COVID-19感染はなぜ以前のコロナウイルス疫病におけるウイルス感染よりも効率的で攻撃的なのか?

強調オフ

COVIDメカニズムSARS-CoV-2SARS-CoV2 治療標的・分子経路

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Why COVID-19 Transmission Is More Efficient and Aggressive Than Viral Transmission in Previous Coronavirus Epidemics?

www.mdpi.com/2218-273X/10/9/1312/htm

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)がコロナウイルス感染症2019(COVID-19)のパンデミックを引き起こしている。COVID-19のヒトからヒトへの世界的な感染は山火事のように広がり、世界のほぼすべての国に影響を与えている。過去100年間、地球はCOVID-19と同様の規模の微生物パンデミックに直面していなかった。

これまでに発生したコロナウイルスファミリーの他のメンバー(重症急性呼吸器症候群(SARS-CoV)と中東呼吸器症候群(MERS-CoV))の両方を合わせるても、COVID-19がすでにもたらした世界的な被害の1%も起こしていない。

他にもヒトに感染する可能性のある4つのCoV(HCoV)があり、これらはヒト集団内で継続的に循環しているが、その表現型は一般的に軽度であり、これらのHCoVは比較的注目されていなかった。このようなHCoVs、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2との感染の劇的な違いから、次のような多くの疑問が生じている。

  • COVID-19はなぜこんなに早く感染するのか?
  • ヒト(宿主)に特有の要因があるのか?
  • 環境要因があるのか?

このレビューの目的は、これらの質問に対する可能性のある論理的な答えを集め、簡潔にまとめることである。

1. 序論

毎年世界人口の9%が感染し、毎年291,000~60万人が死亡している季節性インフルエンザに加え、過去100年間には、1918年のインフルエンザパンデミック(5億人が感染、5,000万人が死亡。 死亡率は約0.1%過去100年間には、1918年のインフルエンザパンデミック(感染者5億人、死亡者5,000万人、死亡率10%2002-2004年の重症急性呼吸器症候群(SARS)アウトブレイク(8098人、死亡者774人、死亡率9.5%2009-2010年のH1N1インフルエンザパンデミック(感染者16億4,900万人、世界人口の24%(米国では約6,100万人))などのウイルス感染症のアウトブレイクが発生している。世界人口の24%(米国では~6,100万人28万4,000人死亡(米国では~1万2,500人死亡死亡率0.02%2012~2020年中東呼吸器症候群(MERS)アウトブレイク(2519人死亡、866人死亡、死亡率34.4%2014~2016年エボラ出血熱パンデミック(1億4,000万人感染。 4%2014-2016年エボラ発生(~10カ国で2万8650例、死者1万1325人、死亡率39.5%そして現在開発中のコロナウイルス疾患2019(COVID-19)パンデミック。まだ発展途上にあるCOVID-19パンデミックの最終的な結果を予測することは困難であるが、現在入手可能なデータは驚異的です(2020年9月4日現在):世界213の国と地域でCOVID-19の症例数は2,680万人近く、2つの国際輸送が行われており、患者数は877,000人以上が死亡している。現在の統計では、SARS-CoV-2感染者の3.3%が全世界で死亡しているとされているが、COVID-19の死亡率はすべての感染地域で均等ではなく、国によって幅がある(アイスランドの0.56%からフランスの18%以上まで)。これら6つの世界的なウイルス感染症のアウトブレイクのうち、3つはコロナウイルス(SARS、MERS、およびCOVID-19)によって引き起こされたものであり、そのうちCOVID-19は最も効率的で攻撃的な感染が特徴である。実際、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2,2019年新CoV、2019-nCoVとも呼ばれている)の感染によって引き起こされたCOVID-19は、世界中で野火のように広がっており、世界のほぼすべての国に影響を与えている。まとめてみると、コロナウイルスファミリーの他のメンバー(SARS-CoVおよびMERS-CoV)の両方の以前のアウトブレイクは、COVID-19によってすでに与えられた世界的な害の1%さえ生み出していないであった。さらに、SARS-CoV、MERS-CoVおよびSARS-CoV-2(すべてBおよびC系統のβ-CoVである)に加えて、ヒトに感染する可能性のある他の4つのコロナウイルス(CoV)(HCoV)があり、これらはヒト集団内で継続的に循環している。HCoV-OC43 [1,2]、HCoV-HKU1 [3](A系統のβ-CoV、β1CoVHCoV-229E [4,5]、HCoV-NL63 [6,7](α-CoV)である。1960年代後半(HCoV-229EおよびHCoV-OC43)[8,9,10,11,12]および2004-2005年(HCoV-NL63[6,7,13]およびHCoV-HKU1[3])に同定された。これらのHCoVは、主に冬場に発生する、潜伏期間の短い風邪や短期上気道感染症の3~10%の症例の原因となることが知られており[14,15]、ヒト人口の約2%がHCoVの健康なキャリアであることが知られている[16,17]。これらのHCoV株は、特に新生児や乳児、高齢者、免疫不全患者において、気管支炎、気管支炎、肺炎などの下気道のより重篤な疾患を引き起こす可能性もあるが[16,17]、その表現型は一般的に軽度であり、その結果、これら4つのHCoVは比較的注目されていなかった。

HCoV、SARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV-2への感染の劇的な違いは、以下のような多くの疑問を投げかけている。

COVID-19はなぜこんなに早く感染するのか?
COVID-19はなぜこんなに早く感染するのか?
ヒト(宿主)に特有の要因があるのか?環境要因があるのか?

