤血球1個あたり1,695個であるのに対し、ACE2はすべての細胞種で密度が桁違いに低い99,139,140)は、大きな結合親和性を持つ複数の結合を可能にするだろう138。

COVID-19 の臨床経過における CD147 の役割を検証するため、入院中の COVID-19 患者 17 名を対象に、CD147 に対するヒト化モノクローナル抗体「メプラズマブ」が使用された100 。症例の重症度と退院までの期間についても、治療を受けた群では対照群に比べて同様に統計的に有意な改善が得られた。症例数が少なく、無作為化比較試験が行われていないため、臨床的な有効性については断定できないが、これらの臨床的知見は、CD147がSARS-CoV-2ウイルスの臨床的に重要な結合部位であることを示す多面的な試験管内試験の証拠と一致している。

CD-147を介したキャッチとクランプの血管閉塞:仮説

COVID-19の感染ターゲットが呼吸器系と循環器系の二重構造になっていることを解読するための枠組みは、関連組織におけるACE2とCD147の分布から示唆されている。98-102 しかし、赤血球や白血球に存在するのは、ACE2ではなくCD147のみである。CD147はイオン分子であり、101,131,144-146 血球上に高密度に分布し、SARS-CoV-2のロテインと結合していることから、このような結合の格子が形成された場合の影響を調べてみたい。このような結合は、おそらく細胞内に侵入するまでには至らず、動的に剥離したり再付着したりする可能性があるが99,このような結合が拡大してカスケード状になり、血流が阻害され、COVID-19で見られたような血管病変が生じる可能性がある。

図1は、COVID-19におけるCD147による血管閉塞の仮説的な「キャッチ」と「クランプ」のモデルを示している。ウイルス粒子は、赤血球上のCD147受容体に付着しているものと、毛細血管内皮のCD147受容体やACE2受容体に付着しているものがあり、これらを「キャッチ」と呼ぶ。SARS-CoV-2ウイルス粒子(実際の大きさは約0.10-0.12μm147)は、毛細血管の断面の直径(通常3-10μm)に対して約6倍の実寸大で表示されている。円盤の直径が約8μm、厚さが約2μmの赤血球148は、毛細血管の壁にぴったりと収まり、しばしばその形状を歪め149,直径2〜3μmの毛細血管を通過する。

毛細血管を流れる血液中には、CD147受容体150,151を持つ赤血球と血小板の両方が密に分布しているため152,153,図のような両タイプの細胞のウイルスリンクしたクラスターが形成されることもある。しかし、平均直径6μmの肺毛細血管154では、このような抗力は、左心室の収縮によって駆動されるパルス状の高圧力の流れによって相殺されている155。しかし、例えば動脈では、赤血球や白血球のより大きなクラスターが形成される可能性があり、流れが細動脈、毛細血管へと進むにつれてボトルネックとなる可能性がある。

図1 血流のキャッチ&クランプインピーダンス

この図は、赤血球や毛細血管の壁に付着したSARS-CoV-2ウイルス粒子(「キャッチ」)や、ウイルスが相互に付着して形成された血球の「塊」が、どのようにして血流を阻害するかを示したものである。ウイルスと血液細胞の間に見られるすべての結合は、ウイルスのスパイクタンパク質が細胞上のCD147受容体に結合することによって形成される。ウイルスと細胞の間にこのような結合が複数あると、この結合が強化される。A) 2個の赤血球と1個の血小板の塊。赤血球はそれぞれウイルス粒子と結合しており、その粒子はさらに血小板と結合している。このような塊は、例えば、動脈で形成され、毛細血管に流れ込むとボトルネックになる。B)毛細血管の内膜に結合したウイルス。”キャッチ “と呼ばれる。C) CD147やACE2と結合して毛細血管の壁に引っかかる可能性のある赤血球(もう一つの「キャッチ」)に結合したウイルス。D)赤血球、ウイルス、もう1つの赤血球で構成された塊。ウイルス粒子は、毛細血管の断面の直径(この図では高さ)に対して、実際の縮尺よりも約6倍大きく表示されていることに注意してほしい。


