pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33341233/
David A.JansaKylie M.Wagstaffb
2020年10月21日
要旨
イベルメクチンは、寄生虫症の適応でFDAの承認を受けている低分子化合物であり、抗ウイルス剤としての可能性があることから、ここ8年で注目を集めている。
我々は、ハイスループット化合物ライブラリーのスクリーニングにより、宿主インポーチン（IMP）α/β1 ヘテロダイマーによる核局在化ヒト免疫不全ウイルス-1（HIV-1）インテグラーゼタンパク質の認識を強力に阻害できる薬剤として初めてイベルメクチンを同定し、最近、IMPαに直接結合して構造変化を起こし、主要なウイルスおよび宿主タンパク質の核内インポート機能を阻害する能力を実証した。
細胞培養実験により、HIV-1,デング熱、ジカウイルス、西ナイルウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、チクングニヤ、シュードラビースウイルス、アデノウイルス、SARS-CoV-2（COVID-19）など、さまざまなウイルスに対して強力な抗ウイルス作用を示すことが示されている。
SARS-CoV-2 の臨床試験は現在、世界中で 70 件近くが進行中である。これらの臨床試験のうち、終了したものは少ないが、利用可能な試験結果や、観察研究/レトロスペクティブ研究の結果は、臨床的有用性を示唆している。ここでは、SARS-CoV-2を含めた宿主指示型広スペクトル抗ウイルス薬としてのイベルメクチンの有用性について考察する。
1. 序論
イベルメクチンは、ストレプトミセス・アベルミチリス菌が産生する大環状ラクトン22,23-ジヒドロアベルメクチンBを同定し、「丸虫寄生虫による感染症」に対する新規治療薬としての活性を示したことが、抗マラリア薬アルテミシンの画期的な研究とともに 2015年のノーベル生理学・医学賞を受賞した[1,2]。1975年に発見されて間もなく、イベルメクチンは動物の寄生虫感染症適応症の治療薬として承認され（1981年)その後、6年後にオンコセルカ症（河川失明症）の治療薬としてヒトへの使用が承認された。その後、河川失明症、フィラリア症、ホタル症、ストロンギロイジダ症の原因となる様々なヒト線虫（丸虫）感染症の治療薬として、また、外寄生虫によるペディキュラ症、疥癬の治療薬として、また、酒さ病の治療薬として承認されている[1,3]。これらすべての適応症の治療における重要性から、イベルメクチンはWHO（世界保健機関）の必須医薬品リスト[6]にしっかりと登録されており、毎年世界中で何百万回もの投与量が処方されている。
2012年から、イベルメクチンの抗ウイルス特性は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1,インフルエンザ、デング熱やジカなどのフラウイルスを含む多くのRNAウイルスに対して徐々に証明されていた。および最も顕著には、SARS-CoV-2 (COVID-19) [4,5,[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]のようなDNAウイルス、および仮性狂犬病、ポリオーマおよびアデノウイルスのようなDNAウイルス[18], [19], [20]のようなものである。イベルメクチンの抗ウイルス活性は、宿主インポートインα（IMPα）タンパク質に結合し、その輸送機能を阻害する能力に基づいている [11,18,20];IMPαは、様々なウイルスタンパク質および主要な宿主因子の核輸入を媒介することが知られているが、イベルメクチンの他の作用もその活性に寄与する可能性が提案されている[12,21,22]。[12,21,22]]. イベルメクチンがSARS-CoV-2パンデミックを制御するための重要な武器となる可能性があることを考慮して、本レビューでは、宿主因子IMPαに対する作用を介したイベルメクチンの広範な抗ウイルス活性の証拠の重みを簡単に検討する[6,17]。
2. FDA承認の抗寄生虫薬イベルメクチン
イベルメクチンは、様々な寄生虫疾患を制御する治療薬として多大な影響を与えてきた[1], [2], [3], [4], [5], [6]が、その抗寄生虫作用のモードは、GABA媒介の神経伝達を増強し、無脊椎動物のグルタミン酸チャネルに結合することで寄生虫の麻痺と死をもたらすと考えられている[23]。イベルメクチンの選択性は、GABAが主要な神経伝達物質として機能する哺乳類の中枢神経系（CNS）には容易に浸透しないという事実に由来する [23]。2000μg/kgまでの用量は、寄生虫感染症の患者では十分に忍容することができる[23,24]、最初の11年間の世界的なイベルメクチン大量投与の分析では、重篤な副作用の発生率が非常に低いことを示している[4,25]、ヒトではまだ25年以上で確認された抵抗性はない。実際、イベルメクチンは通常、オンコセルカ症およびストロンギロイジダ症の治療に年間単回経口投与（例えば、それぞれ150または200μg/kg）されており、フィラリア症も同様に、パンデミック地域では年1回の投与（300～400μg/kg)または隔年投与（150～200μg/kg）で治療されている[26]。明らかに、イベルメクチンは安全で効果的な抗寄生虫剤であり、将来にわたってWHOの必須医薬品リスト[6]の不可欠な一部であり続ける可能性がある[1,4]。
3. IMPα標的化剤としてのイベルメクチン
核内への輸送および核外への輸送は、ウイルス感染の場合と同様に、正常な真核細胞機能の不可欠な部分であり、ウイルスは一般的に、転写因子などの核内因子によって大規模に駆動される細胞の抗ウイルス応答に拮抗するためにシステムをハイジャックするので[14,27]。この輸送の主要なシグナル依存性メディエーターは、IMPスーパーファミリーのタンパク質のメンバーであり、その中には複数のα型とβ型が存在する [14,27]。IMPα/β1ヘテロダイマーによって媒介される核内輸送は、宿主タンパク質が核内包埋込核孔を介して核内に入る最も特徴的な経路である;核内に輸送される宿主タンパク質には、感染への応答において重要な役割を果たす活性化B細胞の核内因子κ-光鎖エンハンサー（NF-kB）およびシグナル伝達物質および転写活性化因子（STATs）誘導性転写因子ファミリーのメンバーが含まれている。
特定のウイルスタンパク質[27,28参照]もまた、この経路を利用する（図1参照）。簡単に言うと、IMPα/β1ヘテロダイマー内のIMPαは、核内輸入貨物のシグナル特異的認識というアダプターの役割を果たし、一方、IMPβ1は、核内細孔への結合/移動、および別の輸送因子である単量体グアニンヌクレオチド結合タンパク質Ran（図1には示されていない）との相互作用により、核内での核内輸入貨物の放出という主要な輸送の役割を果たす（図1参照）[27]。
IMPαによる特異的な高親和性認識は、突然変異原性研究[32]で示されているように、デング非構造タンパク質（NS）5のような様々なウイルスタンパク質の核内局在化に重要である;有意に、IMPαとNS5の相互作用が損なわれたデングウイルスは著しく減衰し、デング感染にとってNS5-IMPα相互作用の重要性を強調している。デング感染におけるこの相互作用の重要性は、デングNS5のIMPα認識を阻害する複数の異なる低分子がデング感染を制限することができるという事実の基礎となっている[例えば、[7,8,11,31,31]。[7,8,11,31,33]]. イベルメクチンの場合、有意に、この活性は、SARS-CoV-2［18]を含む、多数の異なるウイルス（下記参照）［［［7]［8]［9]［10]［11]［12]［13]［14]［15]［16]［17]]にまで及ぶ。
図1. 宿主およびウイルスタンパク質の核内輸送におけるIMPαの役割とイベルメクチンによる阻害機構のモデル
