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Ivermectin and Statistical Significance
www.cato.org/regulation/spring-2022/ivermectin-statistical-significance#studies-of-dubious-quality
2022年春 – 規制
チャールズ・L・フーパー、デヴィッド・R・ヘンダーソン著
COVID-19の大パンデミックが始まって以来、人類はウイルスに対する効果的な治療法や予防法を模索してきた。フェイスマスクの着用や「社会的距離の取り方」、新しいワクチンや治療法の開発など、さまざまな対応がとられてきた。また、既存の薬がこの病気と闘う上で役に立つかどうか、研究者たちは注目している。
イベルメクチンは、発展途上国で広く使われている抗寄生虫薬である。イベルメクチンは開発途上国で広く使われている寄生虫駆除薬で、保健当局を含む多くのコメンテーターがこの薬のCOVIDに対する有用性を否定している。しかし、こうした否定的な意見は、経験的な証拠を引用することはほとんどなく、引用するとしても、その所見を詳しく説明することはない。
イベルメクチン（一般名）は、1975年にメルク治療研究所のウィリアム・キャンベルと北里大学の大村智が発見し 2015年のノーベル生理学・医学賞を受賞することになる。メルク社は、まず動物用寄生虫駆除薬として販売し（現在ではハートガードという商品名でよく知られている)数年後にヒトへの適用（そして必要な政府承認はストロメクトールおよびメクチザンという商品名で）を開始した。発展途上国において、この薬は寄生虫の病気に対して非常に有効であることが証明され、世界保健機関の必須医薬品リストに掲載された。アフリカや中南米の患者に40億回投与されている。
イベルメクチンは、さまざまなメカニズムでターゲットとなる寄生虫を殺する。その中には、COVIDの原因となるSARS-CoV-2のような一本鎖RNAウイルスを攻撃するメカニズムも見つかっている。そのため、科学者たちはこの薬を試験管内でテストし、細胞培養で実際にウイルスを殺すことを発見したのである。
イベルメクチンは何十年も前から存在し、経口錠剤として服用でき、安全であり、現在では特許切れで安価であるため、COVID患者に投与するには理想的な薬剤である。そうだろうか？
ほとんどの医療機関は否定的
現在、ほとんどの医療機関はSARS-CoV-2感染の予防や治療のためにイベルメクチンを使用することを推奨していない。この薬は、米国や他の先進国では動物用医薬品としてよく使われているため、人々がCOVIDを追い払うために飲んでいるというニュースに触発され、米国食品医薬品局は昨年8月にこうつぶやきた。「あなたは馬じゃない。あなたは牛じゃない。マジで、お前ら。やめてくれ。」より思慮深いことに、FDAはそのウェブサイトに、「現在入手可能なデータでは、イベルメクチンがCOVID-19に有効であることは示されていない 」と掲載している。
同様に、国立衛生研究所のウェブサイトでは、「COVID-19治療ガイドラインパネルがCOVID-19の治療のためにイベルメクチンの使用を推奨する、あるいは推奨しない根拠は不十分である 」と掲示されている。世界保健機関は、「COVID-19患者の治療にイベルメクチンを使用することに関する現在のエビデンスは、決定的ではない 」と投稿している。より多くのデータが得られるまで、WHOはこの薬剤を臨床試験内でのみ使用することを推奨している。米国医師会は、「米国医師会（AMA)米国薬剤師会（APA)米国医療システム薬剤師会（ASHP）は、臨床試験外でCOVID-19を予防または治療するためにイベルメクチンを注文、処方、調剤することに強く反対する」（原文は太字）と投稿している。そして、米国疾病管理センターは、「現在、イベルメクチンはCOVID-19を予防または治療する方法として証明されていないことに注意 」と投稿している。