156 SARS-CoV-2ウイルスが存在する場合、毛細血管を中程度の速度で流れる血液は、影響を受けた毛細血管内で流れを妨げるほどの結合親和性を持つ捕捉物や塊を形成する可能性がある。流れが遅くなると、このような凝集がさらに促進され、ウイルス・メディア・EDのキャッチ&クランプが連鎖的に発生することになる。

COVID-19では、以前の研究論文158で提案されていた「キャッチ&クランプ」のシナリオがどのように展開するかについては、重症のマラリアにおける類似の現象からヒントを得ることができる。マラリアでは、ウイルス粒子ではなく、マラリアに感染した赤血球(IR)が血管障害の原因となっている。IRは血管を覆う内皮細胞に結合するとともに、感染していない赤血球や血小板とロゼットを形成している。図3は、これらの細胞接着剤の付着が微小血管の閉塞を引き起こす様子を示している。159,161 これらの細胞接着性病態は、重症マラリアの生命を脅かす合併症の主要原因であることが複数の研究で明らかになっている。

図2 マラリア原虫に感染した赤血球のヒト細胞への接着

159 (b) 体外培養した脳内皮細胞に対する感染赤血球の細胞接着(ギムザ染色後、光学顕微鏡で可視化した)。

(c)試験管内試験のP. falciparum培養で検出されたロゼット(ギムザ染色した薄層塗抹標本を作成し、光学顕微鏡で観察した)。(d)ギムザ染色した薄層塗抹標本と光学顕微鏡で観察した、寄生虫培養物と血小板を試験管内試験で共培養した後に形成された感染赤血球の血小板介在性クラムス。

図3 Plasmodium f.の寄生虫(青い楕円)によるロゼット化、細胞接着、血管閉塞を描いた模式図

Elsevier社の許可を得て転載(Yam et al 2017)165 PfEMP1,STEVOR、およびRIFINは、マラリアに特異的な表面抗原である。


より一般的には、マラリアにおけるこれらのCD-147に基づく細胞接着現象や、ここでCOVID-19について提案されているような現象は、付随的な損害を引き起こす免疫防御メカニズムであると思われる。図4に示されているように、免疫的付着またはヘマグルチネーションとして知られているプロセスにおいて、赤血球はエンベロープを持つウイルス(SARS-CoV-2121のような)または他の病原体に付着する。これらの複合体は、複数の赤血球と病原体の格子状に広がることがあり、その後、白血球に付着することで、食作用によるクリアランスが著しく促進される。

In vitroで調べた細菌や真菌の病原体では、CD147やその他の接着分子によって血球凝集が促進されることが、抗CD147抗体による阻害で確認された146。SARS-CoV-2ウイルスのスパイクタンパク質がCD147と結合していることが確認されており、赤血球上のCD147受容体の密度も高いことから、この結合ペアがCOVID-19のヘマグルティングを引き起こすと思われる。例えば、マラリアに感染した赤血球のように、赤血球が活性化されることで、免疫接着作用がさらに損なわれる可能性がある162,177,178。

図4 壊死過程の図解

172 血球凝集は、いくつかのエンベロープ型ウイルスに共通して見られる現象であり、よく使われるウイルス測定法の基礎となっている。SARS-CoV-2の場合、ヘマグルチニン・エステラーゼ糖タンパク質ではなく、V ral sp keタンパク質がCD147に結合することで、ヘマグルチネーションが起こる可能性がある。

キャッチ&クランプ血管閉塞の結果としてのCOVID-19の危険因子と特異性

1. COVID-19の発生率は、年齢の上昇とともに増加する。異なる組織内の血流に関するいくつかの臨床研究では、若年者と高齢者では流速が大きく異なることがわかっている。180 様々な組織における毛細血管の流れに関する他の研究では、高齢者は若年者に比べて流速が23%181および40%182低下し、流束振幅が47%低下した。182 高齢者と若年者の動脈の流速の差は有意であったが、26-27%とそれほど顕著ではなかった。183-185 若年者の血流速度がはるかに高いことは、ウイルスのスパイクタンパク質が細胞のCD147受容体に結合する力を打ち消し、血球の塊や血管の癒着が生じるのを防ぐのに十分であると考えられる。