A. NF-κB転写因子ファミリーのメンバーなどの宿主タンパク質は、IMPα/β1を介して核内に局在し、IMPαの “IBB”（IMPβ結合）領域（紫色の曲線）がIMPβ1に結合して、ヘテロ二量体内のIMPαによるカーゴ認識を可能にしている。その後、IMPβ1は、核エンベロープ（NE）に埋め込まれた核細孔（NPC、核細孔複合体）を介して核内への三量体の輸送を仲介する。核内で放出されることにより、転写因子は、抗ウイルス応答を含む転写制御において正常な機能を果たすことが可能になる。IMPαは、IMPβ1とヘテロ二量化しない限り、核内への取り込みを媒介することはできない。
B. ウイルス感染では、IMPαと相互作用する特定のウイルスタンパク質（例えば、DENVやZIKVの場合はNS5）がIMPα/β1のヘテロ二量体を利用して核にアクセスし、抗ウイルス反応に拮抗する [14,27,28]。これは、突然変異原性および阻害剤の研究によって示されるように、最適なウイルス産生に不可欠である。感染細胞においてIMPα／β1を介して核にアクセスする可能性のあるSARS-CoV-2タンパク質については検討されていないが、SARS-CoV1由来のORF6（Open Reading Frame 6）タンパク質はIMPαに結合することが示されており[29]、MERS-CoV（中東呼吸器症候群コロナウイルス）由来のORF4bはいずれもNLS依存性の方法で核にアクセスすることが知られている[30]。
C. 低分子イベルメクチン（構造を示す）は、IMPα/βヘテロダイマー内の両方でIMPα（赤いロゼンジとして示されている結合部位）に結合して解離し、遊離したIMPαに結合してIMPβ1に結合するのを防ぎ、それによってNS5の核インポートを防ぎ[11]、ウイルス産生の減少に寄与する。(この図の凡例の色への参照の解釈については、読者はこの論文のWeb版を参照されたい)。
我々は2011年に、細菌由来の発現タンパク質と、IMPα/β1によるHIV-1インテグラーゼ（IN）認識の阻害剤を対象とした1200化合物の低分子ライブラリーを用いた高スループットのスクリーニングでイベルメクチンを同定した[34]。現在、IMPα/β1に対して活性が確認され、その結果として抗ウイルス活性を有することが確認されているいくつかの化合物 [7,14,31,36] の中で、イベルメクチンが最も特徴的であり、幅広いスペクトルの活性を有することが示されている（表1,表2,表3にまとめてある）。イベルメクチンは当初、IN だけでなく、シミアンウイルス SV40 大型腫瘍抗原 (T-ag) や他の IMPα/β1- (ただし IMPβ1-ではない) 依存性のカーゴの核輸入を阻害することが示されており、IMPα (IN ではない) がイベルメクチンの直接の標的であるという考えと一致していた [34,35]。その後の研究では、イベルメクチンがNF-κB p65 [37,38]およびウイルスタンパク質を含む様々な異なる宿主の核蓄積を阻害する能力を持つことが、トランスフェクトされた細胞系および感染した細胞系で実証されており（表1を参照)このことが確認されている（14,34）。また、ウイルスタンパク質NS5およびT-agへのIMPαの結合を阻害するイベルメクチンの能力は、生体分子蛍光相補法を用いて細胞内で確認されている[11]（表1）。
表1 IMPαに対するイベルメクチンの試験管内試験効果.a
| IMPαへの影響 | カーゴプロテイン | |
|---|---|---|
| ウイルス | ホスト | |
| 試験管内で | ||
| IMPαの直接結合を阻害します（ALPHASCREEN / AUC） | HIV IN（IC505μM）{34] | IMPβ1（IC507μM）[11] |
| DENV1 NS5（IC502μM））[8] | ||
| DENV2 NS5（IC501μM）[7,8,11] | ||
| ヘンドラV（IC5015μM）[13] | ||
| SV40 T-ag [34] | ||
| セルラーコンテキスト | ||
|
SV40 T-ag [11,20] | |
| DENV2 NS5（[7,11] | ||
| アデノウイルスEIA [20] | ||
|
HIV-IN [7] | TRF1 [7,34] p53 [7] NF-kB（LPS誘発）[37,38] |
| SV40 T-ag [7,16,34] | ||
| DENV2 NS5 [7] | ||
| VEEVキャプシド[16] | ||
| アデノウイルスE1A [20] | ||
| PSV UL42 [18] | ||
| hCMV ppUL44、pUL5 [7] | ||
|
VEEVキャプシド[9] | |
| アデノウイルスE1A [20] | ||
略語
HIV-1、ヒト免疫不全ウイルス; DENV、デング熱ウイルス; VEEV、ベネズエラ馬脳炎ウイルス; PSV、仮性狂犬病ウイルス; hCMV、ヒトサイトメガロウイルス; T-ag、SV40ラージT抗原; DENV、デング熱ウイルス; TRF1、テロメア反復因子1; LPS、リポ多糖。
b DENV2、YFV、およびWNV NS3（IC50 0.2–0.5μM）のヘリカーゼ活性（FRETベースのアッセイ）を阻害します[12]。
表2 イベルメクチンの文書化された抗ウイルス作用。A
| ウイルス | 阻害濃度/フォールドリダクション（アッセイ） |
|---|---|
| コロナウイルス | |
| SARS-CoV-2 | EC50 = 2.2 /2.8μM/ 5000分の1の減少（qPCR /放出/細胞関連ウイルス）[17] |
| レンチウイルス | |
| HIV-1（VSV-G-疑似型NL4-3.Luc.RE-HIV） | 50μM> 2倍の還元（ルシフェラーゼ）[7] |
| オルトミクソウイルス | |
| インフルエンザVLP（鳥インフルエンザA / MxAエスケープ変異体） | 10μMの総阻害（ルシフェラーゼ）[10] |
| フラビウイルス： | |
| YFV（17D） | EC50 = 5 / 0.5 nM（CPE / qPCR）[12] /3μM> 50,000分の1の減少（pfu）[15] |
| DENV1（EDEN-1） | EC50 = 2.3 /3μM（CFI、2ホスト）[8] / EC50 =0.7μM（qPCR）[12] |
| DENV2（NGC） | EC50 = 0.4 /0.6μM（pfu / qPCR）[11] /50μM総阻害（pfu）[7] |
| DENV2（EDEN-2） | EC50 = 2.1 /1.7μM（CFI、2ホスト）[8] |
| DENV3（EDEN-3） | EC50 =1.7μM（CFI）[8] |
| DENV4（EDEN-4） | EC50 =1.9μM（CFI）[8] |
| WNV（NY99） | EC50 =4μM（qPCR）[12] |
| WNV（MRM61C） | EC50 = 1 /0.5μM（pfu / qPCR）[11] |
| ZIKV（アジア/クック諸島/ 2014） | EC50 = 1.3 /1.6μM（pfu / qPCR）[11] |
| アルファウイルス： | |
| チクングニアウイルス（CHIKV-Rluc） | EC50 = 1.9/0.6μM（ルシフェラーゼ、2ホスト）/3μM> 5000分の1の減少（pfu）[15] |
| シンドビス（HR） | 3μM> 1000倍（pfu）[15] |
| Semlickiフォレストウイルス | 3μM> 200倍（pfu）[15] |
| VEEV（TC83） | 1μMc。20倍（pfu）[9] |
| ヘニパウイルス： | |
| ヘンドラ（ヘンドラウイルス/オーストラリア/馬/ 1994） | 推定EC50 =2μM（TCID /ルシフェラーゼ）[13] |
| DNAウイルス | |
