抗酸化剤

ピロロキノリンキノン(PQQ)-証明されていないサプリメント

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pyrroloquinoline quinone (PQQ) – an unproved supplement

2015年10月15日 by larryhbern

Pyrroloquinoline quinone (PQQ) – an unproved supplement
Pyrroloquinoline quinone (PQQ) – an unproved supplement Larry H. Bernstein, MD, FCAP, Curator LPBI Pyrroloquinoline quinone (PQQ)  Pyrroloquinoline quinone (hen

ピロロキノリンキノン(PQQ)について

ピロロキノリンキノン(以下PQQ)は小さなキノン分子で、酸化物質を還元し(抗酸化作用)グルタチオンによってリサイクルされて活性型に戻るというREDOX作用を持っている。また、細胞内のタンパク質構造と結合するという新しい性質を持っている(抗酸化物質の中には、特にβ-カロテンやアスタキサンチンなどのカロテノイドが細胞内の特定の場所に存在し、その場所に近いほど抗酸化作用が強くなるものがあるが、PQQは、カロテノイドが細胞膜に存在するように、タンパク質の近くに存在するようだ)。

前述のREDOX機能は、タンパク質の機能やシグナル伝達経路を変化させる。PQQがどのような働きをするかについては、試験管内試験(生体モデル以外)では多くの有望な研究があるが、PQQの補給による有望な結果はわずかしかない。そのほとんどが、シグナル伝達経路を変化させるか、ミトコンドリアへの効果(ミトコンドリアをより多く生産し、その効率を高める)に関連している。

PQQはバクテリアの補酵素(バクテリアにとってはビタミンB群のようなもの)であるが、この役割は人間には及んでいないようである。このように人間には及ばないので、PQQのビタミン化合物としての指定は挫折し、せいぜい「ビタミンのようなもの」としか考えられていない。

PQQはいくつかのタンパク質と結合した後、細胞内の酸化を修正するようで、この修正的な役割は細胞内のシグナル伝達プロセスを変える可能性がある。PQQはREDOX剤(還元と酸化の両方の能力を持つ)であるため、純粋な抗酸化剤ではないが、グルタチオンという抗酸化酵素とともに循環的な抗酸化サイクルに関与している。

ヒトに対するエビデンスとしては、現在ある限られたエビデンスでは、高齢者における神経保護作用の可能性が示唆されており(神経変性の臨床状況や若年層での研究はない)抗炎症作用の可能性もある。この限られた証拠から、PQQの主な主張であるミトコンドリア機能の向上は、PQQを補給した健康な人にも起こることが示唆されている。

ヒトに適用できる動物実験としては、放射線防護効果、インスリン抵抗性の改善、PQQを長期間食餌に添加した場合の成長因子としての効果などが考えられる。げっ歯類では、通常の経口投与よりも高用量のPQQは、末梢神経発生(脳外の神経の成長)を促進するが、脳内では必ずしもそうではないようである。

PQQの直接的な抗酸化作用やNMDAシグナルに関連する神経学的作用を示す証拠の多くは、脳への輸送に問題がある可能性があるため、細胞内の非常に高い濃度を使用しているようであるが、経口摂取後の血液中のPQQの濃度は低いようである。

PQQはヒトのシグナル伝達を変化させる可能性があり、血中の酸化(最も簡単に測定できるもの)はほとんど影響を受けないが、細胞内の抗酸化物質としても作用する可能性を秘めている。また、ミトコンドリアの機能を高める可能性もあるが、シグナル伝達やミトコンドリアの生合成に多少の変化があるだけで、その他のPQQの特性がヒトに及ぶことはないと思われる。

出所と構造

1.1. 原料

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、キノン分子の一種で、最初に細菌の酵素補酵素として同定され、人間のビタミンB群の働きに似た補酵素基として働く[1]。PQQと結合すると思われるタンパク質はキノプロテインと呼ばれ[2]、体内での作用を修飾することでPQQは生物活性を発揮する。

かつてPQQは新規ビタミン化合物と考えられてたが、現在では疑問視されており、正確ではないとされている。哺乳類ではビタミンとしての役割を果たしていないにもかかわらず、ネズミでは成長促進作用があるとされており、ヒトでもサプリメントを摂取することで活性化する可能性がある。

PQQはほとんどの食品に含まれているが、最も多く含まれているのは以下の食品である。

  • 納豆などの大豆発酵製品(最高推定値61+/-31ng/g wet weight[3]、最低推定値1.42 +/- 0.32ng/g[4])
  • 青大豆(9.26+/-3.82ng/g wet weight)[3]。
  • ほうれん草(7.02±2.17ng/g生重量)[4]
  • 菜の花(5.44±0.8ng/g生重量)[4]
  • フィールドマスタード(5.54±1.50ng/g生重量)[4]
  • 豆腐(24.4+/-12.5ng/g湿重量)[3].
  • 緑茶(葉の乾燥重量で約30ng/g)[3]、推定値の下限は0.16±0.05[4]。
  • ピーマン、パセリ、キウイフルーツ(湿重量で30ng/g前後)[3]ただし、低い推定値もある(ピーマンで2.12±0.40ng/g)[4]。
  • ヒトの母乳は140-180ng/mL (PQQとIPQの合計)[5]。

食品中のPQQの全体的な含有量は、ある研究[4]では生重量あたり0.19-7.02ng/g、別の研究では3.7-61ng/gと幅があるようだが[3]、低い数値はIPQを除いて測定しているため、食品中の総含有量を適切に反映していない可能性があり、高い数値はPQQとIPQの両方を含む傾向がある[5]。

PQQは様々な食品に含まれているが、現在、その含有量の推定値はかなりばらついている。これは、PQQのみをカウントすべきか、PQQ結合体(これらが食生活に有益であるかどうかは不明)をカウントすべきかが混乱しているためと考えられる。一般的に、上記の食品のPQQ含有量は、サプリメントのPQQ含有量(10〜20mg)よりもかなり低く、その差の大きさから、食品を摂取してもサプリメントの効果を再現することはできないと考えられている。

なお、PQQはアミノ酸と結合してイミダゾロピロロキノリン誘導体を形成する性質があるため、食品中のPQQ含有量はPQQの総生理活性量とは一致しない可能性がある[6]が、これはタンパク質と急速に結合してアミノ酸抱合体(イミダゾロピロキノリン:IPQ)を形成するためと考えられる[7]。とはいえ、PQQとIPQの生体内での性質が似ているのか違うのか、直接的な研究は行われていない。

PQQは、体内でタンパク質と反応することが知られているのと同様に、食事性タンパク質と結合体を形成する可能性があるが、この食事性タンパク質との潜在的な相互作用が、バイオアベイラビリティに有益なのか、あるいは悪影響を及ぼすのかは不明である。

1.2. 構造と特性

ピロロキノリンキノンは熱に強く、水溶性であり[1]、常温ではPQQ二ナトリウム塩の形で三水和物(水分12.7%[8])または五水和物(水分22.9%[9])として安定しているようである。PQQは生体内で比較的安定したREDOX因子であると考えられており、分解されるまでに約20,000回のREDOX反応を行うことができ[10][11]、自らREDOX反応を行う際には、ピロロキノリンジヒドロキノン(PQQH2)と呼ばれる還元型に変換され[12]、グルタチオンによって補充されてPQQ型に戻る[12]。