2. COVID-19患者1,980人を対象としたゲノム関連研究によると、年齢と性別を調整した場合、血液型がOの人は他の血液型の人に比べてCOVID-19に感染するリスクが35%低いことがわかった124。125,126 マラリアについては、567人の患者を対象としたマッチドケースコントロール研究で、他の研究と同様の結果が得られている186,187。この重症マラリアの発症率の低下は、O型マラリア患者の血液からのロゼット形成率の低下と相関していた186,188。臨床187および試験管内試験189,190の研究でも、血液型AとBでは重症マラリアのリスクが低下することが示され、これもCOVID-19の発症率と同様であった。これらのA群とB群のマラリアロゼット形成の危険因子は、赤血球や白血球に存在する粘着性のある三糖類が関与しているようである159,161。

3. 発症から約1週間後に酸素状態が急速に低下し、123 その後、IVMの24~48時間後に改善する。COVID-19発症後、血液中のウイルス濃度が血液凝集を引き起こすのに十分なレベルに達するまで、数日経過することがある。このプロセスが始まると、血流が遅くなり、その結果、影響を受けた毛細血管でさらに凝集が起こるという連鎖が起こり、酸素状態が急速に低下する可能性がある。IVMは、前述のように摂取後約4-8時間でラム酒と組織のレベルがピークに達し、IVMがCD147と競合してウイルスのスパイクタンパク質との結合を動的に剥離・再結合させることを阻害することで、結合や関連する塊がすぐに緩み始めると考えられる。

4. 血栓、末梢虚血、「COVIDつま先」などの血管に関連する病状は、血管の閉塞から当然発生する106,112,113,191。重症のマラリアでは、毛細血管の閉塞、微小出血、酸素飽和度の著しい低下など、同様のパターンの血管異常が発生する192-195。前述のように、重症のマラリアでは、COVID-19で提案されている細胞接着剤に類似したロゼットや内皮結合が、呼吸困難や多臓器不全など、生命を脅かす合併症の主な原因であることが確認されている159,161。血管閉塞、特に末梢微小血管における閉塞は、COVID-19患者が正常に機能しているにもかかわらず、指先のパルスオキシメーターで一般的に測定されるような著しく低い酸素飽和度を記録する理由を説明できる可能性がある109-111。

IVM の投与量を増やし、頻度を上げることで臨床反応を大幅に改善できる可能性

フロリダの臨床試験で使用されたIVMの用量は200μg/kgで、場合によっては週に1回繰り返して使用されました。しかし、上述の通り、IVMは単回投与で最大2,000μg/kg、分割投与で最大3,000μg/kgを1週間で投与しても、一般的に良好な忍容性を示しています。米国CDCでは、痂皮性疥癬の治療オプションとして、1ヶ月間に最大1,400μg/kgの経口投与が推奨されている86。したがって、COVID-19では、例えば500μg/kg、その後3日ごとに250μg/kgといった高用量のIVMレジメンを使用することが可能である。IVM活性の基本的な生物学的メカニズムの理解が不十分なため、特定の用量反応関係は明らかにされていないが、ある考察によれば、IVMの用量を増やせば大きな臨床効果が得られる可能性がある。

IVMの標準的な投与量は200μg/kgで、例えば、河川盲目症2,85に対しては年に1~3回、疥癬に対しては1週間おきに2回投与する。2015年に世界で3,850万人が罹患した寄生虫疾患であるリンパ系フィラリア症196では、IVMの投与量が100〜150μg/kg、200μg/kg、400μg/kgの場合、治療後6ヵ月のミクロフィラリア密度が治療前の22.2%、9.3%、2.9%となった197。

注目すべきは、このような寄生虫疾患では、IVMによってミクロフィラリアが死滅するが、成虫は死滅しないという点である。しかし、COVID-19の治療では、IVMのような細胞毒性ではなく静菌作用を持つ抗ウイルス剤では、血漿中の薬剤濃度が臨界値以下になるとウイルスが増殖を再開してしまう。IVMがウイルスのスパイクタンパク質と競合的に結合すると仮定すると、CD147とスパイクタンパク質の結合は、IVMの血漿レベルが閾値に達すると時間の経過とともに離れていくが、それ以下のレベルでは再び結合する。前述のように、IVMのヒトでの排泄半減期は約18時間、68,69,71,72,78,主要代謝物の半減期は約3日である。したがって、例えば、100μg/kgのIVMが、そのような血餅結合を解除する傾向のある最小の血漿中ピーク値をもたらし、IVMの代謝物がそのような競合的結合において親分子と同じように作用すると仮定すると、200μg/kgのIVMの単回投与では、わずか3日間しか効果が持続しないことになる。