| アデノウイルス（HAdV-C5） | EC50 = c。2.5μM; 10μM20分の1削減（qPCR）[20] |
| アデノウイルス（HAdV-B3） | 10μMc。8分の1削減（qPCR）[20] |
| BKポリオーマウイルス（BKPyV） | EST（東部基準時。EC501.5μM（pfu / CPE / qPCR）[19] |
| オーエスキー病 | EST（東部基準時。EC50c。0.8μM1000倍[18] |
b DENV2、YFV、およびWNV NS3（IC50 0.2–0.5μM）のヘリカーゼ活性（FRETベースのアッセイ）を阻害します[12]。
略語
HIV-1,ヒト免疫不全ウイルス;VLP、ウイルス様粒子;PSV、シュードラビースウイルス;YFV（黄熱ウイルス）;DENV、デングウイルス;ZIKV、ジカウイルス;WNV、ウェストナイルウイルス;TCID;pfu、プラーク形成単位（感染性ウイルスアッセイ）;CPE、細胞毒性効果;qPCR、定量的ポリメラーゼ連鎖反応;CFI、細胞蛍光ベース免疫蛍光アッセイ。
表3 SARS-CoV-2 に対するイベルメクチンを用いた現在の臨床試験の概要
| タイトル、URL | ステータスa | N b | 介入c | 開始 | 場所 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | COVID-19患者のSARS-CoV-2複製に対するイベルメクチンの影響; ClinicalTrials.gov/show/NCT04381884 | R | 45 | イベルメクチン0.6mg / kg QD plus SC vs. SC | 18.5.20 | CEMIC、ブエノスアイレス、Ciudad De Buenos Aires、アルゼンチン |
| 2 | COVID-19に対するイベルメクチンとニタゾキサニドの併用療法; ClinicalTrials.gov/show/NCT04360356 | ニューヨーク | 100 | イベルメクチン0.2mg / kgを1回プラスNZX500 mgBIDを6日間vs.SC | 20.5.20 | タンタ大学、エジプト |
| 3 | 軽度から中等度のCOVID-19の患者の治療のためのイベルメクチン対プラセボ; ClinicalTrials.gov/show/NCT04429711 | R | 100 | イベルメクチン12〜15 mg /日、3日間vs.プラセボ | 12.5.20 | イスラエル、ラマトガンのシェバメディカルセンター |
| 4 | COVID-19感染症の治療のためのヒドロキシクロロキンとイベルメクチン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04391127 | A | 200 | イベルメクチン12mg（<80 kg）または18 mg（> 80 kg）1回vs. HCQ 400 mg BID 1日、次に200 mgBID4日vs.プラセボ | 4.5.20 | Jose Manuel Arreola Guerra、アグアスカリエンテス、メキシコ |
| 5 | COVID-19の初期段階の成人患者におけるイベルメクチンの有効性; https://ClinicalTrials.gov/show/ NCT04405843 | R | 400 | イベルメクチン0.3mg / kgを5日間毎日vs.プラセボ | 20.6.20 | コロンビア |
| 6 | COVID19患者の治療におけるイベルメクチン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04425707 | R | 100 | イベルメクチン（非公開用量）vs。SCvs.イベルメクチン（非公開用量）+ SC | 9.6.20 | COVID 19患者のための隔離および紹介病院、カイロ、エジプト |
| 7 | COVID-19感染患者におけるイベルメクチンとドキシサイクリンの併用またはIVE単独の有効性と安全性; ClinicalTrials.gov/show/NCT04407130 | E | 72 | イベルメクチン0.2mg / kgを1回プラス200mgDOCを1日目に加えて100mg DOCBIDを4日間vs.イベルメクチン0.2mg / kg QDを5日間vs. | 16.6.20 | ICDDR、ダッカ、バングラデシュ |
| 8 | COVID19患者における追加療法としてのイベルメクチンの有効性; ClinicalTrials.gov/show/NCT04343092 | C | 100 | イベルメクチン0.2mg / kg週1回+ HCQ 400 mg QD + ATM 500 mg QD vs. HCQ 400 mg QD + ATM 500 mg QD | 18.4.20 | イラク、バグダッド、バグダッド、メディカルシティ総局 |
| 9 | COVidIVERmectin：Covid-19治療用イベルメクチン（COVER）; ClinicalTrials.gov/show/NCT04438850 | R | 102 | イベルメクチン0.6mg / kgQD5日間vs.イベルメクチン1.2mg / kgQD5日間vs.プラセボ | 20.6.20 | ネグラール、ヴェローナ、イタリア; イタリア、ボローニャ; イタリア、ミラノ; イタリア、ロヴェレート; イタリア、トリノ; スペイン、バルセロナ; マドリッド、スペイン |
| 10 | 症状の有無にかかわらずSARS-CoV-2に感染した被験者におけるイベルメクチンの有効性、安全性および忍容性（SILVERBULLET）; ClinicalTrials.gov/show/NCT04407507 | ニューヨーク | 66 | イベルメクチン12mg /日で3日間+パラセタモール500mgQIDで14日間vs.プラセボ+パラセタモール500mgQIDで14日間 | 20.6.20 | Investigacion Biomedica para el Desarrollo de Farmacos SA de CV、メキシコ |
| 11 | Sars-CoV-2 / COVID-19 Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial（SAINT）; ClinicalTrials.gov/show/NCT04390022 | A | 24 | イベルメクチン0.4mg / kgを1回vs.プラセボ | 14.5.20 | Clinica Universidad de Navarra、パンプローナ、ナバラ、スペイン |
| 12 | バングラデシュのCOVID19患者に対するイベルメクチンとヒドロキシクロロキンの比較研究。ClinicalTrials.gov/show/NCT04434144 | C | 116 | イベルメクチン0.2mg / kg1回+ DOC 100 mgBID10日間vs.HCQ 400mg1日目その後200mgBID9日間+ ATM 500 mg /日5日間 | 2.5.20 | チャコリアウパジラヘルスコンプレックス、コックスバザール、バングラデシュ |
| 13 | 無症候性COVID-19感染症（IDRA-COVID19）におけるイベルメクチンとヒドロキシクロロキンと抗レトロウイルス薬の併用（ART）の比較。ClinicalTrials.gov/show/NCT04435587 | ニューヨーク | 80 | イベルメクチン0.6mg / kgを3日間毎日vs.HCQ 400 mg BID 1日目、次に200 mg BIDを4日間、ダルナビル/リトナビル（400 mg / 100 mg）BIDを5日間 | 20.7.20 | シリラート病院、バンコクノイ、バンコク、タイ |