本研究の目的は、これらの疑問に対する可能性のある論理的な答えを収集し、簡潔にまとめることである。

2. 本質的なウイルス因子

CoVsは、ニドビラ目コロナビリナ科コロナビリナ亜科(Torovirinae亜科も含む)に属する。これらはα-、β-、γ-、δ-CoVの4つの属に分けられ、β-CoVはさらにA、B、C、Dの系統またはクラッドに分けられている[18]。4つのCoV属のうち、α-およびβ-CoVは哺乳類(ヒトや家畜を含む)に感染するが、γ-およびδ-CoVは鳥類に感染する傾向がある。ヒトに感染するCoVの出現は、種を超えた伝播イベントと関連している可能性が高い[19]。例えば、SARS-CoV-2はコウモリコロナウイルスに近い遺伝的類似性を示している[20,21,22,23]。SARS-CoVおよびMERS-CoVは、それぞれコウモリ/パームシベット[24]およびドロメダリーラクダ[25]を用いて種の壁を越えた人獣共通感染症ウイルスである。同様に、HCoV-OC43は、ウシコロナウイルス(BCoV)の人獣共通感染イベントに由来する[26,27]、HCoV-HKU1はコウモリコロナウイルスに由来する[28]、HCoV-NL63は、北アメリカの三色コウモリ(Perimyotis subflavus)で検出されたARCoV.2(Appalachian Ridge CoV)に由来する[29]。最後に、HCoV-229Eはカバガイコウモリに由来し、ラクダ類が中間宿主となる可能性がある [30]。

SARS-CoV-2の一本鎖RNAゲノムは29,903ヌクレオチドを含み、スパイク糖タンパク質(Sエンベロープタンパク質(E膜タンパク質(Mヌクレオカプシドタンパク質(N)のような3つの構造タンパク質、6つの付属タンパク質をコードしている。ORF3a、ORF6,ORF7a、ORF7b、およびORF8遺伝子によってコードされるNSP、およびウイルスゲノムの3分の2以上を覆う大きな5′位のORF1abレプリカーゼ遺伝子によってコードされるポリタンパク質の形でいくつかの非構造タンパク質(NSP)をコードしている[31,32,33]。このORF1abレプリカーゼ遺伝子は、ウイルス複製において多くの重要な役割を果たすNSPのセットをコードしている。このレプリカーゼ遺伝子は、pp1aとpp1abという名前の重複するポリタンパク質をコードしており、これらはウイルスの複製と転写に必要である。長い方のpp1abは、15個の非構造タンパク質を含む7073アミノ酸長のポリペプチドである。NSP1,NSP2,およびNSP3は、ウイルス性パパイン様プロテアーゼ(NSP3/PLPro)を用いたタンパク質分解処理を介してポリタンパク質から放出され、残りのNSPは、別のウイルス性3C様プロテアーゼNSP5/3CLProまたはメインプロテアーゼMproによって切断され、11以上の保存部位を利用してポリタンパク質を消化する。この消化は、pp1aおよびpp1abからのこの酵素自体の自己触媒的切断から始まる。
SARS-CoV-2の核カプシド(N)および膜(M)タンパク質の内在性障害のレベルの評価から、SARS-CoV-2は体外および体液中の条件に対する高い回復力を特徴としていることが提案され、SARS-CoV-2は呼吸器感染および糞便感染の両方の中間レベルの感染力を持つウイルスに属することが示唆された[34,35]。

BおよびC系統のβ-CoV(SARS-CoV、MERS-CoV、およびSARS-CoV-2)とA系統のβ-CoV(β1CoV)を区別する重要な特徴は、トロウイルス、インフルエンザCおよびDウイルス、およびβ1CoVに存在するヘマグルチニンエステラーゼ(HE)タンパク質の欠如である [36,37,38,39,40]。HEは、哺乳類や鳥類に一般的に存在する糖鎖成分である9-O-アセチル化シアル酸(9-O-Ac-Sias)[38]と相互作用する受容体結合型/受容体破壊型ウイルスタンパク質である[41]。したがって、β1CoVでは、スパイクとHEタンパク質の両方が9-O-Ac-Siasを結合するのに対し、ウイルスの溶出はHEエステラーゼドメインの作用を介した受容体の破壊によって促進される。受容体結合および受容体破壊のこれらの相反する活動は、β1CoVのサイアルグリカンへの動的かつ可逆的な付着を定義している。シアル酸-O-アセチル-エステラーゼ活性は、非寛容な宿主細胞またはデコイへの付着からの脱出を促進し、感染した細胞からのウイルス子孫の放出を促進する[42]。不思議なことに、ヒトβ1CoV、HCoV-OC43,HCoV-HKU1の宿主進化の過程で、HEレクチンの機能が徐々に失われていくことが示された[43]。MERS-CoVのスパイク蛋白質は、ジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP4)という特異的な受容体と相互作用し、感染者における後天的・自然免疫応答のシグナル伝達と活性化に重要な因子である[44]。一方、SARS-CoV、HCoV-NL63,SARS-CoV-2の宿主細胞への侵入は、脳、腸、心臓、腎臓、肺(特に2型肺炎球やマクロファージ血管、精巣に発現しているアンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体との相互作用によって媒介される[45]。しかし、このタンパク質膜受容体の他に、SARS-CoV-2を含むHCoVsの宿主細胞への侵入は、シアル酸含有糖タンパク質およびガングリオシドにも依存しており、これは気道に沿ったウイルスの一次付着因子として作用する可能性がある[38]。実際、SARS-CoV-2のスパイク(S)糖タンパク質のN末端ドメイン(NTD)はガングリオシド結合部位を含むことが示されており、これはクロロキン(CLQ)およびそのより活性な誘導体であるヒドロキシクロロキン(CLQ-OH)によって効率的にブロックされることができる[46]。したがって、SARS-CoV-2 Sタンパク質は、タンパク質と9-O-アセチル化シアル酸含有受容体の両方に作用し、受容体結合ドメイン(RBD)はACE2受容体の認識に関与し、NTDは細胞表面にガングリオシドに富んだ着地部位(脂質ラフト)を見つける役割を果たしている[46]。Sタンパク質と脂質ラフトとの相互作用が、感染プロセスの第一段階でのウイルスSタンパク質の適切な配置を規定しているという仮説が立てられた[46]。重要なことは、進化解析の結果、NTDのガングリオシド結合サブドメイン(残基111~162)が、様々な地理的起源を持つSARS-CoV-2の臨床分離11株において完全に保存されていることが明らかになったことである。さらに、このサブドメインはコウモリコロナウイルスRaTG13においても完全に保存されているが、他のコウモリSARS様およびヒトSARS-CoVにおいても顕著な変異が検出されており、以前に特徴づけられたHCoVと比較してSARS-CoV-2の伝染性が高いのは、最近の進化によるものであることを示唆している[46]。