PQQは、リジンなどのタンパク質構造に含まれるアミノ酸と自然に(酵素を必要とせずに)反応するシッフ塩基を形成することでタンパク質に結合する[13]。PQQのタンパク質への結合は、REDOX反応で使用される2つのケトンの反対側にある3つのカルボキシル基を含むカルボニル基(C=O)を使用する[14]。

ピロロキンリンキノン(PQQ)は、タンパク質との結合に用いられる3つのカルボン酸基と、分子のREDOX能力に関与する2つのケトン基を持つキノン構造である

いくつかの試験管内試験の研究では、PQQと還元剤(SIN-1,水素化ホウ素ナトリウム)を組み合わせると、緑色の沈殿物を形成することがあり[15]、PQQの赤みを帯びた色調は、水分を除去すると増加褐色になる[8]。

PQQ(粉体)は水和状態や酸化状態によって色が変化するようである

1.3. 生物学的意義

PQQは当初、α-アミノアジピン酸-Δ-セミアルデヒド(AASDH;別名U26)酵素によって合成されると考えられていたが[16]、このタンパク質には多くのPQQ結合部位があるにもかかわらず[19]、そのmRNAレベルがPQQレベルによって負に制御されていないことから[20]、これは正しくないようである[17][18]、もしこの酵素がPQQを合成しているとすれば、その可能性は高い。PQQは(バクテリア内で)アミノ酸のL-チロシンとグルタミン酸から合成されることが知られている[21][22]。この過程では、PqqA-Fと名付けられた一連の酵素が必要であり、PqqAがペプチド前駆体を形成し、他の酵素がそれを構造的に修飾して活性型PQQにする[23]。

哺乳類での合成は定かではないが、PQQは哺乳類の体内で正常に生成され[24]、ヒトでは1日に約100~400ナノグラムのPQQが作られていると考えられている[3][25]ことから、ヒトの組織内濃度は約0.8~5.9ng/gとする著者もいる[3]。

動物は食事を完全に奪われると成長や繁殖に支障をきたすことがわかっているため[26][7]、当初はAASDHによる内因性合成が推測されることから、ビタミン欠乏症と考えられてた。しかし、ビタミンの定義は欠乏時に疾病状態が発生することを必要とするものであり[16]、PQQの欠乏では成長障害以外の明らかな機能障害が見られないことから、必須ビタミンには分類されなかった[17]。また、ビタミンに似た性質を持たないという主張は、AASDHが実際にヒトのPQQ合成に使われていないという考えによって裏付けられた[17][18]。

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、食事や哺乳類の組織中に存在することが知られており、生体内で生理活性を持つと考えられている。当初は新しいビタミンと考えられてたが、その可能性は低く、生理活性のある非ビタミン化合物である可能性が高いと考えられている。

PQQは,0.2~0.0mg/kgの有効量でミトコンドリアの生合成を改善する(ミトコンドリアを増やす)効果があることから、若年層の成長因子として研究されている(ラットで欠乏させると成長が損なわれるため[26][7])。 また、ミトコンドリアの有効性を示す予備的な証拠は、成人の人間に1日0.075~0.3mg/kgを投与した場合にも認められており[28]、後者の投与量は150ポンドの成人に推奨される20mgの摂取量に近い。

PQQは、母乳に多く含まれていることや、PQQを摂取していないラットの成長が抑制されていることなどから、非ビタミン系の成長因子であると考えられているミトコンドリア機能に有益な影響を与えることでそうなる可能性がある。

PQQはその安定性により、自己酸化(カテキンに見られる)や重合(タンニンに見られる)をほとんど防ぐことができるため、新規のREDOX触媒として注目されている[10]。 PQQの効果は種や細菌間で一定であり、1つの種からヒトへの外挿を検証することを目的としている[10]。 PQQとそのキノプロテインのREDOXサイクルにおける効力は、アルカリ条件下ではビタミンCや他のポリフェノール化合物の約100倍であると考えられる[25][29][30]。

PQQは、タンパク質と結合した後(補酵素の役割ではない)REDOXサイクルを行うことができるようで、条件付きでプロオキシダントとアンチオキシダントの役割を持つことが示唆されている。また、タンパク質と結合することで、タンパク質の構造を直接、あるいはタンパク質レベルでの酸化レベルを調整することができると考えられる(アスタキサンチンなどのカロテノイドが細胞膜に位置してその効果を発揮するのと同様である)。

分子標的

2.1. 酵素の補酵素

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、1979年にバクテリアの酵素補酵素として発見された[31]。ブタの腎臓や副腎での予備的な証拠から、哺乳類での同様の役割が示唆された。 [32][33][34][35]その後、PQQの哺乳類の酵素補酵素としての役割に疑問が投げかけられ[36][37][38]、現在では、PQQは細菌や植物のようにヒトの酵素補酵素になることはないというのがコンセンサスとなっている。

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、最初に細菌の酵素補酵素(細菌の酵素が正常に機能するために必要なもの)として発見され、予備的な証拠からは、哺乳類でも同じ役割を果たす可能性があり、PQQはビタミンになると考えられてた。しかし、さらなる研究の結果、哺乳類での役割を支持する質の高い証拠は見つからず、現在、PQQはヒトでは酵素補酵素として作用しないと考えられている

2.2. REDOXシグナリング

REDOX (REDuction OXidation) シグナルとは、酸化状態から還元状態に切り替えることができる分子が細胞内のシグナル伝達系を刺激したり抑制したりすることであり、REDOX作用を持つサプリメントとして有名なビタミンCやα-リポ酸などがある。 [例えば、PQQは、酸化とレドックスサイクリングの両方によるシグナル伝達の修飾を介して哺乳類の成長因子として機能する可能性があり[41]、マウスのインスリンシグナルをレドックスサイクリングによって改善することが示されている[42]。

PQQは、タンパク質の作用を調整することで、細胞内のREDOXシグナルに間接的な影響を与えている可能性があり、他のREDOX剤と同様に、細胞内のいくつかの抗酸化(およびプロオキシダント)の変化を支えているかもしれない。

2.3. チオレドキシンレダクターゼ1

PQQは、チオレドキシンを還元する細胞質の酵素であるチオレドキシン還元酵素1(TrxR1)を部分的に阻害することが指摘されている[43]。 [PQQがTrxR1に結合すると、酵素の活性が変化し、ジュグロンと呼ばれる代替基質により多く作用するようになる[45]。全体として、TrxR1のNADPH酸化酵素活性(この酵素の活性の指標)は、10-50μMのPQQの存在下で、TrxR1-ジュグロン相互作用の活性が増加するため、増加する[45]。

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、抗酸化酵素(TrxR1)に結合し、その機能を変化させ、通常の基質に対する親和性を低下させ、代替の基質に対する親和性を増加させる。この酵素の全体的な活性は、高濃度のPQQで増強されるようだが、より生理的に近い(ナノモル)濃度での影響は不明である