| 14 | Covid19の治療としてのイベルメクチンアスピリンデキサメタゾンおよびエノキサパリン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04425863 | A | 100 | イベルメクチン5mg / ml経口、1週間後に繰り返す（記載されていない用量） | 1.5.20 | 病院Eurnekian、ブエノスアイレス、アルゼンチン |
| 15 | Covid-19のリスクが高い移民労働者の予防的治療; ClinicalTrials.gov/show/NCT04446104 | C | 5000 | イベルメクチン12mg1回vs.HCQ 400mg1日目その後200mg /日42日間vs.マグネシウム80mg /日+ビタミンC500mg /日42日間vs.ポビドンヨードスロートスプレーTID42日間vs.ビタミンC 500mg /日で42日間 | 13.5.20 | トゥアス南寮、シンガポール、シンガポール |
| 16 | COVID-19の治療のための新しい抗ウイルス薬; ClinicalTrials.gov/show/NCT04392427 | ニューヨーク | 100 | イベルメクチン（リストにない用量）+ NZX（リストにない用量）+リバビリン200mgまたは400mg対対照（未処理） | 20.5.20 | マンスーラ大学、マンスーラ、エジプトの州または県を選択 |
| 17 | COVID-19感染の癌患者のためのイベルメクチンとLosarTANによる早期治療（TITAN）; ClinicalTrials.gov/show/NCT04447235 | R | 176 | イベルメクチン12mgを1回プラスロサルタン50mg /日を15日間vs.プラセボ | 20.7.20 | Instituto do Cancer doEstadodeSãoPaulo、ブラジル |
| 18 | COVID-19の治療におけるイベルメクチン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04445311 | R | 100 | 3日間の毎日のイベルメクチン（リストされていない用量）プラスSC対SC | 31.5.20 | Waheed Shouman、Zagazig、Sharkia、エジプト |
| 19 | COVID-19におけるイベルメクチンの有効性; ClinicalTrials.gov/show/NCT04392713 | R | 100 | イベルメクチン12mgを1回プラスSC対SC | 15.4.20 | 複合軍病院ラホール、ラホール、パンジャブ、パキスタン |
| 20 | COVID-19治療におけるイベルメクチンとドキシシシン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04403555 | R | 40 | イベルメクチン（リストされていない用量）とDOC（リストされていない用量）対CQ（リストされていない用量） | 1.6.20 | Sherief Abd-Elsalam、タンタ、エジプト |
| 21 | COVID-19治療におけるイベルメクチンとニタゾキサニドの有効性; ClinicalTrials.gov/show/NCT04351347 | R | 300 | イベルメクチン（リストにない用量）vs。イベルメクチン（リストにない用量）+ NZX（リストにない用量）vs。イベルメクチン（リストにない用量）+ CQ（リストにない用量） | 16.6.20 | タンタ大学、タンタ、エジプト |
| 22 | COVID-19接触における予防的イベルメクチン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04422561 | C d | 304 | イベルメクチン（記載されていない用量）72時間間隔の2用量対対照（未治療） | 31.5.20 | ザガジグ大学、ザガジグ、シャルキヤ、エジプト |
| 23 | Max Ivermectin-COVID19研究とCOVID19症例の標準治療。パイロット研究; ClinicalTrials.gov/show/NCT04373824 | R | 50 | イベルメクチン0.2〜0.4 mg / kgを2日間毎日プラスSC対SC | 25.4.20 | Max Super Specialty Hospital、Saket（Devki Devi Foundationのユニット）、ニューデリー、デリー、インド |
| 24 | COVID-19（IFORS）に対するイベルメクチンの異なる用量の有効性と安全性を比較するための研究。ClinicalTrials.gov/show/NCT04431466 | R | 64 | イベルメクチン0.1mg / kg1回vs.イベルメクチン0.1mg / kg1日目および72時間後に繰り返しvs.イベルメクチン0.2m / kg1回vs.イベルメクチン0.2mg / kg1日目および72時間後に繰り返しvs.SC | 1.7.20 | 病院UniveristáriodaUniversidadeFederaldeSãoCarlos（HU-UFSCar）、SãoCarlos、SãoPaulo、ブラジル |
| 25 | 高リスクCOVID-19陽性患者の治療のための新規薬剤; ClinicalTrials.gov/show/NCT04374019 | R | 240 | イベルメクチン12mg（<75 kg）または15 mg（> 75 kg）を2日間毎日vs. HCQ 600 mg /日を14日間、ATM 500 mgを1日目、次に250 mg /日を4日間vs.カモスタットメシレート200mg 14日間のTID対Artemesiaannua 50mg14日間のTID | 1.5.20 | ケンタッキー大学マーキーがんセンター、レキシントン、ケンタッキー、アメリカ合衆国 |
| 26 | COVID-19に対するイベルメクチン-アジスロマイシン-コレカルシフェロール（IvAzCol）併用療法; ClinicalTrials.gov/show/NCT04399746 | C e | 30 | イベルメクチン6mg /日（0、1、7、8日目）プラスATM 500mg /日4日プラスコレカルシフェロール400IU BID（30日間）対コントロール（未処理） | 15.3.20 | 外来治療、メキシコシティ、メキシコ |
| 27 | Covid 19（IVERCAR）の感染を防ぐためのトピックイベルメクチンとカラギーナンの有用性。ClinicalTrials.gov/show/NCT04425850 | A f | 1195 | イベルメクチン（口腔粘膜に局所用）とイオタカラギーナン（口腔粘膜に局所用）を1日5回、PPEとPPEのみ | 1.6.20 | 病院Eurnekian、ブエノスアイレス、アルゼンチン |
| 28 | COVID-19治療における新規レジメン; ClinicalTrials.gov/show/NCT04382846 | ニューヨーク | 80 | イベルメクチン+ CQ（非公開用量）vs。イベルメクチン+ NZX（非公開用量）vs。イベルメクチン+ NZX + ATM（非公開用量）vs。NZXおよびATM（非公開用量） | 8.5.20 | タンタ大学、エジプト |
| 29 | COVID-19の抗アンドロゲン治療; ClinicalTrials.gov/show/NCT04446429 | R | 254 | イベルメクチン0.2mg / kgQDとATM500 mgQD対イベルメクチン0.2mg / kgQDとATM500 mgQDとデュタステリド0.5mg QD | 26.6.20 | Corpometria Institute、ブラジリア、ブラジル |