COVID-19感染に関する最初の報告からわずか数週間後、ウイルスが心臓、腎臓、腸、肺胞上皮細胞の表面に発現しているACE2を介して肺胞Ⅱ型(AT2)に侵入することが明らかになった。ここで特異的な役割を果たしているのがスパイク糖タンパク質Sである。S1サブユニットは、その受容体結合ドメイン(RBD)を介して細胞膜上でACE2酵素に結合し[47,48]、S2は細胞膜と融合する[49]。SARS-CoV-2のゲノムはSARS-CoVと79.6%の配列同一性を有し、SARS-CoV-2はSARS-CoVと同じ細胞侵入受容体(ACE2)を用いてヒトに感染することができるが[21,50]、ヒトACE2に対するSARS-CoV-2スパイク蛋白質の親和性はSARS-CoVスパイク蛋白質のそれよりも10~20倍高い[51,52]。これは、SARS-CoVとSARS-CoV-2のスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン(RBD)の間に特徴的な構造的差異が存在するためであり、これはSARS-CoV-2スパイクタンパク質とACE2受容体とのより効率的な相互作用のためのアミノ酸配列のエネルギー的に有利な変化を表している。実際、ACE2受容体内の局所環境は、スパイクタンパク質のRBD内のSARS-CoV-2特異的残基が、かなりの数の静電的安定化相互作用を行うことを可能にする。さらに、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のRBD中の2つのキャッピングループの存在は、細胞受容体との相互作用よりも高い安定化効果をもたらす可能性が高い。SARS-CoV-2のRBDの周りのこれらの2つのループは、ACE2受容体との相互作用を促進し、関与する基の数を増やすことでACE2との結合を改善する可能性がある。したがって、これらのアミノ酸置換と長いキャッピングループが、SARS-CoV-2の結合親和性の増加を説明する可能性がある。これらの高い結合親和性は、このウイルスで観察された感染のダイナミクスの高さと急速な広がりに関係している可能性がある[53]。これは、CoV Sタンパク質とヒトACE2との相互作用に有利な残基をすべて1つのRBDに結合させると、このRBDがACE2に超親和性で結合し、対応するスパイクタンパク質がウイルスのヒト細胞への侵入を超効率的に媒介することを示す計算解析の結果と一致している[54]。

さらに、SARS-CoV-2は、膜貫通型プロテアーゼセリン2(TMPRSS2,セリンプロテアーゼ10としても知られている)を用いて、ウイルスの侵入に不可欠なスパイク糖タンパク質のプライミングを行っている[55]。実際、S糖タンパク質の宿主TMPRSS2プライミングは、不可逆的な構造変化とS2サブユニットの活性化を引き起こし、それによってウイルスの細胞膜への融合を促進する。処理されたSタンパク質を持つウイルスは、その後、細胞内に侵入する [56,57]。重要なことに、SARS-CoV-2のSタンパク質は、S1とS2の接合部に多塩基切断部位(RRAR)を含み[51,52,58,59]、これはフーリンや他のプロテアーゼによる効果的な切断を規定し、ウイルスの感染性と宿主範囲を決定する役割を持つ[60]。SARS-CoV-2スパイクタンパク質内のこのユニークなフーリン切断部位の存在は、このウイルスをSARS-CoVと区別する新しい特徴であり、フーリン様プロテアーゼのほぼユビキタス発現は、SARS-CoV-2の細胞および組織のトロピズムを拡大し、このウイルスの透過性を増加させ、および/または病原性を変化させることに関与している可能性がある[51,52,58,59]。

S2は、連続したパターンでTMPRSS2およびフーリンプロテアーゼによるタンパク質分解後の融合ステップを促進したが[51,52]、これらの酵素は、効率的なCOVID-19の侵入のためにSタンパク質をプライミングするための排他的なプレーヤーではないことを示唆する証拠も存在する。気道および肺胞I型およびII型上皮細胞は、トリプシン、カリクレインおよびプラスミノーゲンなどの他のプロテアーゼを発現していることが知られており、これらは内皮細胞でも発現しており、S糖タンパク質のプライミングに寄与する可能性がある。非フーリン系プロテアーゼがウイルスエンベロープタンパク質を切断する可能性は、プラスミンが試験管内試験でSARS-CoVのSタンパク質を切断したという証拠によって支持されている[61]。さらに、HCoV-HKU1のSタンパク質は、S1/S2領域内でカリクレインによって切断され、HCoV-HKU1の非横紋筋肉腫細胞への侵入を媒介している[62]。全体として、コロナウイルスのSタンパク質は、プラスミン、トリプシン、カテプシン、エラスターゼ、およびTMPRSSファミリーメンバーによって切断される可能性があり、そのようなSタンパク質の切断は、気管支上皮細胞へのウイルスの侵入の促進を媒介している[61]。