TrxR1の活性を阻害すると、Nrf2タンパク質の活性が上昇し、Nrf2タンパク質が核に作用して(antioxidant response element, AREを介して)抗酸化遺伝子の発現を増加させることが知られている[46][47][48]。 PQQの経口補給は、TrxR1関連の転写産物の制御下にある多くの遺伝子に影響を与えると考えられることから[49]、PQQによるTrxR1の阻害は生体内試験で起こると考えられる[49]。

ラットにおいて、TrxR1が阻害されると通常活性化される遺伝子がPQQで活性化されるように見えることから、PQQは経口摂取でチオレドキシン還元酵素(TrxR1)を阻害すると考えられている

2.4. グルタチオンレダクターゼ

PQQはグルタチオン還元酵素を阻害することも示されているが、ジュグロンに対するKMが減少した(NAPDHの酸化と酵素活性を増加させる)にもかかわらず、Kcatも減少し、酵素活性はPQQの有無にかかわらず同様であった[45]。 しかし、5μMのPQQによるGSSGの還元は対照と比較して約2倍減少した[45]。

グルタチオン還元酵素に対しても阻害作用が認められているが、この酵素相互作用の実際の意義は不明である。

2.5. ミトコンドリアの生合成

ラットにおいて、PQQの枯渇は遺伝子発現に影響を与えることが知られている(テストした10,000個の遺伝子のうち238個)食事の補充は847個の転写産物に影響を与えることが知られている[49]。 このうち、影響を受ける主な経路は、ThioredoxinとMAPKシグナル、およびミトコンドリア生合成の正の制御因子であるPGC-1αである[50]。また、血圧調節、細胞内コレステロールの恒常性、エネルギー産生、ミトコンドリア活性の保護など、PGC-1α活性の増加と関連した有益な役割を果たす可能性もある[10][50]。

ラットを用いた研究では、PQQ不足食(PQQの脱ノボバイオジェネシスのみに頼らなければならない)とPQQ十分食を比較すると、PQQ添加食はラットの生涯において肝臓のミトコンドリアを(mtDNAで評価した質量ベースで)最大20-30%多く促進する傾向がある[27][26][10]。 [27][26][10][52][7][49][51]機能的な能力やミトコンドリアの大きさに変化はなく、ミトコンドリア膜の伝染性の低下も認められている[26]。また、PQQ欠乏食のラットに2mg/kgのPQQを2週齢から強制給餌すると、細胞あたりのミトコンドリア数が56.8+/-7.8から91+/-6.6へと60%増加した[26]。

ピロロキノリンキノン(PQQ)はPGC-1αの活性を高め、ミトコンドリアの増殖と膜の安定化を促進する能力があると考えられている。これはラットにヒトと同程度の量を経口投与した場合に起こる現象で、CREBのホスホイル化に続いて起こる。

ヒトにPQQを投与したところ(0.075~0.3mg/kg、1回につき1週間)尿中の乳酸が15%減少し、尿中のピルビン酸も減少した[28]。また、フマル酸の減少がわずかに認められたが、その他のクレブサイクル中間体(イソコニテート、クエン酸、2-オキソグルタル酸、コハク酸)の尿中濃度は変化しなかった。 [尿中の代謝物は細胞のエネルギー状態を反映しているという仮定のもと、これはミトコンドリアの効率の向上を示しているという仮説が立てられた[53][54]。

PQQに伴い、尿中4-ヒドロキシフェニルアセテートの有意でない減少傾向が認められた[28]。この代謝物や他の尿中代謝物の減少は、β酸化率の増加を示唆する傾向がある[55]。

一般的なサプリメントに含まれるPQQの量を用いたヒトでの研究は現在のところなく、サプリメントによるミトコンドリアの効率向上が示唆されている。

2.6. PTP1B

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、チオレドキシンやPGC-1αへの作用に匹敵するほど、いくつかのMAPKタンパク質(特にERK1/2)のシグナル伝達を大幅に強化することが知られている[49][56]。 これは、PTP1Bタンパク質の酸化的変化に起因すると考えられる。この変化は、PQQが他のタンパク質と結合することで過酸化水素の生成を促進し、直接的なREDOXサイクルを介して細胞内で起こる[57]。 [過酸化水素は、PTP1BのCys-215を修飾する[58]。Cys-215がスルフェン酸部位(-SOH)から、より酸化されたスルフィン酸(-SO2H)またはスルホン酸(-SO3H)に変化すると、PTP1Bが可逆的に阻害される[59][60]。

PTP1Bは,インスリン受容体の負の制御因子であり[61],上皮成長因子受容体(EGFR)の負の制御因子でもある[58]。PQQは,負の阻害を緩和することで,(H2O2を介して)EGFRを介したシグナル伝達を促進し,その結果,ERK1/2をより多く活性化することができる。

PQQは、直接的なREDOXカップルとして作用することで、細胞内の過酸化水素生成を介してPTP1Bの活性を阻害することができる。このPTP1Bの阻害により、EGFRを介した成長因子のシグナル伝達が促進され、インスリン受容体のシグナル伝達が促進されることで、細胞内のインスリン感受性を高めることができる。

薬理学

3.1. 吸収性

PQQは腸でよく吸収されるが、その吸収率は大きく変動し、摂食状態のラットではPQQの平均62%が吸収され、その範囲は19~89%である[62]。

3.2. 血清

健常者でPQQを1日0.075mg/kg、1週間,0.15mg/kg,0.3mg/kgと倍量にすると、血漿中のPQQ濃度が直線的に増加した[28]。補給4日目に測定したPQQの空腹時血中濃度は2~14nMであった[28]。これらの濃度は、投与4日目以降、PQQを摂取した翌朝に測定したものであるため、定常状態の値に近いと考えられる[28]。

ピロロキノリンキノン(PQQ)を毎日補給することで、血漿中のPQQ濃度は、ヒトでは10nM程度の定常状態にまで上昇すると思われる

3.3. 分布

PQQは、経口摂取後に検出可能なレベルのPQQを保持する皮膚と腎臓を除いて、摂取後24時間でマウスから排除されるようである[62]。 皮膚では、摂取後6時間で摂取量の0.3%が検出され、24時間後には経口摂取量の1.3%が検出されたという。血液中のPQQの95%以上は血球画分に関連しているようで、血漿画分に残るのは5%以下である[62]。

3.4. 排泄

マウスのPQQ摂取量の86%は経口摂取後24時間以内に腎臓から排泄されるようで[62]、ヒトの血清レベルと直接相関する形で排泄される[28]。ヒトでは摂取量の0.1%以下が未修飾のPQQとして検出され、PQQは排泄前に高度に代謝されることが示唆される[28]。

3.5. 鉱物の生体蓄積性

ピロロキノリンキノンは、ウランなどの金属と直接結合することが指摘されている。これは、PQQを酵素の補酵素として利用している細菌に対するウランの毒性を説明するものである[63]。ウランは、細菌の特定の酵素にPQQを結合させるために必要なカルシウムイオンを置換する[64][65]。