| 30 | COVID19の患者の治療に関する実際の経験; ClinicalTrials.gov/show/NCT04345419 | R | 120 | イベルメクチン（リストにない用量）vs。CQ（リストにない用量）vs。ファビピラビル（リストにない用量）vs。NZX（リストにない用量）vs。ニクロサミド（リストにない用量）vs。他の薬剤（オセルタミビルまたは上記の組み合わせ、リストにない用量） | 16.6.20 | タンタ大学病院、タンタ、エジプト |
| 31 | COVID-19パンデミックの宣言後のCOVID-19研究の世界的傾向（観察）; ClinicalTrials.gov/show/NCT04460547 | ニューヨーク | 200 | イベルメクチン、回復期血漿、HCQ、DAS181、またはインターフェロンβ1Aに関する完全な介入研究と完全な観察研究 | 25.7.20 | サウジアラビア、カシム大学 |
| 32 | COVID-19感染症を治療するための併用療法の試験; ClinicalTrials.gov/show/NCT04482686 | ニューヨーク | 300 | イベルメクチン（非公開）1日目と4日目+ DOC（非公開）10日間+亜鉛10日間+ビタミンD310日間+ビタミンC10日間vs.プラセボ | 22.7.20 | ProgenaBiome、カリフォルニア、米国 |
| 33 | COVID-19の治療と予防のためのイベルメクチンのランダム化臨床試験; www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001994-66/ES | O | 266 | イベルメクチン（非公開用量）対プラセボ | 8.5.20 | FundacióAssistencialMútuaTerrassa、スペイン |
| 34 | SARS-CoV-2感染が証明され（COVID-19）、臨床症状が現れた患者を対象に、イベルメクチンHUVE-19の有効性、安全性、忍容性を調査する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験。www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-002091-12/BG | O | 120 | イベルメクチン0.4mg / kg + SC対プラセボ+ SC | 5.5.20 | ブルガリア（9サイト） |
| 35 | 中等度のcovid-19疾患の治療におけるヒドロキシクロロキン、シクレソニド、およびイベルメクチンの有効性：非盲検ランダム化比較試験（EHYCIVER-COVID）; ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/024948 | ニューヨーク | 120 | イベルメクチン12mg /日7日間vs.シクレソニド0.2mg / kgBID7日間vs.HCQ 400 mgBID1日目その後200mgBID6日間vs.SC | 15.5.20 | ニューデリー、インド |
| 36 | COVID19感染で入院した造血系疾患患者のウイルス量を減らすイベルメクチンの有効性と安全性を評価するための第IIB相非盲検ランダム化比較試験。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/025068 | ニューヨーク | 50 | イベルメクチン3mg（15-24 kg）または6 mg（25-35 kg）または9 mg（36-50 kg）または12 mg（51-65 kg）または15 mg（66-79 kg）または0.2 mg / kg （80 kg）1回vs. SC | 27.5.20 | Christian Medical College Vellore、タミルナードゥ州、インド |
| 37 | インドのウジャインにあるRDガルディ医科大学でのCOVID-19患者における標準治療と標準治療によるイベルメクチンの有効性を評価するための介入研究。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/025224 | ニューヨーク | 50 | イベルメクチン12mg /日2日間プラスSC対SC | 24.5.20 | RDガルディ医科大学、ウジャイン、マディヤプラデーシュ州、インド |
| 38 | インドのウジャインでの医療従事者とCOVID19の接触者におけるCOVID19の予防としてのイベルメクチンの有効性を評価するための研究。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/025333 | ニューヨーク | 2000年 | イベルメクチン12mg /日（成人）または6mg /日（子供）2日間対対照 | 27.5.20 | RDガルディ医科大学、ウジャイン、マディヤプラデーシュ州、インド |
| 39 | COVID19（RIVET-COV）の入院患者を対象としたイベルメクチンのランダム化比較試験。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/026001 | ニューヨーク | 60 | 0.2mg / kg対イベルメクチン0.4mg / kg対イベルメクチン0.8mg / kg対イベルメクチン1.6mg / kg対イベルメクチン2mg / kg対SCのイベルメクチン単回投与 | 25.6.20 | ニューデリー、インド |
| 40 | SARS-CoV-2ウイルスに感染した患者におけるイベルメクチン薬の有効性と安全性を評価するための、前向き無作為化、単一中心、オープンラベル、2アーム、プラセボ対照試験。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/025960 | ニューヨーク | 100 | イベルメクチン12mg /日3日間vs.SC | 18.6.20 | 共生大学病院および研究センター、マハラシュトラ州、インド |
| 41 | Covid-19の予防における「イベルメクチン」の有効性を研究するための臨床試験。シングルアームスタディ; ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/04/026232 | ニューヨーク | 50 | イベルメクチン0.2mg / kgを1回 | 10.7.20 | DVFM、アーンドラプラデーシュ州、インド |
| 42 | COVID19患者のためのイベルメクチン点鼻薬; ClinicalTrials.gov/show/NCT04510233 | ニューヨーク | 60 | 各鼻孔のイベルメクチン点鼻薬（1 ml）BID vs.イベルメクチン経口（6 mg）TID vs. SC | 10.8.20 | タンタ大学、タンタ、エジプト |
| 43 | COVID-19におけるイベルメクチンの外来使用; ClinicalTrials.gov/show/NCT04530474 | ニューヨーク | 200 | イベルメクチン0.15〜0.2 mg / kg（最大12 mg）1回vs.プラセボ | 26.8.20 | テンプル大学病院、フィラデルフィア、米国 |
| 44 | COVID-19のホスピタリゼーションを防ぐためのイベルメクチン; https://ClinicalTrials.gov/show/ NCT04529525 | R | 500 | イベルメクチン12mg（48-80 kg）または18 mg（80-110 kg）または24 mg（> 100 kg）を含む場合、および24時間後とプラセボ | 21.8.20 | アルゼンチン、コリエンテス州公衆衛生省 |
| 45 | 確認されたCovid-19感染症の治療のためのイベルメクチンとドキシサイクリンの臨床試験。https://ClinicalTrials.gov/show/ NCT04523831 | C g | 400 | イベルメクチン6mgおよびDOC100 mgBID5日間vs.プラセボ | 19.8.20 | ダッカ医科大学、ダッカバングラデシュ |