しかし、生体内でのSARS-CoVの切断におけるプラスミンおよび他の非フーリンプロテアーゼの役割に関する現在利用可能な情報はかなり限られているため、このような非フーリン切断の臨床的関連性は厳密には確立されていないことに留意すべきである。さらに、プラスミンによるSARS-CoV-2エンベロープ蛋白質の切断能力はまだ実証されていない[63]。一方、SARS-CoV-2とプラスミンの間には少なくとも何らかの相互作用が存在することを示す証拠がある。実際、プラスミン(オゲン)レベルの上昇とその結果として生じるフィブリンDダイマーレベルの変化は、COVID-19患者で観察された共通の特徴である[64]。プラスミンは過剰なフィブリンをタンパク質分解的に分解し、D-ダイマー(これは2つの最小のフィブリン分解産物の架橋した二量体であり、D-ダイマーレベルの上昇は線溶の増加または循環から産物を除去することができないことを示し、D-ダイマーアッセイは臨床現場で一般的に使用されている[65])および他のフィブリン分解産物のレベルを上昇させ、気管支肺胞ラバージ液および血漿の両方で血小板を減少させ、出血を引き起こす[64]。臨床データによると、COVID-19患者では、肺が最も損傷を受けた臓器であり、次いで心臓、肝臓、腎臓、脳で中等度の損傷を受けていることが示された。循環系における全身性微小血栓および患部臓器の出血は、凝固系と線溶系の間の不調和な反応の結果である[64]。凝固および出血は、COVID-19関連死の主要な原因の上位3位にランクされている [58]。

さらに、プラスミンのレベルの上昇は、いくつかの他の病理学的状態に関連している可能性がある。例えば、このプロテアーゼは、上皮ナトリウムチャネル(ENaC)、アミロライド感受性ナトリウムチャネルとしても知られている)のサブユニットを切断することが知られている[64]。ENaCは、気道、腎臓、および肺の多くのタイト上皮の上皮細胞の先端膜に見られる3つの相同サブユニットαまたはδ、β、およびγのヘテロ3量体である。ENaCサブユニットのこのようなプラスミン誘発性切断は、上皮細胞へのNa+イオンの流れを促進し、通常は液体の薄い膜で裏打ちされている肺や肺胞の空気に面した表面の脱水、および高血圧につながる[64]。プラスミンは、トリプシン、キモトリプシン、プロスタシン、エラスターゼの切断部位を含む16の部位でヒトγ ENaCサブユニットを切断する強力なプロテアーゼである[66]。これらのタンパク質は、Na+進入の主要な経路と考えられている上皮細胞上で高度に発現しており、気道および肺胞内膜液の適切な深さの維持、負傷した肺の浮腫液の再吸収、および収集細管内の塩分保持の調節に重要な役割を果たしている[64,67,68,69,70,71,72,73,74]。特筆すべきは、レニン-アンジオテンシン系(RAS)は、血圧の恒常性維持[75]および塩分と体液のバランス[76]の役割を介して、主に血圧およびNa+再吸収を調節することが知られていることである。

他のウイルスの発症におけるプラスミンの役割は、かなり確立されている。例えば、プラスミンはインフルエンザウイルスのヘマグルチニン(HA)タンパク質を切断し、標的宿主エンドソームとの融合を可能にすることが知られている[77,78,79,80,81,82]。さらに、プラスミノーゲン(線溶性ザイモゲン、プラスミンの前駆体)は、インフルエンザウイルスのHAタンパク質を切断することが示されている[82,83,84]。A/WSN/1933 H1N1インフルエンザウイルスからのHAの切断は、プラスミン依存性の方法でウイルスの拡散を支配している[83]。さらに、プラスミン感受性とプラスミン非感受性の両方のインフルエンザAウイルス株の複製は、気管支上皮細胞に優先的に見出されるプラスミン断片(ミニプラスミン)によって増強されることが示され、プラスミンがインフルエンザウイルスの拡散および病原性においていくつかの重要な役割を有するという考えをさらに支持することになる[80]。

さらに、ウイルスの病原性には、他の非フーリンプロテアーゼも存在する。例えば、インフルエンザウイルスのH1,H2,およびH3サブタイプからのHAタンパク質は、カリクレインの切断に敏感であり、このプロテアーゼによって活性化され得る[85]。CoVやインフルエンザウイルスと同様に、プラスミン、トリプシン、トロンビン、およびフーリンは、呼吸器合胞性ウイルス(RSV)によって誘導される細胞病理学を増強することが示された[86]。不思議なことに、異なるプロテアーゼによる標的タンパク質の切断は、その活性を増強したり減少させたりすることがある。例えば、プロスタシン(トリプシン様基質特異性を有するセリンプロテアーゼであり、前立腺、腎臓、気管支、結腸、肝臓、肺、膵臓、および唾液腺に存在する)は、ヒトENaCの活性(60-80%)を増加させるが、TMPRSS2は、ENaCの機能およびタンパク質レベルを著しく低下させる[87]。同様に、プラスミンは、ヒトENaCのサブユニットをフーリン部位で切断することが可能であり[64,88]、これは、患者の合併症を増加させ、その後、ウイルスの垂直方向(およびおそらく水平方向)の組織トロピズムおよび透過性を促進する可能性がある[64,89]。