ピロロキノリンキノンはいくつかのミネラルと親和性があることが知られているが、ミネラルに関する人体でのPQQの役割は知られていない。PQQの血清濃度は非常に低いため、重鉱物の排泄に役割を果たすとは考えられない。

神経系との相互作用

4.1. グルタミン酸系神経伝達

NMDA受容体には酸化されやすいスルフヒドリルREDOX調節部位があり[66]、酸化はNMDAシグナルを抑制し、還元はNMDAシグナルを増強する[67][68] PQQ(50μM)は受容体を介した基礎電流には影響しないが、5~200μMの範囲で還元剤によるシグナルの増強を阻止することができる[69][70]。PQQは興奮毒性を減少させることができるが、H2O2(NMDA受容体とは無関係に毒性を引き起こす)からは保護できないことから、シグナル伝達の減少はREDOX部位に作用することによるものと考えられている[71]。

このメカニズムは、5µMの低濃度で見られるPQQ補給[70]の保護効果の背景にあると考えられている(他のメカニズムでは、評価できるようになるためにはPQQ濃度が50µMまで必要である)[71]。

PQQはNMDAとして知られるグルタミン酸受容体を調節する効果があると考えられ、REDOX部位の酸化を引き起こし、過剰な還元が起こらないようにすることで、NMDAシグナルの異常なスパイクを抑制することができる。NMDAシグナルの過剰は毒性があるため、結果として神経保護効果が得られる。必要とされる濃度が低いことから、経口補給に適用できると考えられる。

4.2. 神経保護作用

100µMのPQQは、Nrf2やHO-1で評価される抗酸化酵素活性の増加と関連して、グルタミン酸誘発性の細胞毒性[72][73]から細胞を保護することが指摘されている[72]。 これは、Akt/PI3KおよびGSK-3βの活性化の下流にあると考えられ[74]、前者は試験管内試験で50-100µMのPQQで起こることが知られている[74]。

また、PQQはNMDAを介した毒性で見られるJNKシグナルの増加を防ぐようであるが、細胞生存率の保護効果とは関係がなく[74]、PI3Kの活性化ではPQQの保護効果を完全に予測することはできない[72]。

PQQはPI3K/Aktシグナルの活性化に関係していると考えられ、Nrf2を介して抗酸化酵素の誘導を引き起こすことが知られている。このことは、試験管内試験で見られたPQQの細胞構造に対する保護効果の一部を支えていると考えられているが、経口補給におけるその意義は不明である。

PQQを脳内に直接注射すると、前述の抗酸化作用(PI3K活性化、Nrf2/HO-1誘導)と関連して、グルタミン酸に対する保護効果が認められている[73]。

PQQの脳内注射は神経保護作用があることが知られているが、これが経口摂取にも当てはまるかどうかは不明である

4.3. 神経発生

線維芽細胞(L-M)において、PQQ二ナトリウム塩(約100µg/mL)を24時間インキュベートすると、COX2誘導[77]とPI3K/Aktに依存する方法で、神経成長因子(NGF)合成量がピークで40倍に増加し、10-20µg/mLではわずかに(約5-10倍)増加した[75][76]。 [78] プロスタグランジンD2およびE2(アラキドン酸由来)は試験管内試験で報告されており[77]、必須の中間体としては試験されていないが、前者(およびその代謝物であるプロスタグランジンJ2)はCHRT2[79]を介して6.3~25μg/mLの範囲でNGFの合成を促進することが知られており、様々な細胞株に広がっている[80][81][82]。

このNGF合成量の増加は、マウスの単離アストロサイトにおいても、α-リポ酸(ALA)を上回る効力が認められているが、c/3T3(胚性線維芽細胞)細胞ではALAよりも低い値であった[83]。

PQQは試験管内試験において、濃度依存的にNGFの合成を増加させ、100µg/mLで効果がピークに達すると考えられる。単離された細胞で認められた増加はかなり大きいと思われる。この現象にはエイコサノイドのシグナルが関与しているようで、PQQはエイコサノイドの作用を操作することで作用していると考えられる。

脂溶性の誘導体(PQQトリメチルエステル)を0.1~1mg/kg、1日おきに注射して試験したところ、末梢の坐骨神経の再生が促進されたことが指摘されている[75]。また、末梢に注射しても大脳新皮質のNGFの増加は見られなかったが、これは血清中のタンパク質との複合体によりPQQが血液脳関門を越えて拡散しないためと考えられている。 [PQQの酵素を医薬品として改良したもの(オキサピロロキノリン:OPQ)は、脳内NGF濃度を高めることができた[75]。OPQはバクテリアでPQQに代謝されることが知られており(げっ歯類でも起こると仮定されている)脂溶性であることから、プロドラッグとして作用すると考えられた。

その後、PQQをケイ素チューブに添加して実験したところ、物理的な神経損傷のモデルマウスにおいて、4週間後から12週間後まで効果が見られ、物理的な回復速度の増加が確認された[84]。 この改善は、十分に髄鞘のある神経細胞の増加と関連していた[84]。

脊髄損傷モデルにおいて、損傷後1週間、5mg/kgのPQQを毎日脊椎に注射したところ、1日後にiNOS(炎症のバイオマーカー[85][86])の発現を抑制することができ、対照群と比較して運動能力と患部の神経細胞の健康状態(軸索密度)を改善した。 [低用量(20mg/kg)では神経損傷による痛覚過敏を防ぎ、高用量(40mg/kg)では筋萎縮と過酸化脂質を防ぐことができた[88]。

低用量のPQQを注射することで、末梢(脳以外の組織)での神経新生の促進が認められているが、脳での神経新生の促進は認められておらず、これは脳への輸送の問題によると考えられている。げっ歯類での経口試験はまだないが、PQQは神経損傷後の末梢神経発生を促進することが指摘されている。

4.4. 神経酸化

グルタミン作動性の項で述べたように、PQQのNMDA調節部位に対する酸化作用[69][70]は、酸化そのものには影響しない(受容体を迂回する過酸化水素に対しては効果がない)濃度(5uM)で、最終的にNMDAによる神経細胞内のスーパーオキシド形成の減少を引き起こす[71]。

低濃度で生じる抗グルタミン酸作用も、最終的にはNMDAシグナルを抑制することで抗酸化作用を引き起こす可能性があるが、このメカニズムはPQQのプロオキシダント作用に依存しているにもかかわらず

PQQは過酸化硝酸塩(一酸化窒素とスーパーオキシドラジカルの結合)の生成を阻害するにもかかわらず、その毒性に影響を与えないようである[89]。 過酸化硝酸塩を生成し、試験管内試験で細胞死を誘発する方法としてSIN-1を用いた場合、100uMのPQQは過酸化硝酸塩生成前の細胞死を15+/-8.4uMのEC50で消失させた。 4uMのPQQは、過酸化硝酸塩生成前の細胞死をEC50 15+/-8.4uMで消失させたが、実際には既存の過酸化硝酸塩の毒性を増強させた(カタラーゼが存在しない場合、抗酸化酵素であるスーパーオキシドディスムターゼでも見られた)。 [このメカニズムは、PQQが一酸化窒素やペルオキシナイトレートの多くのパラメータに影響を与えないことから、一酸化窒素に大きな影響を与えずにスーパーオキシドラジカルを封じ込めることによるものと思われるが、SIN-1によるcGMPの誘導と硝酸塩の産生を増強したことから、理論的には、遊離のスーパーオキシドラジカルが少ないためにペルオキシナイトレートに変換できない一酸化窒素が滞留したことによるものと考えられる[15]。