メルク社でも、COVIDに対する同薬の使用について注意を促している。2021年2月、製薬会社はこのような内容の声明を発表している。「重要なことは、現在までのところ、我々の分析で確認されたことだ。COVID-19疾患患者における臨床活性または臨床効果に関する意味のある証拠はない。」
しかし、これらの声明は、イベルメクチンがCOVIDに効かないとは言っていないことに注目してほしい。せいぜい、現在までの研究では効果があることが示されていない、というだけである。では、研究結果はどうなっているのだろうか？
初期の臨床データ
この記事が書かれた時点で、c19ivermectin.comというサイトには、イベルメクチンとCOVID-19の臨床試験が73件、56,774人の患者を対象に行われたことが記載されている。そのうち31試験（6,828人）は無作為化比較試験であった。52件は査読付きであった（18,768人）。
これらの研究のうちいくつかは、（親切な言い方かもしれないが）粗悪な仕事であるとして異議を唱えられ、撤回さえされているが、ほとんどはそうではない。それでも、この結果は注目に値する。治療群はプラセボまたは標準治療対照群（44,061人の患者を含む34の研究で検討）より死亡率が59%低く、人工呼吸の使用は48%少なく（12の研究、2,316人)集中治療室への入院は57%少なく（7の研究、21,857人)集中治療室での入院は45%少なかった（12の研究、1,860人）。21,857人)入院回数45%減（19試験、11,190人)71%減（13試験、11,523人)回復速度52%（23試験、3,664人)ウイルスクリアランス57%向上（22試験、2,614人）であった。
FDAは、より少ない臨床研究に基づいて多くの医薬品を承認してきた。我々の一人（Hooper）が30年前にMerck社で働いていたとき、同社の最も大きな薬の一つであるACE阻害剤バソテック（エナラプリル）は、FDAの承認を受ける前に2,987人の患者を対象に試験が行われた。スタチン系薬剤のメバコール（ロバスタチン）は、当時のメルク社のもう一つの大型薬剤で、6,582人の患者を対象に試験が行われた。当時、これは大規模な試験と見なされていた。
イベルメクチンは、852名と591名の患者の臨床データに基づいて、疥癬と強皮症の適応症として承認された。レムデシビルは、1,063名の患者の臨床データに基づき、FDAより緊急使用許可を取得した。
当局の発表とデータの整合性
これらの結果を踏まえると、上記の医療機関はイベルメクチンに関する発言に過剰なほど慎重であるように思われる。なぜ、そのようなことをするのだろうか？いくつかの理由が考えられる。
前述のように、イベルメクチンの研究には質の低いものが少なくない。一部のコメンテーターは、それがすべての研究に泥を塗ることになると考えている。
いくつかの研究は、寄生虫感染が一般的な後発開発途上国で実施された。イベルメクチンの抗寄生虫活性を考えると、この薬のCOVIDに対する有益な効果は、人々の体内から寄生虫を取り除くことにあるのかもしれない。寄生虫が少ない先進国では、この薬による間接的なCOVIDへの有益な効果は特にないだろう。
FDAには、イベルメクチンのような薬を適切に評価するためのプロセスがない。
製薬会社は新しい治療法を発見することで報酬を得るのであって、古い（つまり特許切れの）治療法の新しい用途を発見するのではない。
一般的に使われている統計的有意性のレベルは、大規模な臨床試験が行われていない薬剤には不利である。
イベルメクチン擁護者の中には、医学的な専門知識が乏しい者もおり、また、明らかに狂信的と思われる者もいる。このため、まじめな知識人は、厳密さや客観性に欠ける人たちから距離を置きたがるので、この薬を薦めるのを躊躇してしまう。
以下では、これらの理由について詳しく見ていくことにする。
質の疑わしい研究