| 46 | COVID-19感染を減らすイベルメクチンの可能性を評価するためのパイロット研究。www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001474-29/ES | O | 24 | イベルメクチン（非公開用量）対プラセボ | 8.5.20 | Clinica Universidad de Navarra、パンプローナ、スペイン |
| 47 | Covid-19に感染した患者に対するイベルメクチン治療の用量設定試験：臨床試験; en.irct.ir/trial/47012 | A | 125 | イベルメクチン0.2mg / kg単回投与+ SCvs。イベルメクチン0.2mg / kg 1日目、2、5 + SCvsプラセボ+ SCvs。イベルメクチン0.4mg / kg1日目および0.2mg / kg 2日目、5 vs. SC | 4.5.20 | カズビン医科学大学、カズビン、イラン |
| 48 | コロナウイルス感染患者の治療のためのイベルメクチン（IVR）のinvivo使用：ランダム化比較試験; www.chictr.org.cn/showprojen.aspx?proj=54707 | ニューヨーク | 60 | イベルメクチン単回投与0.2mg / kgvs。プラセボ | 10.6.20 | レバノン、リヤークのラヤック病院 |
| 49 | ランダム化臨床試験研究、コロナウイルス2019（COVID-19）患者の治療におけるイベルメクチン、カレトラ、クロロキンの治療効果とカレトラおよびクロロキンの治療効果の比較。en.irct.ir/trial/48444 | A | 60 | イベルメクチン0.15〜0.2 mg / kg単回投与1日目+ HCQ 200mg1日目+ロピナビル/リトナビル400 / 100mg 2〜6日目vs. HCQ 200 mg 1日目+ロピナビル/リトナビル400/100 mg 2〜6日目 | 30.5.20 | Ahvaz Razi Hospital、Ahvaz、イラン |
| 50 | COVID-19におけるイベルメクチンの有効性と安全性を再利用および評価するための二重盲検臨床試験。http://isrctn.com/ISRCTN40302986 | R | 45 | イベルメクチン6mgを3。5日ごとに2週間vs.イベルメクチン12mgを3。5日ごとに2週間vs.プラセボ | 23.4.20 | ラゴス大学教育病院、ナイジェリア、ラゴス |
| 51 | 2020年にマザンダラーンの教育病院に入院した患者のコロナウイルス感染症の治療におけるイベルメクチンの有効性。en.irct.ir/trial/49174 | R | 60 | イベルメクチン0.2mg / kg単回投与プラスSC対SC | 21.5.20 | ブアリ病院、サリ、イラン |
| 52 | 経口亜鉛およびニゲラサティバの有無による皮下イベルメクチン：軽度から中等度のCOVID-19患者を対象としたプラセボランダム化比較試験。clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT04472585 | R | 40 | イベルメクチン0.2mg / kg皮下注射2日ごと+ SCvs。イベルメクチン0.2mg / kg皮下注射2日ごと+80 mg / kg NigellaSativa経口QD + SCvs。イベルメクチン0.2mg / kg皮下注射2日ごと+20 mg硫酸亜鉛経口TIDプラスSC対プラセボプラスSC | 14.7.20 | Shaikh Zayed Hospital、ラホール、パキスタン |
| 53 | 実用的な研究「CORIVER」：SARS-COV2（COVID-19）に感染した患者の抗ウイルス治療としてのイベルメクチン。www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020-001971-33/ES | O | 45 | イベルメクチン0.2〜0.4 mg / kg（レジームは非公開）vs。HCQ400 mg vs. ATM 500 mgvs。プラセボ | 22.7.20 | Hospital Universitario Virgen de las Nieves、グラナダ、スペイン |
| 54 | 2020年のパンデミック期間中のコロンビアの医療従事者におけるCovid-19感染の予防のためのイベルメクチンの有効性と安全性 clinicaltrials.gov/ct2/show/record/ NCT04527211 | ニューヨーク | 550 | イベルメクチン 0.2mg / kgを毎週7週間、プラセボと比較 | 7.9.20 | Pontificia Universidad Javeriana、Valle Del Cauca、コロンビア |
| 55 | COVID-19エジプト人患者の管理におけるイベルメクチン吸入形態; clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04510233 | ニューヨーク | 60 | イベルメクチン点鼻薬BID（非公開用量）vs。イベルメクチン経口6 mg TID vs. SC | 10.8.20 | タンタ大学、タンタ、エジプト |
| 56 | Covid-19の治療におけるイベルメクチンとドキシサイクリンの安全性と有効性。clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04551755 | ニューヨーク | 188 | イベルメクチン12mgの初回投与、12時間後の12 mg、およびDOC 100 mgBIDを10日間vs.プラセボ | 16.9.20 | バングラデシュ医科大学病院、ダッカ、バングラデシュ |
| 57 | Covid-19予防におけるヒドロキシクロロキンとイベルメクチンの比較研究; clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04384458 | R | 400 | イベルメクチン（体重に基づく用量、非公開）14日ごとに45日間繰り返される2日間のQDに加えて、1日目にHCQ 400 mgBIDに対して20mgのBID活性亜鉛、2〜5日目にQD、その後50日間5日ごとにQD日数プラス20mgのBID活性亜鉛 | 12.5.20 | セアラ国立大学、セアラ、ブラジルの医薬品研究開発センター |
| 58 | COVID19患者のウイルス学的クリアランスに対するイベルメクチンの反応の評価; ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/08/027394 | ニューヨーク | 56 | イベルメクチン0.2mg / kg単回投与vs.SC | 26.08.20 | マウラナアザド医科大学、ニューデリー、インド |
| 59 | COVID-19患者に対するイベルメクチンの効果の評価; en.irct.ir/trial/50305 | C | 130 | 1日目にイベルメクチン0.2mg、続いて2〜4日目に3 mgのBIDとHCQ硫酸塩およびATM（両方とも保健省のプロトコルによる）vs。HCQ硫酸塩およびATMのみ | 23.08.20 | テヘラン医科学大学、テヘラン、イラン |
| 60 | COVID19の予防的イベルメクチン連絡先http://ctri.nic.in/Clinicaltrials; CTRI / 2020/08/027282 | ニューヨーク | 180 | イベルメクチン12mg1回vs.イベルメクチン36mg1回vs.プラセボ | 20.08.20 | 政府医科学研究所グレーターノイダ、ウッタルプラデーシュ州、インド |