スーパーオキシドラジカルによる細胞死を防ぐことができるが、それ自体は一酸化窒素による細胞死に大きな影響を与えない

4.5. てんかん及び痙攣

NMDA受容体は発作の病理に関与しており(発作は過剰なNMDAシグナリングに関与しているため[92][93])PQQが相互作用することが知られているREDOX調節部位(高レベルの活性を抑制する)は、発作が脳内の高レベルの還元剤と関連しているため[95][96]、その部位に作用してNDMAシグナリングの増加を促進することができるので、さらに関与している[94]。 [94] PQQはその酸化的役割によってNMDA受容体のこの特定の部位を阻害するため、治療的役割を果たすことができると考えられている[69][70]。また、PQQは高レベルのNMDAシグナルを抑制するだけで、基礎レベルを抑制しないため、過剰な抑制による副作用とは無縁であると考えられている。

発作はNMDA受容体を介した過剰なシグナル伝達によって増強されるため、NMDA受容体拮抗薬(または過剰なシグナル伝達を抑制できるもの)が治療につながると考えられている。PQQは過剰なNMDAシグナルを抑制することが示唆されているため、抗てんかん作用の研究が行われている。

てんかん活動を起こしている単離された神経細胞に200µMのPQQを適用すると、還元剤によって誘発されたてんかん活動を完全に消失させることができる(他の方法で誘発されたてんかん活動には影響しない)[94]ことから、PQQはNMDA拮抗作用を介しててんかんに関与しており、5µMという低濃度で限定的に発生する可能性がある[71]。

PQQの役割を支持する試験管内試験の証拠があるが、(血中濃度と比較して)かなりの高濃度が使用されており、脳への輸送が少ないと仮定されるため、経口摂取後に生体内で発生するかどうかは不明である。

4.6. 低酸素症と脳卒中

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、10mg/kgを虚血の30分前に注射すると、虚血に対する保護作用(梗塞サイズで評価)があるようである(梗塞サイズが95+/-3.6%の増加から68.8+/-10.4%に減少)[99]。 4%に減少)[99]また、プレロードではなく直後に注射した場合は効果がわずかに低下した(以前に見られた37.6%の減少が18.5%に減少)[99]。 この結果は他の研究でも再現されており、MCAO損傷の1時間後に3~10mg/kgを投与した場合(70~81%の保護)には1mg/kgは投与されなかった[100]。

脳卒中ラットにPQQを注射すると保護効果があることが指摘されているが、高用量の注射が使用され、低用量では効果がないため、予備的な証拠では、この役割でPQQを経口的に補充することは期待できないようである。

4.7. 脳損傷の場合

ラットに5~10mg/kgのPQQを三叉神経脳損傷の3日前に腹腔内注射したところ、用量依存的に脳を損傷から保護することができ、最高用量では絶対的な保護を与えることができた(組織学および損傷後の認知行動で評価)[101]。

4.8. 記憶と学習

PQQを10mg/kg体重のラットに注射した場合、鎮静、活動、心拍数などの明らかな行動変化はなく[99]、脳波の測定値にも変化は見られなかった[99]。

PQQには、PI3K/Aktの活性化に伴うシュワン細胞の増殖など、認知機能向上効果をもたらす可能性のあるいくつかの形態学的変化があり[78]、PQQはまた、COX誘導に伴う神経成長因子(NGF)[76]の産生を誘導することができる[77]。 PQQの代謝物であるオキサゾピロロキノリンはベースラインの1.7倍の増加を示した[75]。

また、PQQの補給は、ストレスによる(酸化ストレスによる)記憶力の低下を防ぐ[102]、メチル水銀の毒性によるダメージを軽減する[103][104]、酸素不足による記憶障害を軽減する[105]、20mg/kg体重のPQQは、ラットの加齢による記憶力の低下を回復させる力が200mg/kgのビタミンE(R-R-R-αトコフェロールとして)と有意差がない[105]などの報告がある。 [105]このことは、その神経保護作用と相まって、リハビリ用の向精神薬としての地位を保証するものである。

この研究では、51.7~52.3歳の人を対象に、1日1回、朝食時にサプリメントを12週間使用し、Verbal Memoryテスト(7つの単語を読み上げた後、暗唱させる)Stroopテスト、CogHealthテストの3つのテストを実施した[106]。その結果、Verbal Memoryテストでは改善傾向(有意ではない)StroopテストではPQQ+CoQ10で有意にパフォーマンスが向上したが、PQQ単独では向上しなかったこと、CogHealthテストの選択反応と単純反応のサブセットではPQQとPQQ+CoQ10で統計的に有意な改善が見られたが、改善の程度は記録されなかったことが示唆された[106]。

一般的な向精神薬は、(加齢や神経損傷などにより)認知機能が低下している人に有効であるが、それ以外の健康な人の認知機能を促進する向精神薬と主張するには十分な証拠がない。ヒトで行われた1つの研究では、記憶力が50%または2倍になったとは言っておらず、この質問に答えるのには適していなかった。

4.9. 鎮静作用

疲労または睡眠障害のある17名を対象にPQQ20mgを8週間投与した1件の非盲検試験では、PQQは睡眠の質を有意に改善することができ、睡眠時間と睡眠の質の改善は使用後4週間の最初の試験期間で現れたが、睡眠潜時の減少は有意に達するまで8週間を要したと報告されている[107]。 この試験では、食欲、強迫観念、痛みの評価が改善されたが、これは睡眠の改善による二次的なものと考えられ、生活満足度は8週間で有意になる傾向があったが、到達しなかった[107]。

心血管の健康

5.1. 心筋組織

虚血を受けた心筋細胞において、虚血の30分前に15mg/kg体重の注射量で、ペルオキシ硝酸ラジカルの消去に起因する保護作用が認められている。 [108][109] PQQはメトプロールと一緒に併用抗酸化/β遮断療法として研究され、3mg/kgのPQQと1mg/kgのメトプロールは死亡率の低下に有意な差はなかったが(コントロールは40%合格、PQQは8%、メトプロールは14%)併用療法では死亡者は出なかった。 [また、併用療法は単独療法に比べて梗塞サイズの縮小効果が高く、PQQを使用した両群ではクレアチンキナーゼ放出の減少が見られたが、両群間で有意な差はなかった[110]。

併用療法の研究では、PQQでは心臓のミトコンドリア呼吸が増加したが、メトプロールやPQQ+メトプロールでは増加せず、虚血・再灌流が行われていない対照群でも呼吸がさらに増加した[110]。