2021年7月、プレプリントサーバー「リサーチスクエア」は、イベルメクチンがCOVIDに有効であることを示す大規模臨床研究に関する論文を取り下げた。これは、著者であるベンハ大学（エジプト）の医学教授Ahmed Elgazzarらが盗作とデータの捏造を指摘されたことを受けたもので、患者の記録が複製され、わずかに変更されていたようで、一部の患者は研究が始まる前に入院していたようである。
Elgazzarはこれらの容疑に異議を唱えている。論争の中心となっている患者データ記録は、彼が提供したものではなく、彼のウェブサイトにハッキングした研究者が抽出したものであり、正しいデータ記録ではなかったと主張している。さらに、リサーチ・スクエアは告発に対して24時間しか返答を与えず、調査して適切な返答を準備するのに十分な時間ではなかったと述べている。この論文をめぐる論争は現在も続いているが、イベルメクチンのCOVIDに対する効果に関する他の研究にも影響を及ぼしている。
エルガザールやその他の疑問視されている研究の結果をイベルメクチンに関する研究全体から取り除くと、残りの研究データをメタ分析した結果、COVIDの予防や治療のためにこの薬剤を投与しても効果がないことが判明したと主張する人もいる。これらの主張は間違っている。上記の73の研究から疑問のある研究をすべて取り除くと、50の研究が残る。この50の研究によると、イベルメクチンはいくつかの指標で平均すると、71%（範囲61%〜77%）の有益性を示していることがわかる。これは、ギリアド・サイエンシズ社がFDAで承認したベクルーリー（レムデシビル）の20%（範囲11%〜27%）より優れている。これは、FDAから緊急使用許可を得ているメルク社のCOVID治療薬molnupiravirの34%（範囲-13%〜62%）よりも優れている。そして、メルク社の最新の臨床試験におけるモルヌピラビルの有効性は、当初期待されていたよりも低いものの（ファイザー社の競合療法よりも低い)それでも患者を実質的に助けるには十分なものである。カリフォルニア大学サンフランシスコ校の感染症専門医で医学部教授のピーター・チンホン氏は、ウォールストリートジャーナル紙に、「入院を防ぐための病気では、30%はまだ意味がある 」と語っている。
間接的な利益しかない？
昨年11月、精神科医で科学偏重のブログAstral Codex Ten（その前はSlate Star Codex）の著者であるスコット・アレクサンダーは、質が高いと思われる11のイベルメクチン-COVID研究を広範囲にわたって文献レビューした。彼は、イベルメクチンを感染初期に投与した場合、この薬によって死亡率が40%減少すると暫定的に結論づけたが、これは統計的にぎりぎり有意である（有意性：p = 0.04）。しかし、彼はこの薬の使用を推奨することは控えている。なぜだろう？
その理由を説明するために、彼は仮説と偏見を提示す（偏見については後述する）。仮説とは、先に述べたように、イベルメクチンの効果は、体内の寄生虫を駆除することによって間接的にもたらされるのではないか、というものである。この関係は直接的なものではない。それは、COVIDの一般的な治療法であるコルチコステロイドと関係がある。寄生虫のいない患者には、副腎皮質ホルモンを投与することで一般的に効果がある。しかし、患者に寄生虫がいる場合、副腎皮質ステロイドを投与すると、高感染症候群と呼ばれる病状を引き起こす可能性がある。したがって、イベルメクチンはストロングロイデス・ステルコラリス虫の感染を除去することにより、コルチコステロイド療法による潜在的な問題を防ぐことができ、イベルメクチンはCOVIDに有効であるという結論に至ったのである。
しかし、より大規模な研究を調べると、寄生虫が少ない地域ではイベルメクチンの効果は72%であるのに対し、多い地域では55%であることが分かっている。これは、Alexanderの予想と正反対である。さらに、この2つの地域の違いは、治療の遅れ（イベルメクチンは感染初期に投与するのが良い）や投与量の大きさを考慮することで部分的に説明できることを示す証拠もある。イベルメクチンがよく効く地域では、より早く、より高用量を投与する傾向があった。
FDAのプロセス