TMPRSS2,TMPRSS4,TMPRSS11A、およびHAT(ヒト気道トリプターゼ)は、19のメンバーを含むタイプII膜貫通型セリンプロテアーゼ(TTSP)ファミリーに属し、それらのほとんどはヒト気道で発現している[90]。これらのTTSPは、インフルエンザAウイルスのヘマグルチニンやCoVのSタンパク質を切断して活性化し、宿主細胞に侵入することができる[91,92]。包括的な研究では、気管上皮、声帯、および喉頭蓋上皮を含む例外も指摘されているが、空気消化管上皮においてACE2,TMPRSS2,およびHATの広範な共発現が検出された[92]。したがって、TMPRSS2とHATは主要なウイルス標的細胞に存在し、感染したヒトにおいてウイルスの拡散を促進する可能性がある[93]。両酵素は、カテプシンLに依存しないウイルス細胞融合のために、HCoV-229E Sタンパク質を切断し、活性化することが示されている[93]。さらに、TMPRSS2およびHATは、ヒトで以前にパンデミックを起こしたすべてのインフルエンザウイルス亜型を活性化することが示されており[94,95]、TMPRSS4は1918年インフルエンザウイルスのHAタンパク質を活性化することが判明している[96]。

異なるウイルスの病原性における様々なノンフーリンプロテアーゼの役割に関するこれらの観察は、以下のような重要な疑問を提起する。プラスミンは、SARS-CoV-2 S糖タンパク質を細胞外で切断することによってCOVID-19の病原性を増加させ、それによってこのタンパク質が宿主細胞のACE2受容体と相互作用する能力を調節し、おそらくウイルスの侵入と融合を促進することができるのか?いくつかの既往症を持つ患者におけるプラスミン(オゲン)レベルの上昇は、SARS-CoV-2感染症への感受性と致死率を高める一つの手段と考えられるだろうか?

また、COVID-19病因に寄与し得る宿主プロテアーゼの領域からの他のプレイヤーも存在する。実際、SARS-CoV-2のSだけでなく、その受容体であるACE2もタンパク質分解的に処理されるという観察によって、CoVのSタンパク質と宿主プロテアーゼとの間の相互作用に複雑さのさらなる層が追加された。ACE2は、シェダーゼADAM17/TACE(ジスインテグリンおよびメタロプロテアーゼドメイン含有タンパク質17または腫瘍壊死因子(TNF)-α変換酵素)によって切断された後、細胞外空間に排出されることが知られている[93,97,98]。ADAM17は、腫瘍壊死因子α(pro-TNF-α)の前駆体を特異的に切断するために1997年にBlackらによって最初に記述された610残基の長さのタンパク質である [99,100]。ADAM17によるACE2の脱離は、2005年にLambertらがヒトACE2(HEK-ACE2)を発現するヒトHEK293細胞(胚性腎細胞)を研究したときに初めて記述された[98,99]。2008年、Hagaらは、SARS-CoVのSタンパク質の結合がADAM17によるACE2の脱落を誘導することを示し、ACE2の脱落がSARS-CoVの標的細胞への取り込みに重要であることを証明した[101]。ADM17によるACE2シェディングのアップレギュレーションは、SARS-CoVの感染を抑制する可能性があることが示唆された [98,99]。さらに、ADAM17阻害剤は、SARS-CoV感染マウスにおいて適度な抗ウイルス活性を示すことが実証されている[102]。さらに、TMPRSS2がメタロプロテアーゼADAM17と競合してACE2を処理することが明らかになったが、TMPRSS2による切断のみがSARS-CoV感染マウスへの侵入を促進することが明らかになった[93]。

COVID-19の主要標的である肺におけるACE2の発現レベルが比較的低いことから、一部の研究者は、SARS-CoV-2の侵入に必要な共受容体が存在する可能性を示唆している[103]。13のヒト組織の単細胞RNAシークエンシングを用いて、ANPEP(アラニルアミノペプチダーゼENPEP(グルタミルアミノペプチダーゼDPP4(ジペプチジルペプチダーゼ-4)がACE2と相関する上位3つの遺伝子であることが明らかになった[103]。ANPEP(膜結合型広特異性アミノペプチダーゼ)とDPP4(細胞表面糖タンパク質受容体)の両方がHCoVの受容体として機能することが知られているが[104]、膜結合型ペプチダーゼENPEPのウイルス感染への関与は不明である[103]。また、ヒトコロナウイルスが定期的にペプチダーゼをその受容体として使用していることにも留意すべきである[48]。ANPEPは、ブタパンデミック性下痢ウイルス、HCoV-229E、ネココロナウイルス、イヌコロナウイルス、感染性胃腸炎ウイルス、感染性気管支炎ウイルスなど、コロナウイルス科に属する多くのウイルスの標的受容体である。主に大腸、回腸、直腸、腎臓、肝臓、皮膚で発現しており[103]、コロナウイルスの受容体がヒトの体内でも同様の発現プロファイルを持っている可能性があることを示している。これらのデータは、CoVが類似したタイプの細胞に感染し、CoVに感染した患者が類似した臨床症状を共有しているという事実と一致しているのだろうか[103]。