虚血・再灌流時のプロミトコンドリア作用と抗酸化作用に次いで、PQQは特定の状況下で心筋保護作用があると考えられる

5.2. アテローム性動脈硬化症

健康な人にPQQを0.075~0.3mg/kg、3週間(1週間ごとに増量)補給したところ、血清中のC反応性タンパク質濃度が低下(45%)した[28]。 この研究では、尿中のトリメチルアミン-N-オキシド(TMAO)が減少したことも指摘されており[28]、C反応性タンパク質(CRP)[111]とTMAO[112]はともに動脈硬化のバイオマーカーと考えられていることから、PQQはその役割を担っていると考えられる。

5.3. トリグリセリド

PQQを2mg/kg摂取させた同じ飼料に対してPQQを欠いた飼料を与えたラットでは、血漿中のジグリセリドとトリグリセリド(DAGとTAG)は、2mg/kgに対してPQQ欠いた飼料の方が20-50%上昇し(トリグリセリドに関する値が高い)遊離脂肪酸には有意な差はなかった[27]。これは、この実験プロトコルで以前に見られたレベルと同様である。 [欠損マウスにおけるトリグリセリドの増加は、n3/n6オメガ脂肪酸比に影響を与えない[26]。

トリグリセリドの増加は、本研究が長期間実施されたことによるものと考えられる。過去の研究では、PQQ欠乏食はミトコンドリア密度を20-30%低下させ[26]、PPAR、脂肪酸結合タンパク質、アシルCoA酸化酵素のmRNAレベルがPQQ欠乏により有意に低下することが示されている[27]。 さらに、PQQ欠乏ラットではβ-ヒドロキシブドリック酸(β酸化が少ないことを示す)のレベルが高くなった。また、PQQが十分な状態からPQQ欠乏症を誘発すると、トリグリセリドの値が以前の約2倍に上昇するが、薬理学的量のPQQを急性投与(2mg/kg体重)すると、その傾向は逆転する[49]。

研究動物において、PQQを欠いた食事と比較して非常に強力に(経験的にはフィッシュオイルよりも)トリグリセリドを減少させるようであり、これは脂肪酸のミトコンドリアβ酸化の増加によるものと考えられている。

PQQのサプリメント(0.075〜0.3mg/kgを3週間、段階的に投与)を用いた1つのヒト試験では、標準的な(しかし管理されていない)食事をしている健康な成人の血清中のトリグリセリド濃度に有意な影響を見出すことができなかった。 [また、この研究では、トリグリセリドに明らかな変化がなかったにもかかわらず、ミトコンドリアのβ酸化の増加を示唆する尿中の代謝物(4-Hydroxyphenylacetateおよび4-Hydroxyphenylactate)の変化が認められた[28]。

PQQのトリグリセリドへの影響を評価した最初の研究では、それ以外の健康な人で影響を見つけることができなかった。

グルコース代謝との相互作用

6.1. グルコースの沈着

PQQ(500nM)は、H2O2を生成することにより、二次的にプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)を阻害することが指摘されている[41](H2O2は可逆的にPTP1Bを不活性化することが知られている[58])PTP1Bは成長因子受容体(EGFR[58])の負の制御因子であることに加え、インスリン受容体のシグナル伝達にも悪影響を及す。 [61]ベルベリンやウルソール酸でも見られるように、PTP1Bを阻害すると(メカニズムは異なるが)インスリン受容体の活性が高まる傾向がある。

PQQから作られた過酸化水素を隔離することで、PTP1Bへの阻害をブロックするようである[41]。

PQQは、細胞内のプロオキシダントな変化によって過酸化水素を生成し、PTP1Bの機能を低下させる。PTP1Bは通常、インスリン受容体を介したシグナル伝達を抑制するため、結果としてインスリンシグナルが代償的に増加することになる。

6.2. 血清グルコース

性成熟前の若齢ラットにおいて、PQQを3mg/kg摂取させても、PQQを欠いた食餌を与えても、血糖値やインスリン値に大きな影響はないようである[27]。 [27] PQQを4.5mg/kg体重で注射した場合も、健常ラットの血糖値やインスリン値には有意な影響を与えなかったが、グルコースを与えた糖尿病ラットにPQQを注射した場合、グルコースのAUCを有意に減少(7%)させ、グルコースの体内動態を改善することができたが、ラットの空腹時のグルコース値にはPQQの影響はなかった[27]。

6.3. インスリン抵抗性

運動と同様に筋肉細胞のミトコンドリア生合成を増加させることにより、脂肪によるインスリン抵抗性(TCAサイクルのβ酸化の調節不全を特徴とする)を緩和する可能性があるとされている[113]。

現時点では、PQQと糖代謝に関する注目すべき点はない。

肥満との相互作用

7.1. 代謝率

ピロロキノリンキノン(PQQ;2mg/kg)を十分に摂取したラットと不足したラットを比較すると、不足したラットは代謝率が低下し(対照ラットの90%にしか達しない)[27]、その差は絶食時よりも摂食時に顕著であった[27]。この代謝率の低下は、呼吸商で評価した脂肪分解や解糖のラットには影響しなかったようである[27]。

ラットにPQQを枯渇させると、十分な量のPQQを摂取した場合に比べて代謝率が低下するようであるが、PQQを追加で補給した場合に代謝率の上昇が起こるかどうかを調べた研究はない。

骨・関節の健康

8.1. 破骨細胞

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、RANKLによるRAW 264.7マクロファージ様細胞の破骨細胞形成を10μMの濃度で阻害し、細胞成熟の全段階で発生したことが報告されている[114]。

RANKLは通常、転写因子NFATc1[115][116]を介して、c-Fosとc-Junを含む特定のAP-1シグナル伝達タンパク質を介してシグナルを伝達する[117][118]。PQQはRANKLからのc-Fos誘導を阻害したが[114]、他のRANKL誘導タンパク質(NF-kBやMAPK)には影響がなく、RANKLシグナル伝達全体には影響がないことが示唆された[114]。

RANKLからの負の制御経路があり、RANKLはIFN-βの産生を増加させ、IFN-βはその受容体(IFNAR[119])を介してSTAT1とJAK1を活性化し、RANKLの作用を抑制する。[120][121]IFN-βはPQQの影響を受けなかったが、受容体の発現(およびその標的)が増加したと考えられ、PQQで観察された抑制効果の背景にあると考えられた[114]。

PQQは破骨細胞産生(骨量の負の調整因子である破骨細胞の産生)を制御する負のフィードバック機構を強化するように見え、この強化によって破骨細胞の活動が全体的にやや妨げられ、これが時間の経過とともに骨量を促進すると考えられている。通常の濃度よりも高い濃度で使用されているため、経口補給後にこの現象が起こるかどうかは不明である。

骨格筋と身体能力

9.1. メカニズム

健康な成人を対象に0.075~0.3mg/kgのPQQを1日3週間(1週間ごとに増量)補給したある研究では、尿中のアミノ酸濃度が全体で約15%減少したことが報告されている[28]。一部のアミノ酸(セリン、アスパラギン、アスパラギン酸)の減少は、骨格筋の窒素消費のバイオマーカーとなる(グルタミンとアラニンに変換される[28][122])。

