要旨

COVID-19病の長期的な影響は、まだ十分に理解されていない。しかし、SARS-CoV-2と特定のナノ材料に対する反応の間の類似性は、次の将来の公衆衛生の懸念事項としての線維性肺疾患を示唆している。ナノ毒性学と他の関連分野とのクロストークは、より効果的なCOVID-19療法および管理戦略を展開するのに役立つであろう。

SARS-CoV-2と気道内のナノ粒子

コロナウイルス SARS-CoV-2 は、現在進行中の非定型肺炎 COVID-19 のパンデミックの原因となっている。呼吸器系で起こる急性の生理学的変化の多くの側面は既に解離されているが、COVID-19病が解消された場合の長期的な残留影響の可能性に関しては、実質的な不確実性が残っている。しかし、SARS-CoV-2によって引き起こされる分子、細胞、および全身の変化の多くは、ナノ材料によって引き起こされる毒性のメカニズムと顕著な類似性を示すため、粒子毒性学者にはよく知られている。興味深いことに、初期の証拠はまた、COVID-19病の重症度と粒子状物質汚染への暴露との間に関連があることを指摘している。したがって、粒子状物質への暴露は、SARS-CoV-2感染症の症状の悪化を促進しながら、免疫系を活性化する潜在的な役割を持っている可能性がある[[1]、 [2]、 [3]、 [4]]。

 

コロナウイルスSARS-CoVで知られているように、SARS-CoV-2の表面タンパク質スパイクS1が細胞侵入を媒介する[5]。ウイルススパイク蛋白質は、セリンプロテアーゼ蛋白質TMPRSS2によるプライミングを介して丸い先端形状を獲得する。このタンパク質分解反応は、標的細胞の表面に結合した受容体アンジオテンシン変換酵素II（ACE2）とスパイクを効果的に認識するために不可欠である[5]。

その結果、SARS-CoV-2はエンドソーム分子経路を介してエンドサイトーシスとして知られる分子機構によって標的細胞に侵入する[6]。エンドサイトーシスと呼ばれる分子機構により、エンドソーム分子経路を介して標的細胞内に侵入し、エンドソーム内の細胞内老廃物処理コンパートメントから、ウイルスは細胞質内に脱出し、ゲノムを放出する。

 

一方、同じような大きさの一次元ナノ材料は、チップ認識によって細胞内に侵入する[7]。ナノ材料は、エンドサイトーシス、非貪食機構、受容体を媒介としたエンドサイトーシスなどのエネルギー依存性の分子過程を経て内部に取り込まれる可能性がある[8]。

 

特に、カチオン性ポリアミドアミンデンドリマー（PAMAM）ナノ粒子は、ACE2と結合し、その酵素活性を低下させ、肺組織におけるACE2の発現をダウンレギュレートすることが示されている[9]。ウイルス粒子と同様に、ナノ粒子も細胞内に侵入した後、酸性のリソソーム微小環境でタンパク質コロナと解離することで、内臓リソソソームの細胞内コンパートメントから脱出することができる[6、10]。リソソソーム漏出の急性的な結果として、多くのウイルス感染症でも観察される活性酸素種（ROS）の産生が挙げられる [11、12]。

 

肺遠位部では、肺炎球とマクロファージがSARS-CoV-2に最初に遭遇する細胞集団である [5]。これらの相互作用は、MyD88 シグナルカスケードを介した NF-κB および STAT3 の活性化につながる [13]。これにより、IL-6、TNF-α、IFNγ、IP-10などのプロ炎症性サイトカインやケモカインの産生が誘導され、強力なTh1応答が誘発される[5、14]。

 

また、他のナノ材料の中でも硬質多層カーボンナノチューブ（rMWCNT）は、NF-κB、STAT3、HIF-1/2の活性化とその結果としてのサイトカインカスケードによって自然免疫応答を誘導する[15、16]。

インターフェロン（IFN）は、コロナウイルスORF3bタンパク質の場合のように、しばしば抑制機構を展開し、ウイルス感染に対する防御反応において極めて重要な分子である[14]。驚くことではないが、多くの炭素および金属ナノ粒子もまた、生体内試験（in vivo）および試験管内試験（in vitro）の両方でIFNシグナル伝達経路の発現を変化させることが報告されている[17、18]。

 

COVID-19病が進行すると、主にM1プロ炎症性マクロファージおよび顆粒球によって媒介される制御不能な自然免疫応答の誘導により、肺組織の大規模な損傷が生じる。最も重篤な症例では、IL-6、IL-1およびTNF-αストームを伴うサイトカイン放出症候群が観察される[14]。

同様に、CNTの吸入または吸引は、炎症性単球由来のマクロファージのリクルートを刺激し、強い好中球流入とともにIL-1βおよびTNF-αを過剰に産生することがある[19、20]。