いくつかの報告では、非ペプチダーゼSARS-CoV受容体が、宿主細胞へのCOVID-19の侵入の潜在的な道として議論されている。そのようなSARS-CoV受容体としては、DC-SIGN1(樹状細胞特異的細胞間接着分子(ICAM)-3-グラッビング非インテグリン1CLEC4G(C型レクチンドメインファミリー4メンバーGCLEC4M(C型レクチンドメインファミリー4メンバーM)が挙げられる[103,105,106]。さらに、SARS-CoV-2は、他のコロナウイルスには存在しない、SARS-CoV-2にのみ存在する保存されたRGDモチーフ(Arg-Gly-Asp、残基403-405)を介してインテグリンに結合し、インテグリンを細胞受容体として利用している可能性がある[107]。不思議なことに、RGDモチーフは、様々なヒト非CoVウイルスによって、その受容体であるインテグリンファミリーのタンパク質と相互作用するために使用されている[108]。インテグリンとの結合にRGDモチーフを利用するヒトウイルスとしては、ヒトアデノウイルス2/5型[109]、コックスサッキーウイルスA9型[110]、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)[111,112]、エプスタインバーウイルス(EBV、ヒトヘルペスウイルス4型(HHV-4)としても知られている)などがある。113]、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)、ヒトヘルペスウイルス5型(HHV-5)としても知られる 114]、カポジ肉腫関連ウイルス(HHV-8)[108]、およびロタウイルス(RV)[115]。

RNAエンベロープされたウイルスは、細胞外小胞(エキソソーム)を利用して新しい宿主細胞にトランスロケーションしていることが知られている[116,117,118]。これらの小胞は、受容体依存性および受容体非依存性の両方の方法でウイルスが細胞に感染することを可能にし、ウイルスの持続性を促進する。これらの小胞は、宿主の免疫応答を調節し、ウイルス粒子やゲノムの集団を輸送し、ウイルス感染の方法の増殖性を高め、協力的な相互作用を促進し、ウイルスの複製適性を高める[116]。SARS-CoV-2(エンベロープされたRNAウイルスである)は、この経路をたどって細胞内に侵入し、非常に迅速に増殖するのだろうか?もしそうだとすれば、それは受容体の侵入に依存しているのか、それとも独立しているのか?また、細胞内へのウイルスの侵入を増加させる追加的な因子はあるのであろうか?これらの考察に沿って、我々は最近、SARS-CoV-2負荷エキソソームおよび他の細胞外小胞の放出に関連した細胞輸送経路が、COVID-19感染の再発の潜在的なメカニズムであるかもしれないことを提案した[119]。このような「トロイの木馬」戦略を利用することで、SARS-CoV-2は「沈黙」の間にエクソソソームや細胞外小胞の中にウイルス物質を隠し、その後、回復して退院したCOVID-19患者の中にウイルスRNAが再び出現する手段を提供する[119]。

SARS-CoV細胞侵入のための追加受容体の探索では、SARSシュードウイルスまたはHCoV-NL63 [120,121]を用いて、ウイルス侵入の追加経路の可能性を探った。SARSウイルスは、ほとんどの細胞に存在する共通の細胞受容体であるヘパラン硫酸プロテオグリカン(HSPG)との相互作用のために、Sスパイクと膜(M)タンパク質の両方を使用することが判明した[122]。これらの結果は、HSPGが、初期の付着段階でSARS-CoV侵入のための結合部位を提供する接着受容体として機能し得ることを実証した。HSPGの遮断は、内在化因子ACE2の存在下でもSARSウイルスの侵入に失敗することになる[123]。この観点から、ラクトフェリン/ラクトトランスフェリン(LTF)が、広く分布する細胞表面のHSPGと共局在することが知られていることに留意することが重要である[124,125,126]。SARS-CoV感染は、ウイルスに対する宿主免疫応答を活性化し、ウイルス感染の抑制に不可欠な役割を果たすのは自然免疫応答である。実際、感染は、LFT、S100A9,およびLCN2などのいくつかの自然免疫応答関連遺伝子のアップレギュレーションを引き起こし、それらの対応するタンパク質(ラクトフェリン、S100A9,およびリポカリン2)は、SARS-CoVクリアランスに関与している。一例として、健常対照者と比較して、SARS患者は典型的にLTF発現の150倍の増加を示した [127]。ラクトフェリンは、サイトメガロウイルス、エコーウイルス、単純ヘルペスウイルス、C型肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒトポリローマウイルス、ロタウイルス、セムリキ森林ウイルス、およびシンドビスウイルスなど、多種多様なRNAおよびDNAウイルスの抑制に役割を果たすことができることが知られているので、これは重要な観察である[124,125,126]。これらの異なるウイルスの宿主細胞への侵入は、細胞表面に位置する共通の受容体との相互作用に依存する。細胞表面上の最初の固定部位を提供し、それによってウイルスの宿主細胞との一次接触を促進するこれらの共通の受容体の中には、宿主細胞上に広く分布しているHSPGがある[1224,125,126]。ラクトフェリンはHSPGに結合し、一部のウイルスの内部化を効率的に阻害することができることから[128]、このような分子機構がこのタンパク質の抗SARS-CoV効果に関与しているのではないかという仮説が立てられていた[120,121]。SARS-CoV-2が同様の侵入経路を使用し、HSPGを宿主細胞受容体として利用することは可能なのだろうか。