予備的な証拠によると、PQQの経口補給は、標準的な補給量で、健康な人の骨格筋の代謝に影響を与えることが示唆されているが、その実用的な意義はまだわかっていない。

免疫学と炎症

10.1. メカニズム

PQQは免疫系と何らかの相互作用があるようで、PPQを食事から奪うと(PQQが十分な食事と比較して)マウスの免疫機能が異常になり、ストレス要因後の免疫反応が変化するようである[52][7]。

親子(静脈)栄養に関する研究では、マウスの親子栄養に3mcgのPQQを添加すると、経口対照のレベルではないが、腸管パイエル板のCD8+細胞とリンパ球の数を増加させることができた[123]。

10.2. マクロファージ

PQQを試験管内試験のマクロファージに適用すると、IFN-βの分泌を増加させることにより,0.1uMという低用量で破骨細胞の分化を防ぐことができた(10uMではより強力)。IFNβは通常、炎症後に放出される破骨細胞分化の負の調節因子であり、PQQはその放出を増加させ(その後の抑制)これはIFN-βによって誘導されるタンパク質(iNOS、STAT1,JAK1)のレベルが増加することによっても示される。 [114] PQQはこれらの細胞でNF-kB, p38, IKKβをリン酸化することがわかり、これはマクロファージの炎症促進反応である[114]。

実用上の関連性は不明

酸化との相互作用

11.1. 一重項酸素

ピロロキノリンキノン(PQQ)の還元型であるピロロキノリンエクイノールまたはジヒドロキノンピロロキノリン(PQQH2)は、一重項酸素(1O2)を封じ込めることができ、その効力はβ-カロテンよりも6.4倍低く、ビタミンE(2.2倍)やビタミンC(6.3倍)よりも高いとされている[12]。

PQQH2はグルタチオン存在下の緩衝液中でPQQから(還元によって)生成されるようで[12]、この過程はセミキノン(PQQH)を中間体として使用することが知られている[57]が、大気中または一重項酸素によって酸素にさらされると、PQQH2は容易にPQQに酸化される[12]。

PQQとその還元型であるPQQH2は、PQQH2が酸素ラジカルを封じ込め、グルタチオンがそれをPQQに還元してさらにラジカルを封じ込めるという循環的な関係を形成しているようである。

11.2. 活性窒素種

PQQがペルオキシナイトレート(ONOO-)を直接封じ込めるかどうかを評価したある研究では、PQQのそのような特性は見いだせなかった。SIN-1の毒性作用(一酸化窒素とスーパーオキシドラジカルを生成するが[124]、PQQはスーパーオキシドラジカルを消去する[15])から細胞を保護したにもかかわらず、ペルオキシナイトレートの毒性を直接防ぐことはできなかった(実際、100-300μMのPQQでは毒性が増強されたようである)[15]。

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、非実用的な高濃度であっても、ペルオキシナイトレートのような活性窒素種(窒素ベースのプロオキシダント)を直接封じ込めることはできないようである

11.3. 脂質過酸化

ピロロキノリンキノン(PQQ)を補充し、TBARS値とTRAP値で血清抗酸化力を測定したあるヒトの研究では、TRAP値への有意な影響は認められなかったが、TBARS(脂質過酸化を示す)の減少は0. このTBARSの減少は、ココア抽出物のプロシアニジン(560mg)がTBARSを25-35%減少させることができる[125]や、アロニア・メラノカルパやブルーベリーなどのアントシアニン源など、他の栄養補助食品に比べて著しく少ないことが指摘された[28]。

PQQの補給で知られている脂質過酸化の血清バイオマーカーの減少は、重要なことを示すにはあまりにも低すぎるだろう。

11.4. 放射線

マウスに4mg/kgのPQQを経口摂取させると(2mg/kg、8mg/kg、基準薬である10mg/kgのナイルトリオールよりも効果がある[126])照射の1時間前と7日後にガンマ株照射による死亡を減少させるようである。

PQQの経口摂取(ヒト推定0.32mg/kg)は、ガンマ株からマウスを十分に保護できると考えられる。

末梢器官系

12.1. 肝臓

ピロロキノリンキノン(PQQ)を CCl4 肝毒性の前に 5mg/kg ラットに 2 回腹腔内注射したところ、保護作用があると考えられた[127]。また、試験管内試験 で試験したところ、PQQ は単離された肝細胞で保護作用を示し、3μM で最も強力であった[127]。

12.2. 腸管

ピロロキノリンキノン(PQQ)がバクテリアに関与していること(1979年に発見された[31])キノプロテインが発酵プロセスに関与していること[128](PQQはキノプロテインと結合している)そして発酵食品に含まれるPQQの数が多いことから、発酵によってPQQの含有量が増加するのではないかと考えられている。興味深いことに、ヒトの腸内細菌はPQQをあまり合成していないようで[129][130]、抗生物質を与えたマウス(腸内細菌叢を欠く)では、食事の摂取量が身体のPQQレベルの主な決定要因となっているようである[130]。

ピロロキノリンキノンは、細菌の補酵素として発見されたことから、腸内細菌によって合成されると考えられていたが、予備的な証拠では、腸内細菌が体内のPQQの主な生産者であることを支持していない。

12.3. 腎臓

ピロロキノリンキノン(PQQ)は、かつてジアミンオキシダーゼ(豚の腎臓)[32][33]やDOPAデカルボキシラーゼ(豚の腎臓)[34]の酵素補酵素として関与していた(ドーパミンβ-ヒドロキシラーゼも同様。腎髄質ではあるが[35])細菌や植物の酵素のように、生体内の真核生物の酵素の重要な構成要素(補酵素の役割)ではないと一般に認められている[36][37][38]。 [36][37][38]しかし、ラットでは経口摂取後に腎臓で検出され[62]、PQQの排泄は主に尿を介して行われる[62]ことから、酵素の補酵素としてではなく、まだ役割を果たしている可能性がある。

PQQは、当初考えられていたような腎臓における酵素の補酵素としての役割は果たしていないと考えられているが、ラットの経口摂取後に腎臓から排出され、腎臓に蓄積されることから、役割を果たしていると考えられている(他のメカニズムと同様に、おそらくREDOXカップルとして)。

癌との相互作用

13.1. 白血病

PQQは、NIH3T3細胞やL929細胞ではなく、U937白血病細胞に対して用量依存的に細胞毒性を示すことが示されている[131]。これらの作用は、PQQが繰り返し誘導することが示されている細胞内の過酸化水素生成に二次的に起因すると考えられるため、カタラーゼ処理により中和される。 [132] スーパーオキシドディスムターゼはPQQの細胞毒性に影響を及ぼさなかったが、グルタチオンやN-アセチルシステインはそれ自体では細胞に影響を与えずに細胞毒性を2-5倍に増加させた(したがって、PQQを介してPQQからのH2O2産生を1. 131] PQQ自体は細胞内のグルタチオンレベルを低下させ,(γ-グルタミルシステイン合成酵素の阻害剤であるBSOを介して)グルタチオンが枯渇すると,細胞のアポトーシスはネクローシスに変化し,このネクローシスはカタラーゼによって阻害されるため,やはりH2O2によって媒介される[131]。