FDAは、安全性と有効性の両方を満たすと判断するまで、いかなる医薬品も承認しない。どのような根拠に基づいてその判断を下すのだろうか？薬のスポンサーは、薬の効果に関する包括的な臨床研究をFDAに提供する必要がある。このような研究は、費用と時間がかかる。(バイオテック社が製薬大手ファイザー社と提携し、コビッドワクチンのFDA承認を目指したのもそのためだ）。
イベルメクチンのようにとっくに特許が切れている薬の場合、そのような研究に資金を出し、申請するスポンサーが現れることはないだろう。その理由は、この薬が効かないからではなく、イベルメクチンの競合するジェネリック医薬品が出回っているため、スポンサーがその研究費から多くの利益を得ることができないからである。薬局でのジェネリック医薬品の代替規則があるため、メルク社はイベルメクチンのCOVID-19の適応を得るために何百万ドルも費やしても、実質的に金銭的リターンがゼロになる可能性がある。そんな投資をする会社があるだろうか？
スポンサーがいなければ、FDAが承認した新しい適応症もなく、したがってイベルメクチンの価値も公式に認められていない。では、COVID治療薬としての使用に対するFDAの警告は、科学的根拠に基づくものなのだろうか？いや、科学的根拠はなく、プロセス、つまり必要なデータを提供するスポンサーがいなかったことによる。
他の官僚組織と同様、FDAはイベルメクチンの使用を推奨しない。なぜなら、この薬は患者を助けるかもしれないが、そのような推奨は機関のプロセスに反するからだ。というのも、この薬は患者の役に立つかもしれないが、そのような推奨は機関のプロセスに反するからだ。チェックボックスは正しい順序でチェックされなければならない。もしスポンサーが現れず、チェックボックスにチェックが入らなければ、FDAの標準的なアプローチは、アメリカ人にその薬が危険であるか効果がない可能性があるので、手を出さないようにと言うことだ。FDAは特に頑強で、その警告は正直言って憂慮すべきものである-イベルメクチンについてはそうであった。無実が証明されるまでは有罪である。ところで、FDAは必ずしもこの手続きに沿っていない。皮肉なことに、FDAはイベルメクチンの警告と同じように、COVIDを防ぐためにフェイスマスクの使用を勧めている（マスクの有効性は疑問視されている）。(2021-2022年冬号「布製フェイスマスクの効果は？」参照)
製薬会社は新たな勝者を求めている
イベルメクチンの創始者であり、現在販売しているメルク社がCOVIDに効くと言わないということは、効かないということの十分な証拠であるとも言える。製薬会社が薬を売って儲けようとするならば、メルク社の悲観的な発言は薬が効かないという説明しかできない、というのがその理由である。
しかし、メルク社にはイベルメクチンをCOVIDに使用しないよう警告する正当な理由が2つあった。
第一の理由は、適応外のプロモーションと関係がある。医薬品が販売されると、医師はFDAが特に承認していない用途でも処方することができるようになる。このような使い方は 「オフラベル 」と呼ばれる。COVID-19にイベルメクチンを使用することは、その用途がFDAが承認した薬剤のラベルに特に記載されていないため、適応外使用とみなされるのである。
適応外処方は広く行われており、完全に合法だが、製薬会社がその使用を促進することは違法である。もしメルクが、イベルメクチンの使用がCOVIDに対して有利な臨床データがあることを示唆するような無害なことを言った場合、製薬会社は多額の罰則を受けることになる。特に活発だった2年間で、司法省は適応外使用促進事件で製薬会社から60億ドル以上を徴収した。メルクの弁護士はこの教訓を忘れてはいない。
メルク社がイベルメクチンのCOVIDに対する有効性を軽視する第二の理由は、マーケティング戦略に関係している。イベルメクチンは古くて安い、特許切れの薬である。メルク社はこの薬の販売で大きな利益を得ることはないだろう。製薬会社は、古い製品に磨きをかけるのではなく、長い特許期間とそれに伴う価格上昇の可能性から来る独占権を持つ新しい勝者を求めているのだ。偶然にも、メルク社は最近モルヌピラビルの臨床結果を発表し、アナリストはこの薬の売上が数十億ドルに達すると予測している。