最後に、CoVが複数の経路を用いて宿主細胞に侵入することができるという説得力のある証拠がある(図1を参照)。一つのシナリオでは、SARS-CoVの細胞への侵入は、エンベロープが細胞表面の形質膜と直接融合することによって起こるかもしれない[129,130,131]。しかし、このウイルスはまた、標的細胞の内細胞機械を利用することもできる。ここでは、SARS-CoVはエンドソーム経路によって細胞に入り、酸性エンドソーム環境下でトリプシン様プロテアーゼによってSタンパク質が融合のために活性化される[130]。ウイルスが宿主細胞に侵入するために用いられるエンドソーム経路には、マクロピノサイトーシス、クラスリン依存性エンドサイトーシス、カベオラ依存性エンドサイトーシスのほか、クラスリン依存性エンドサイトーシス、カベオラ依存性エンドサイトーシスなどがある[132,133]。多くの場合、あるウイルスが細胞に侵入するためにこれらの経路のうちの1つだけを使用しており、ウイルスによっては複数のエンドサイトーシス経路を使用して宿主細胞に侵入する可能性があることが指摘されている[134,135,136,137]が、その1つであるSARS-CoV[138]。さらに、ウイルスの宿主細胞への非内膜侵入の可能性もある。ここで、トリプシンやサーモライシンなどのプロテアーゼは、このウイルスが細胞表面に吸着した部位から直接SARS-CoVの細胞内侵入を促進する[139]。さらに、細胞表面からのプロテアーゼによるSARS-CoVの侵入は、エンドソームを介した侵入に比べて100倍から1000倍の効率的な感染をもたらすことが示された[139]。したがって、SARS-CoVは、クラスリンおよびカベオラエに依存しないエンドソーム経路を介して、またはプロテアーゼの存在に依存する非エンドソーム経路を介して細胞に侵入することができる[139]。エンベロープされたRNAウイルスであるSARS-CoV-2は、この非エンドソーム経路による細胞侵入経路に従うことが知られている[140]。

図1. 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の細胞侵入経路の示唆されたシナリオと、ウイルス負荷および感染能力に対するそれらの潜在的な影響。

3. ヒト(宿主)因子

SARS-CoV-2感染の結果は、主にウイルス-宿主相互作用によって定義され、SARS-CoV-2の感染性および病原性は、宿主の抗ウイルス防御との相互作用に関連している[141]。COVID-19の感染が成功するための第一の要件は、その受容体を運ぶ寛容な細胞を持つ感受性宿主である。これらのすべての要件が満たされる場合、他の要因(受容体の配向、分布、および構造など)が、垂直方向(宿主組織内)および水平方向(宿主集団内)に分布するウイルス粒子の能力を定義する役割を果たすようになる。これはすべて、ウイルスがより攻撃的になる(毒性が強い)ことを裏で助ける可能性がある。

多くの場合、抵抗性の高い宿主から出現したウイルスは、感受性の高い宿主から出現したウイルスよりも全体的な病原性が低くなる。宿主抵抗性と病原性の進化の間のリンクを支持する相関的な証拠がある [142,143,144]。例えば、宿主内競争の結果として、病原体の病原体株よりも病原性の強い株の方が好まれることがあるため、耐性を持つ宿主は共感染する病原体間の競争的相互作用を制限し、それによって病原性の進化を妨げている可能性がある [145]。ウイルス性病原体における最大の適応反応は、耐性宿主と感受性宿主の間をウイルスが連続的に通過することによって達成され、そのような適応反応はしばしば病原性の最も劇的な増加に結びついている[146]。また、ウイルス適応のための最適な環境は、中間レベルの免疫を持つ宿主によって提供される可能性がある。これは、そのような個体が病原体集団の大きさと免疫を介した選択の強さの両方を最適化するための適切な環境であるからである[147]。蓄積されたすべてのデータは、SARS-CoV-2が何らかの適応を獲得し、病原性を高め、それが病原性と感染に世界的に寄与することを示している。
適応性T細胞免疫応答は、感染症の発症や長期的な防御免疫のほか、効果的なワクチンや治療薬の開発においても重要な役割を果たしている。適応性T細胞免疫応答の重要性は、以前の病原体によって誘導された記憶T細胞が、無関係な異種ウイルスとの新たな感染の過程で活性化される能力にあり、これらの記憶T細胞は保護免疫および免疫病理学に関連している可能性がある[148]。ウイルスを制御するためには、適応性T細胞免疫応答のプライミングと拡大が必要であり、これらのプロセスは典型的には7~10日かかる[149]。ウイルスクリアランスおよび症状の重症度を軽減する能力は、インフルエンザを含む多くの急性ウイルス感染症に対するT細胞ベースの部分防御の基礎を表している[150,151,152]。集中治療室に入院した10人のCOVID-19患者において、SARS-CoV-2特異的分化クラスター4および8(CD4+およびCD8+)T細胞の存在が報告されており、スパイク表面糖タンパク質が最も強力なT細胞応答を生成し、そのようなSARS-CoV-2特異的T細胞がTh1およびエフェクターサイトカインを優勢に産生していることが報告されている[153]。SARS-CoV-2特異的T細胞は比較的早期に出現し、そのレベルは時間の経過とともに上昇した [153]。不思議なことに、SARS-CoV-2に曝露されたことのない健常対照者10人のうち2人が、SARS-CoV-2反応性T細胞を低レベルで保有していることが示され、他のヒトの「感冒」の原因となるCoVとの相互反応性の存在を示唆している[153]。これらの知見は、16人の健常対照ドナーと42人のCOVID-19患者(軽症28人、重症14人を含む)を比較した独立した研究でさらに検証された [154]。この研究では、軽度のCOVID-19患者と比較して、重度のCOVID-19患者は記憶T細胞応答の頻度、幅、および大きさが有意に高く、最も顕著な応答はスパイク、膜、およびORF3aタンパク質によって生成されたことが特徴であることが明らかになった[154]。COVID-19から回復した36人のSARS-CoV-2の構造タンパク質(ヌクレオカプシドタンパクN)および非構造タンパク質(NSP7およびNSP13)に対するT細胞応答の解析に基づいて、CD4およびCD8 T細胞がNタンパク質の複数の領域を認識する能力が指摘された[155]。SARS-CoV-2に対する適応性T細胞の免疫応答の持続期間についての情報はないが、SARS-CoVから回復した患者(2003年のSARS発生から17年後)の最近の解析では、SARS-CoVのNタンパク質に反応する持続性の高いメモリーT細胞を保有していることが明らかになった[155]。さらに、これらのメモリーT細胞は、SARS-CoV-2のNタンパク質に対して強力な交差反応性を示した[155]。最後に、37人の未感染ドナーにおいてもSARS-CoV-2特異的T細胞が認められた。SARS、COVID-19の既往歴がなく、SARSおよび/またはCOVID-19患者との接触が知られていないこれらの患者では、SARS-CoV-2特異的T細胞は、NSP7およびNSP13を認識することができ、異なる免疫優位性のパターンを有していた [155]。