H2O2を介して細胞死を誘導し,グルタトインを用いてさらに多くのH2O2を生成してその効果を増強する。グルタチオンの枯渇はネクローシスを誘導する

13.2. メラノーマ

PQQは、培養B16細胞におけるメラニン生成(メラニンを生成する)タンパク質の発現を低下させることに関与しており、チロシナーゼの発現を抑制し、遺伝子活性を低下させることができ[133]、α-メラノサイト刺激ホルモンによるトリオシナーゼmRNAの刺激を防ぐことができる[134]。

病態との相互作用

14.1. パーキンソン病

パーキンソン病は、ドーパミン神経細胞を損傷することが知られているα-シヌクレイン[137]と呼ばれる分子で構成されるレビー小体(不規則な細胞質内包物[135][136])と関連していることが知られており、これが凝集するとパーキンソン病の病理に関与する[138][139]。 [138][139]凝集していない状態では正常な生理機能(シャペロンとして)に関与しているため[140]、α-シヌクレインが凝集する過程自体が病的であると考えられる。

ピロロキンリンキノン(PQQ)は、EGCG(緑茶カテキン)やバイカレイン(スカルキャップ)と同様に、ペプチド中のリジンアミノ酸とシッフ塩基を形成して、これらのαシヌクレインペプチドの一部に直接結合することが知られている[13]が、バイカレインの方が比較的強力なようである。 [この直接的な結合は、切断されたαシヌクレイン[142](より大きな凝集体の形成を促進する[143])の形成や、より大きなタンパク質の凝集体自体[13]を280μMで約14.8~50%減少させる[142]。これは、大きな凝集体で見られる細胞毒性を間接的に減少させる可能性があるが[13]、PQQは前述の結合とは無関係に、あらかじめ形成された凝集体からの細胞毒性を減少させることができるようである[142]。

タンパク質の凝集体は、脳内で正常に発生する傾向があり、その凝集体が加速され、パーキンソン病の発症の中心となっているようである。PQQは試験管内試験でこれらのタンパク質に物理的に結合して凝集を防ぐように見えるが、それは非常に高い濃度で発生し、経口補給後に立派な効力を発揮するとは思えない

6-ヒドロキシドーパミン(6-OHDA)はドーパミンの代謝物で、ドーパミン神経細胞に酸化的損傷を与えることが知られており、パーキンソン病患者では高いレベルで検出されるが[144]、PQQを同時に摂取することでその毒性が弱まる可能性がある。 [145] 6-ヒドロキシドーパミンによる酸化的神経毒性と DNA 断片化は濃度依存的に減少し、300nM の濃度で効果を示したが、この保護効果は 100μM までの濃度で試験した他の抗酸化物質であるビタミン C やビタミン E には見られなかった[145]。

単離された神経細胞の別の場所では、DJ-1というタンパク質(酸化防止に関与し[146][147]、一部の遺伝的な早発性パーキンソン病[148]の原因となっている)は、PQQによってその発現が変化することはないが[149]、15µMのPQQは、DJ-1の作用を維持することで、酸化物質の存在下でも細胞の生存を維持するように見えた[149]DJ-1のC106での過剰な酸化は、その抗酸化力を失わせますが[150]、PQQは、直接結合しないにもかかわらず、これを防ぐように見える。 [149]

PQQのドーパミン作動性ニューロンレベルでの保護効果は、蛋白質凝集の形成防止とは関係ないかもしれない。

14.2. アルツハイマー型認知症

ピロロキンリンキノンは、アミロイド線維(Aβ1-42;70μMのPQQで完全阻害[151])の形成を阻害するようで、α-シヌクレインにも結合できるが、この結合は間接的にAβ1-42の凝集を阻害するものではない[13]。

また、これらのフィブリルの神経細胞に対する細胞毒性を軽減することができる[152]。

栄養素と栄養素の相互作用

15.1. グルタチオン

PQQは、NIH3T3やL929細胞ではなく、U937白血病細胞に対して用量依存的に細胞毒性を示し、20-50uMで最も顕著な効果を示した[131] カタラーゼ処理によってこれらの効果は中和された。 [132]スーパーオキシドディスムターゼはPQQの細胞毒性に影響を及ぼさなかったが、グルタチオンやN-アセチルシステインはそれ自体では細胞に影響を与えずに細胞毒性を2-5倍に増加させた(したがって、PQQを介してPQQからのH2O2産生を1.5-2倍に増加させて作用した)。 [PQQは細胞内のグルタチオンレベルを低下させ,グルタチオンが枯渇すると(γ-グルタミルシステイン合成酵素の阻害剤であるBSOを介して),細胞のアポトーシスがネクローシスに変化し,このネクローシスはカタラーゼによって阻害されるため,やはりH2O2によって媒介されることがわかった[131]。

グルタチオンは、N-アセチルシステインやホエイプロテインなどのシステインを含むサプリメントによって増加させることができる。

PQQによるH2O2の誘導に弱いがん細胞では、システインを含むサプリメントを摂取して細胞にグルタチオンを加えることで、PQQの効果を増強することができる。

安全性と毒性について

16.1. 一般

ラットにPQQを11-12mg/kg体重の用量で注射すると腎尿細管の炎症を伴い、20mg/kgの用量で注射すると腎および肝毒性の症状が見られる[110][153]。

初歩的な体表面積の換算による11~12mg/kg体重は、ヒトに外挿すると1日当たり約120~131mg/PQQ(注射ではあるが)となる。

20mgのPQQを単独または300mgのCoQ10と併用したあるヒトの研究では、12週間の治療に伴う毒性の兆候や症状は見られなかったと記されており[106],0.3mg/kgのPQQ(150lbの人で20mg程度)までの1週間の摂取は安全であると記されている[28]。

腎臓や肝臓への慢性毒性は比較的低用量で達成される可能性があるが、急性死には非常に高用量で実用的ではない用量が必要である。より多くの証拠が出てくるまでは、過負荷を避けるのが賢明であろう。

16.2. 遺伝毒性

Ames試験(TA1535,TA1537,TA98及びTA100株)において、プレート当たり10~5000μgのPQQ(代謝活性化なし)及びプレート当たり156~5000μg(活性化あり)では、評価すべき遺伝毒性作用を示さなかった[154]。

チャイニーズハムスター由来の肺線維芽細胞では,12.5-400μg/mL(代謝活性化なし)及び117.2-3750μg/mL(活性化あり,最高濃度は10mM),単離されたリンパ球では後者の濃度で構造異常及び倍数性で評価したところ,評価できる遺伝毒性作用を示すことはなかった[154]。

前述のPQQの二ナトリウム塩は、マウス(2,000mg/kgまで)において、小核アッセイ及び骨髄赤血球で評価したところ、急性の遺伝毒性作用を示さなかった[154]。

PQQの二ナトリウム塩については、遺伝毒性は認められていない。

 

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