 

最近報告されたように、COVID-19患者の血中には、発症から 19日以内に高IgGおよびIgM価が認められる[21]。

ナノ粒子に対する強い自然免疫応答に加えて、ナノ材料に対する抗体も発見されている[22]。さらに、抗原処理経路、RIG-1、およびいくつかのウイルス誘発性ヒト疾患経路のアップレギュレーションが、試験管内試験（in vitro） [23]および生体内試験（in vivo）のマウス肺 [19、24]の両方で、カーボンナノ粒子曝露の結果として報告されている。

さらに、SARS-CoV-2の反応には、肺細胞の過形成、多核巨細胞形成、肺組織のフィブリンクラスターも含まれている[25]。また、ゴブレット細胞の過形成や異物巨細胞もrMWCNTs曝露の結果として観察される[19]。

 

COVID-19に関連して、突然の強力なサイトカインの流入だけでなく、肺胞内の膿の過剰と同様に、急性肺損傷を促進する。炎症の急性期が薄れると、組織修復プロセスは、調節性M2マクロファージと不活化サイトカインTGFβとIL-10によって媒介される[26]。

治癒は炎症を解決するために必要であるが、制御されていない場合や長引く場合には病理学的になり、組織の瘢痕化につながる。異なるマクロファージの表現型は、組織のリモデリングと修復のプロセスにおいて、有害な効果と有益な効果を決定する上で不可欠である。

いくつかのウイルスは、カーボンナノ材料曝露と同様に、マクロファージの分極を制御することが知られている[27]。さらに、ナノ材料誘発性の線維化は、急性曝露後のマウスモデルでは1ヶ月以内に観察されることがある[28]。

 

2003年のSARS-CoVパンデミックの発生後、数名の生存者がTGFβの活性化と抗線維化ACE2遺伝子のダウンレギュレーションを介して肺線維化を発症したことが報告されている[29]。損傷を受けた組織では、II型肺細胞も増殖し、炎症性サイトカインのレベル上昇に寄与する。

これらのサイトカインは、線維芽細胞を勧誘し、その筋線維芽細胞への転分化を誘導する[29]。同様の慢性的な影響は、SARS-CoV-2感染の結果としても示唆されているが、急性疾患の第一波が世界の人口でまだ増加しているため、しっかりとした観察結果はまだ得られていない。

それにもかかわらず、COVID-19患者のCTスキャン画像から得られた最近の証拠は、疾患発症後まもなくすでに肺線維化の可能性のある初期徴候を強調している[30]。興味深いことに、ナノ安全性の主要なテーマは、ナノ材料曝露の長期的な影響の可能性としての肺線維症の評価に関係している。

実際、特定のカーボンナノチューブの吸入の結果として、間質性線維化および肉芽腫が観察されている。これらのケースでは、ナノ材料曝露はPDGFおよびTGFβの産生増加をもたらす[31]。

さらに、これらのナノ材料は、既知の線維化剤であるブレオマイシンによって引き起こされるものと同様のトランスクリプトーム変化を肺に引き起こす [31]。

しかし、異なる曝露により、異なるメカニズムで肺線維化を引き起こす可能性がある。ブレオマイシンのような低分子は、主に代謝ストレスを介して組織の損傷を誘導することによって線維化を誘発する可能性がある [32]。これは結果的に、二次的な事象として免疫系を活性化させる。

 

一方、特定のナノ粒子は、代謝組織の損傷と自然免疫細胞の一次活性化の組み合わせによって肺線維化を誘導する可能性がある。形状だけでなく、サイズ、表面電荷、疎水性、表面積および反応性などの異なるナノ粒子特性の組み合わせは、免疫応答につながるメカニズムを誘発する可能性がある。

 

さらに、ナノ粒子の繊維状構造（ファイバーパラダイム）と一緒に、生体浸透性は、例えばrMWCNTの場合のように、線維化と肉芽腫形成を誘導することが知られている[33]。

 

ここでは、SARS-CoV-2感染と特定のナノ材料曝露の両方に対する急性反応の間の細胞および分子の顕著な類似性をまとめた。

全体として、それらは肺線維症などの長期的な結果を示唆している。
現在、世界中で発生している大量のCOVID-19の症例を考慮すると、将来的には線維性肺

疾患が公衆衛生の注目を浴びる可能性を無視してはならない。

ナノ毒性学、肺学、免疫学、ウイルス学の間のクロストークは、COVID-19病の理解をより迅速に進め、効果的な治療戦略や管理戦略を展開する能力を促進することができる。

同時に、SARS-CoV-2感染の影響に関するデータが増え続けていることから、ナノマテリアルが人の健康に及ぼす影響をよりよく予測することができる。