メルク社がCOVIDの新しい治療薬を開発したことは喜ばしいことであるが、FDAの規則が企業に新薬に注力するインセンティブを与え、古い薬を無視していることを認識する必要がある。イベルメクチンがCOVIDの奇跡の薬になるかどうかはわからないが、FDAもメルクもその可能性を発表しないインセンティブがある。
統計的有意性
研究者は、治療グループと対照グループの間に真の差があると判断した場合、その結果は統計的に有意であると言う。統計学者は、統計的有意性に対して95%の信頼水準を用いることが多く、これは、治療群の結果が対照群と十分に異なり、その差が偶然の産物である確率は20分の1であることを意味する。医薬品の場合、臨床結果が良好で、その結果が統計的に有意であれば、その医薬品は有効であると判断される。結果が良くなかったり、信頼度95%で統計的に有意でない場合、その薬剤は効果がないと判断される。
COVIDの患者の転帰のひとつ、侵襲的換気の必要性を考えてみよう。Ranjini Ravikirtiらによる無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、イベルメクチン群の55人の患者のうち、侵襲的換気を必要とした患者は1人だけで、プラセボ群57人のうち5人が侵襲的換気を必要とした。つまり、イベルメクチンは人工呼吸器の必要性を80%減少させたと思われる。しかし、この研究の著者は、「この研究では、軽度および中等度のCOVID-19における侵襲的人工呼吸の使用について、イベルメクチンの使用による有益性は見出せなかった 」と結論付けている。
しかし、著者が有益性を見出したと合理的に結論づけることができる。彼らのデータをよく見ると、差があったという信頼度は91.2%であった。著者らは95%の閾値を用いたので、有益性は認められなかったと述べている。
同様に、288人の患者を対象とした観察対照試験では、イベルメクチンによる治療で、2倍の患者が改善し、人工呼吸器から解放された（36.1%対15.4%）ことがわかった。しかし、著者のJuliana Cepelowicz Rajterらは、差の確信が93%しかなかったため、イベルメクチンの有益性はないと報告している。
いずれの場合も、試験の規模はかなり小さかった。そのため、95%の閾値を超えることは特に困難であった。しかし、著者らが報告しているように、薬剤そのものが失敗したと結論づけるのは誤りである。むしろ、期待された結果が（かろうじて）信頼水準を超えることができなかったのである。なお、資金力のあるスポンサーを持つ医薬品は、通常、統計的有意差に達するのに十分な規模の試験を行っているため、このような問題は発生しない。
重要なことは、上記の12件の換気試験、合計2,316人の患者を対象としたメタ分析では、95%の信頼水準を超える結果が得られていることである–実際には99.91%に達している。全患者のうち、イベルメクチン投与群では1,230人中30人が人工呼吸器を必要としたのに対し、プラセボまたは標準治療群では1,086人中51人が人工呼吸器を必要としたのである。これは、イベルメクチンがリスクを48%減少させたことを示唆している。この結果の95%信頼区間は38%から78%で、イベルメクチンの真の効果が38%未満である確率は2.5%、真の効果が78%以上である確率は2.5%であることを意味している。つまり、イベルメクチンは人工呼吸器の使用を避けたいと願う患者にとって有益である可能性が高いのである。
個々の研究に95%の信頼水準を要求することの意味を理解するために、5人の治験責任医師が新薬Xの臨床結果を個別に収集している仮想の製薬会社を考えてみよう。そして、この薬は効かないと結論づけるだろう。しかし、彼らの研究をプールし、その結果得られたデータセットが95%の信頼度で肯定的な結果を得たとしたら、彼らは薬物Xは確かに効くと言うだろう。明らかに、著者たちがデータを結合するかしないかの選択によって、薬の効能が変わることはないのである。