| 61 | COVID-19の可能な治療法としてのイベルメクチン; ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/08/027225 | ニューヨーク | 90 | 1〜2日目のイベルメクチン12 mg QDvs。プラセボ | 18.08.20 | AAIMS、パトナ、インド |
| 62 | コビッド19人の患者に対するイベルメクチンの効果の評価; en.irct.ir/trial/49935 | R | 60 | イベルメクチン14mgを12時間ごとに36時間、その後7日目に再びプラセボと比較 | 06.08.20 | アフヴァーズ医科学大学、アフヴァーズ、イラン |
| 63 | 新規コロナウイルス感染症患者におけるシッダ治療の有効性を評価します。ctri.nic.in/Clinicaltrials CTRI / 2020/08/026999 | R | 100 | イベルメクチン12mgを1回、DOC 100 mg BIDを5日間、ビタミンC 500 mg QD、亜鉛QD、SC、シッダの伝統医学プロトコルを7日間 | 05.08.20 | インド、タミルナードゥ州、インド医学およびホメオパシー部門 |
| 64 | covid-19患者の治療におけるイベルメクチン効果; en.irct.ir/trial/49180 | R | 40 | イベルメクチン0.2mg / kg QD 2日間vs.抗ウイルス薬（例：HCQ）、SC | 20.07.20 | マシュハド医科大学、マシュハド、イラン |
| 65 | イベルメクチンとプラセボの有効性を比較して、初期段階のCovid-19患者で陰性のPCR結果を得るためのランダム化第IIA相臨床試験。PER-034-20 | R | 68 | イベルメクチン0.3mg / kgQD3日間vs.プラセボ | 17.07.20 | ペルアナカジェタノエレディア大学、リマ、ペルー |
| 66 | Covid-19に対するイベルメクチンの影響の評価; en.irct.ir/trial/49280 | R | 50 | イベルメクチン0.15mg / kg /日プラスSC対SC | 22.08.20 | ケルマーンシャー医科大学、ケルマーンシャー、イラン |
| 67 | イベルメクチンを有するCOvid-19患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検試験。inVEstigator iniTiaTEdトライアル（CORVETTE-01）; jRCT2031200120 | R | 240 | イベルメクチン0.2mg / kgを1回vs.プラセボ | 16.09.20 | 北里大学病院、神奈川県、日本 |
| 68 | 軽度から中等度のCOVID-19症例を治療したイベルメクチンの単一施設、非盲検、ランダム化比較試験。Debidwar Upazila Health Complex | C h | 62 | イベルメクチン0.2mg / kg1回プラスSC対SC | 01.05.20 | Debidwar Upazila Health Complex、コミラ、バングラデシュ |
a R、募集中、NY、まだ募集していない、A、募集していないアクティブ、C、完了、E、招待状で入学中、O、進行中。
b 患者の数
c SC、標準治療、QD、1日1回、BID、1日2回、QID、1日4回、TID、1日3回、PPE、個人用保護具、対、 ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシクロロキン、DOC、ドキシサイクリン、クロロキン、クロロキン、ATM、アジスロマイシン、NZX、ナノゾキシド
d COVID が確認された患者の無症状の家族の近親者を対象とした生データによると、72 時間間隔でイベルメクチンを 2 回投与した結果、SARS-CoV-2 感染の症状を報告したのは 203 人の被験者のわずか 7.4%であり、対照の未投与被験者 101 人のうち 58.4%が症状を報告したのとは対照的であった。
e イベルメクチン/AZM/コレカルシフェロールを投与した28例の回復率は100%で、平均症状回復日数は3.6日（10日目にPCR陰性を確認）であった。10日目の画像診断では、すべての肺炎患者で改善が認められた。著者らは、併用療法は有意な副作用なしに疾患の進行を緩和する可能性があるが、さらなる研究（できれば対照試験）が必要であると結論付けている[46]。
f イベルメクチン／カラギーナン外用剤の併用による予防効果と一致する1195人の被験者に対する予備的な結果[47]。
g 生データは、プラセボ群と比較してイベルメクチン/DOC群で臨床的回復が遅れた（臨床的改善を示すために12日以上を必要とする）患者183人が23人対37.2%と有意に減少したこと、臨床的悪化（軽度/中等度から中等度または重度へ）を示した患者が8.7人対17.8%と有意に減少したこと、14日目に持続するCOVID-19陽性患者が対照群180人と比較して7.7人対20%と有意に減少したことを示している;イベルメクチン/DOCの有効性の証拠。
h プラセボを投与された 30 人の被験者と比較して、32 人の被験者では統計的に有意な臨床的利益は得られなかったが、 著者らは、この研究はより多くの被験者で確認する必要があると結論付けている [48]。
イベルメクチンによる IMPαの標的化は、長年の研究により示唆されていたが（下記も参照)直接結合は、熱安定性、分析的超遠心分離、および円形二色性（CD） [11]を含む一連の生物物理学的技術を用いて、最近になって正式に証明されたばかりである。重要なことに、CD/耐熱性の研究は、IMPαへのイベルメクチンの結合が構造変化を誘発することを 示しており、これがウイルスの核輸入貨物へのIMPα結合の阻害の基礎となっている可能性が高い。この構造変化はまた、IMPαとIMPβ1のヘテロ二量化を阻害するようである。
4. イベルメクチンの広範な抗ウイルス活性
多くのウイルスが、堅牢な感染のために特定のウイルスタンパク質のIMPα/β1依存性の核内インポートに依存することが知られており、その中には、ライフサイクルが完全に細胞質内で行われているウイルスも含まれている[14,27,28]。HIV-1 [7]、DENV (4 つの血清型すべて) および関連するフラビウイルス [8,11,12]、インフルエンザ、およびベネズエラ馬脳炎ウイルス (VEEV) やチクングニアなどのアルファウイルス [9,15,16] を含む、さまざまな RNA ウイルス [10,14] による感染を制限するのにイベルメクチンが有効であることが確認されている (表2
を参照のこと)。また、DNA ウイルスに対しても活性である[[18], [19], [20]]。刺激的な最近の研究では、SARS-CoV-2の強力な阻害剤であることが示されている[17]。
この抗ウイルス活性の注目すべき点は、様々な手法で評価されたウイルス阻害のEC50が低uMの範囲にあることである（右列、表2参照）。明らかな意味合いは、表2に記載されたすべてのウイルスの場合の感染性ウイルス産生の阻害のメカニズムが、核輸入におけるその役割を阻止するためのIMPαの標的化、特にウイルスタンパク質の標的化によるところが大きいということである（図1を参照）。重要なことに、IMPαを非常に類似した方法で標的化してその核内輸入機能を阻止するように見える他の2つの低分子（GW5074およびgossypol）は、同等の抗ウイルス特性を有しており[31および未発表]、宿主タンパク質IMPαが多くの医学的に重要なウイルスによる感染の主要な寄与者であるという考えと一致している[13,31,36]。
5. 抗ウイルス剤としてのクリニックでのイベルメクチン ?