IVMのモル濃度と血中のCD147受容体のモル濃度を比較することで、さらなる見解が得られた。IVMはアルブミンやその他の血清原体と強く結合し、93%が結合型、7%が非結合型に分布し、後者は活性があるとされている199-201。118 この活性のある部分に49.3nM/LとAvogadro数6.02×1023をかけると、2.08x1015mol cul s PPLとなる。IVMの主な代謝物は、血漿中のピーク濃度の約2倍に達し、ピーク濃度に達する時間はほぼ同じである68,73。競合的結合活性が同等であると仮定すると、150μg/kgのIVMに代謝物を加えた場合のピーク濃度は3倍の6.24×1015分子/Lとなる。これが200μg/kg(IVMの血漿中濃度は1.7mg/kgまでの経口投与量に比例する69,81)になると、8.32×1015分子/Lにまで上昇する。成人の平均赤血球数が4.8×1012/L(男性5.1×1012/L、女性4.5×1012/L)202,赤血球1個あたり1,695個のCD147受容体131,つまり、1リットルあたり約8.14×1015個のCD147受容体があるのに対し、IVMは1リットルあたり8.32×1015分子である。

血液中のIVM分子とCD147分子の空間分布がそれぞれ均一で、赤血球膜上に集まっているという違いがあるため、結合平衡計算を適用する必要がある。しかし、これらの分子分布が一対一であることから 200μg/kgの投与量では、IVMは排泄半減期の3日間の間に効力を失い始め、その後はより急激に効力を失うと考えられる。同様に、ウイルススパイクタンパクのACE2受容体への結合に対するIVMの遮蔽効果を見積もることは困難である138。

いくつかの研究では、COVID-19に対するIVMの臨床効果は、抗マラリア作用のある抗生物質アジスロマイシン(AZ)を併用することでも向上することが示唆されている4-6。AZは、炭素数15のコアを持つマクロライド系抗生物質であり、炭素数16の大環状ラクトンであるIVMと分子構造が類似している70,203-205。上述の分子モデル研究では、AZは、SARS-CoV-2スパイクタンパクを遮蔽する上で、IVMおよびヘパリンに次いで3番目に効率的な薬剤であることが判明した121。入院中のCOVID-19患者27名(うち8名は人工呼吸器装着者)を対象に、高用量ヘパリンとAZを1日目に500mg、2~10日目に250mg投与した臨床試験では、死亡者が出ず、非常に良好な結果が得られた112。AZは、IVMとの併用により、Pediculus humanus寄生虫203に対して試験管内試験で相乗効果を示し、抗SARS-CoV-2活性を試験管内試験および臨床で示している3,23。抗マラリア活性を有する別の抗生物質であるドキシサイクリンは、試験管内試験で抗SARS-CoV-2活性を示し7,癌細胞株206およびヒト歯肉粘膜液中のCD147レベルを低下させた129,207。

臨床試験の機会

ここで提案されている3つの仮説は、容易に臨床試験を行うことができる。

  1. COVID-19では、呼吸困難や酸素飽和度の低下などの症状があるにもかかわらず、臨床的に明らかな循環系の異常がない場合、末梢微小血管系の不規則性が頻繁に見られる。
  2. IVMにより、これらの微小血管系の不整脈が正常化し、それに伴って1~2日で臨床症状が改善する。
  3. 臨床的改善を伴う微小血管系の不整脈の正常化は、IVMの投与量が多いほど、より迅速かつ強固に起こる。

208-211 手指または足指の爪先の毛細血管鏡を用いて、毛細血管構造の異常や血流速度の不規則性など、末梢微小血管系を容易にモニターすることができる。このような方法で3つの効果が確認できれば、IVMの臨床的有効性と基礎的な生物学的メカニズムに関して、他では考えられないほど少ない患者数でより確かな結論を導き出すことができるだろう。

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