統計的有意性の問題はどこにでもあり、科学者は日常的にこの問題でつまづいている。この問題に対処しようとしている人もいる。2019年3月、バーゼル大学の動物学教授Valentin Amrheinらは、雑誌『Nature』に寄せたコメントで、「統計的有意性の誤用は、科学界と科学的助言に頼る人々に多くの損害を与えてきた 」と書いている。著者らは、「薬Xは効く」「薬Yは効かない」といった二項対立の結論を出すために統計的有意性を使うのをやめようと呼びかけ、すぐに800人の署名者を集めた。その代わりに、人工呼吸器の必要性に対するイベルメクチンの効果について論じたときに行ったように、点推定値と信頼区間を使うことを勧めている。
おかしなイベルメクチン擁護者たち
前述のように、Alexanderは、臨床的証拠は決定的なものではないが、イベルメクチンを早期に投与するとCOVIDの死亡率が40%減少することを示唆していると結論づけた。これは、統計的に有意な標準レベルであるp = 0.04をわずかに上回る（つまり、この結果が運によるものではないという96%の信頼が得られる）。しかし、その後Alexanderは、COVIDの治療にこの薬を使用することを支持しないことにした。
その際、彼はイベルメクチン支持を変人扱いする偏見を見せている。「イベルメクチン支持者の多くは、偽科学に騙された騙されやすい人たちであるという常識は、基本的に正しかったと思う」と彼は書いている。確かに、イベルメクチン支持者の中には信用できない者もいるが、彼らの存在が実証的証拠を無効にしているわけではない。しかし、アレキサンダーにとっては、尊敬できない人々がイベルメクチンを擁護しているため、自分が汚染されないようにこの薬を擁護することにためらいがあるのである。
さらに、「イベルメクチンを支持するようなことを言えば、文明から追い出され、クランのメンバーや1/6暴動主義者のための社会的地獄の輪に放り込まれるだろう」とも認めている。このような好ましくない集団に追いやられたくなく、彼はイベルメクチンの推奨を控えた。要するに、科学的根拠が彼を暫定的な結論に導いたが、彼は社会的望ましさのバイアスのためにそれを受け入れようとはしないのである。「科学に従う 」というのはどういうことなのだろう？
パンデミックには適応外治療が必要だ
パンデミックが発生したとき、迅速な治療の唯一の希望は、現在入手可能な医薬品の適応外使用にあった。新しい治療薬の開発には通常10年以上かかるため、パンデミック発生時に使用することはできない。そこで、他の疾患ですでに販売されている薬剤で、SARS-CoV-2に感染した患者に効果が期待できるものを探すことになったのである。論理的には、この特殊なウイルスに対する使用は承認されていないため、唯一の希望は、この新しい適応外使用のために古い薬を再利用することであった。イベルメクチンは、そのような再利用された旧薬の一つである。
この2年間で、この病気に対する質の高いワクチンや、今では治療薬まで見つかっているのは、非常に幸運なことだ。しかし、なぜ古い薬剤を排除するのだろうか？豊かな国々では、人々は様々な治療法の選択肢から恩恵を受けることができる。また、新薬が不足している世界の多くの地域では、人々はすでに利用可能な予防薬や治療薬を使用することができる。イベルメクチンは、これらの要求のそれぞれに対応するのに役立つだろう。
以上のように、多くの医療関係者は、この薬はCOVID-19に効かないと主張している。その理由は、薬そのものというよりも、偏見や構造的な限界に関係しているのかもしれない。科学が偏見とプロセスに後回しにされている。実際の臨床結果がそうでないことを示唆しているのに、多くの医学当局がイベルメクチンなどの治療薬は効かないと言うために、人々が亡くなっている。このような医学界の権威は、効かない理由を合理化するのではなく、「科学に従う」べきなのだ。
著者について
チャールズ・L・フーパー
オブジェクティブ・インサイト社 社長
デビッド・R・ヘンダーソン
フーバー研究所 リサーチフェロー