他の多くの分野と同様に、抗ウイルス研究における最大の課題の一つは、実験室での実験から前臨床/臨床研究への移行であり、ウイルス感染症の適応症に対するイベルメクチンの場合の投与量の問題は論争の的となっている[6,39,40を参照]。表2に記載されているイベルメクチンの抗ウイルス活性は、臨床的には関連性のないベロ細胞（アフリカ緑猿腎細胞）のような細胞株を用いた、一般的には生理学的ではない高い増殖性の感染と細胞単層培養を主に含む実験室での実験から得られたものであることを理解することが重要だ。明らかに、低 uM EC50 値に関する表2の結果は、使用された特定のモデル系における堅牢で用量依存性のある抗ウイルス活性を示しているが、最大の臨床的利益を得るためには、患者においてイベルメクチンの uM 濃度を達成する必要があると考えるのはナイーブであろう。
実際、イベルメクチンを用いた臨床介入において重要な考慮事項は、その宿主指向性（IMPα指向性）作用機序である。イベルメクチンはヒトにおける安全性プロファイルが確立されており[24,26]、多くの寄生虫感染症[1,3,5]に対してFDAの承認を受けているが、抗ウイルス反応において紛れもなく重要な宿主機能を標的としており、細胞/組織/器官のIMPαレパートリーの多くの割合の滴定を毒性を引き起こす可能性がある。このことを考慮すると、ウイルス感染症の治療において宿主指示薬が「ゲームチェンジャー」となり得るのは、感染の初期段階、あるいは潜在的には予防的にウイルス負荷を低く保つことで、体の免疫系が完全な抗ウイルス反応を起こす機会を持つようにすることかもしれない[11,17]。
イベルメクチンの感染症治療のための抗ウイルス剤としての可能性は、もちろん臨床試験でのみ実証される。致死性シュードラビース（PRV）マウスチャレンジモデルを用いた前臨床試験では、感染後12時間後に0.2mg/kgを投与することで50%のマウスが保護され、感染時にイベルメクチンを投与することで60%に増加することが示された[18]。DENV感染症を対象とした第III相試験の臨床データも同様に抗ウイルス活性を示しており，1日投与量（0.4 mg/kg）は安全性が確認され，ウイルス学的有効性が示されたが，臨床的有用性を達成するためには投与レジメンの変更が必要であると結論づけられている[41]。これらの研究は、イベルメクチンが臨床的にウイルス負荷を低減できる抗ウイルス薬としての真の可能性を強調している。
6. SARS-CoV-2感染症の治療薬としてのイベルメクチンの有効性は？
現在のSARS-CoV-2のパンデミックは、感染数（現在7000万人以上）と死亡者数（160万人以上、そのうち米国だけで31万人以上）の面で、世界的に豚インフルエンザのパンデミックを凌駕している。既存の薬剤の再利用による抗ウイルス剤の探索は困難であることが証明されている（参考文献[42,43]を参照）。標準的な寄生虫治療薬の投与からヒト血清中に達成可能なイベルメクチンのレベルと、イベルメクチンの肺レベルを測定することができる堅牢な大規模動物実験の両方に基づいて公表された薬物動態モデルは、イベルメクチンの濃度がc. 5 μM EC50よりも10倍高いイベルメクチン濃度が、試験管内試験実験（表2）で示されたSARS-CoV-2の場合には肺で達成可能である可能性が高いことを示している[39]。また、長時間作用型イベルメクチンの静脈内投与のための液体製剤が記載されており、エアゾール投与も開発中であることにも注目すべきである。
ヒトにおけるSARS-CoV-2の治療薬としてのイベルメクチンは、ペルー共和国[44]やボリビアのベニ東北部地域[45]を含む多くの州や国ですでに承認されている。重要なことに、SARS-CoV-2の治療または予防に対するイベルメクチンの臨床的有用性については、現在世界で70近くの試験が行われている（表3参照）;これらの試験には、投与レジメンのバリエーション、併用療法（NCT04523831の予備的結果は表3の#45）[46,47]、および予防プロトコルが含まれている。
後者に関しては、最近完了したCOVID患者の無症状の家族の近親者を対象としたNCT04422561試験（表3,#22,脚注）の予備的な結果から、イベルメクチンを72時間間隔で2回投与した結果、203人の被験者のうちSARS-CoV-2感染の症状を報告したのはわずか7.4%であり、対照の未投与被験者の58.4%が症状を報告したのとは対照的であることが明らかになり、イベルメクチンの予防薬としての可能性が強調された。
レトロスペクティブ/観察試験[[48], [49], [50], [51], [52]の結果もまた、臨床的有用性と一致している。Mymensingh Medical College Hospital（バングラデシュ）では、イベルメクチン12mgの単回投与を受けた115人の被験者のうち、肺炎/心血管系合併症を発症した被験者は1人もいなかったと報告されているが、対照群133人の被験者では9.8%（肺炎）および1.5%（虚血性脳卒中）であった[49]。さらに、イベルメクチン投与群では、呼吸困難（2.6対15.8%)酸素吸入（9.6対45.9%)抗生物質投与（15.7対60.2%)集中治療管理（0.09対8.3%）を必要とした患者は有意に少なかった。イベルメクチン治療を受けた患者では、SARS-CoV-2陰性化が有意に早く（中央値4日 vs 15日)入院期間が有意に短く（中央値9日 vs 15日)死亡率が有意に低かった（0.9% vs 6.8%）。
治療法の組み合わせが使用されたが、Broward Health Medical Centre（米国、フロリダ州）で行われた196人の患者を対象としたコホート研究（ICON – Ivermectin in COvid Nineteen – study）[50]の結果は,0.2mg/kgのイベルメクチン（オプションで8日後に2回目の投与）を投与された被験者の死亡率が、イベルメクチンを投与されていない被験者の死亡率24.5%と比較して有意に減少した（13.3%）ことを示しており、重度の肺病変を有する患者ではより有意な差があった（死亡率は38.8対80.7%）。
これらの初期の結果は有効性を示すものであるが，SARS-CoV-2感染症の治療や予防に対するイベルメクチンの有用性は，大規模で厳格な無作為化臨床試験（表3）の結果のみが確定的なものであることは明らかである。これらの臨床試験の結果が今後数ヶ月のうちに出てきて、イベルメクチンがCOVID-19感染症、および潜在的には他の多くのウイルスによる感染症に対して実行可能な治療薬であることを証明することが期待されている。
著者の寄稿
概念化、D.A.J.、執筆・原案作成、D.A.J.、K.M.W.、校閲・編集、D.A.J.、K.M.W. 両著者ともに掲載された原稿を読み、同意している。
資金提供
我々は、オーストラリア国立保健医療研究評議会（National Health and Medical Research Council Australia）からD.A.J.氏への財政的支援（Senior Principal Research Fellowship APP1002486/APP1103050)および国立乳がん財団（ECF-17-007）からK.M.W.氏への財政的支援を認める。
競合する利益の宣言
著者らは、本論文で報告された研究に影響を与える可能性のある競合する金銭的利害関係や個人的な関係は知られていないことを宣言する。
謝辞
Andrew Owen（リバプール大学、イギリス)Joe Mymryk（ウェスタンオンタリオ大学、オンタリオ州)Anudeep Talagavadi Channaiah（トピワラ国立医科大学＆B.Y. L. Nair Charitable Hospital、インド）は、最近の出版物を共有していることに感謝している。