ACE2は、宿主細胞へのSARS-CoV-2侵入のための確認されたタンパク質受容体である。異なるコホートの患者のSARS-CoV-2に対する感受性は、ACE2のレベルと相関しており、SARS-CoV-2感染の影響を受けやすい標的臓器の分布およびCOVID-19関連の合併症の広がりは、ACE2のレベルと類似している[156]。実際、SARS-CoV-2の肺胞2型(AT2)細胞への侵入は、この受容体の存在によって決定される。ACE2は、肺AT2細胞、肝胆管細胞、結腸結腸細胞、食道角化細胞、回腸上皮細胞(EC直腸EC、胃EC、精巣、胆嚢細胞、および腎臓近位尿細管で発現していることが報告されているが、その発現量はかなり低く、特に肺AT2細胞では、ACE2の発現量が4. 7倍と、ACE2を発現するすべての細胞型の平均発現レベルよりも低い[103,157]。AT2細胞は肺胞幹細胞と考えられている[158]。AT2細胞は肺胞の5%しか構成していないが、肺胞の弾力性を維持するために不可欠な因子である界面活性剤を産生し、最も重要なことに、AT1細胞の前駆細胞として働き、後者は肺胞の95%をカバーし、ガス交換を担当する。したがって、AT2細胞を標的とするSARS-CoV-2は、肺の再生プールを攻撃し、殺す。AT2細胞の枯渇と界面活性剤の対応する欠損は、以前に損傷した肺胞上皮の不完全な修復と線維性の閉塞に関連していることが示されている[159]。したがって、これらのメカニズムはまた、COVID-19における肺損傷の発生を説明することができる[160]。肺におけるACE2の発現が低いことは、特定の条件下でACE2発現がアップレギュレートされた選択された細胞の存在を示唆している可能性もある。実際、肺上皮細胞において増加したACE2発現を示す肥満の若い患者は、典型的には、COVID-19の重症度が増加したことを特徴とする[161,162]。一方、上気道上皮細胞と比較して、ヒト嗅覚上皮では、より高いレベルのACE2タンパク質発現を示し、SARS-CoV-2感染の初期部位が下気道ではなく上気道であることを示唆している[163]。これらの重要な知見は、ヨーロッパの大規模多施設調査に参加したCOVID-19患者の85%で報告された、一般的な嗅覚障害などのCOVID-19関連嗅覚機能障害の説明を提供する[164]。さらに、COVID-19の小児の有病率が低いことは、成人に比べて小児の鼻上皮におけるACE2発現レベルが低いことによって(少なくとも部分的には)説明できる [165]。

COVID-19感染の効率におけるSARS-CoV-2トロピズムの役割を検討するために、Sungnakらは、健康なドナーの呼吸器樹、回腸、結腸、肝臓、胎盤/落屑、腎臓、精巣、膵臓、および前立腺などの異なる組織からのscRNA-seqデータセットの単細胞トランスクリプトーム発現データを調べた[166]。この解析により、SARS-CoV-2侵入に重要な一次プロテアーゼであるTMPRSS2が異なる組織で高発現しているのに対し、SARS-CoV-2侵入受容体ACE2は、解析したすべての組織で比較的低い発現レベルであることが明らかになった[166]。これらの知見は、感染の初期段階では、TMPRSS2ではなくACE2がウイルス侵入の制限因子を表すことを示していることを示している[166]。著者らはまた、ACE2が鼻上皮細胞、特に鼓膜細胞および繊毛細胞において、より高度に発現していること(およびウイルス侵入関連プロテアーゼTMPRSS2と共発現していること)を示した。この重要な知見は、SARS-CoV-2の急速な広がりと、このウイルスの侵入およびウイルス複製の主要なポイントとしての肺胞上皮細胞への依存性との間の明らかな矛盾を説明するものである。SARS-CoV-2侵入受容体ACE2が鼻上皮細胞でより高度に発現し、ウイルス侵入関連プロテアーゼTMPRSS2と共発現しているという事実は、これらの細胞がSARS-CoV-2の最初の感染部位として機能し、また、特定の患者内および人から人へのウイルス拡散のためのリザーバーとしても機能しうることを示している[166]。また、報告されているデータでは、健康なドナーの様々な組織におけるACE2発現の特異性が記述されており、鼻や他の組織における遺伝子発現風景がウイルス感染の過程で劇的に変化する可能性があることも指摘されている[166]。

さらに、肺および気道に加えて、ACE2は回腸、結腸および腎臓でも発現していることから[166]、腸、腎臓、精巣および他の組織を含むCOVID-19感染の他のモードを考慮する必要がある。ACE2の発現レベルが最も高い腸に特に注意を払うべきである。これまでの研究では、SARS-CoVに感染した患者の最大70%に下痢がみられることが示されている[167]。さらに、最近の症例報告では、最初に下痢をしたCOVID-19患者の糞便中にSARS-CoV-2が存在することが示されている[168]。他の研究でも同様の所見が報告されており、糞便および尿サンプルを用いてSARS-CoV-2の存在を検査する必要があることを示している[169]。

もう一つの重要な問題は、ACE多型がCOVID-19の高効率拡散を促進する要因の一つとして機能するかどうかである。ACE2は、CoV受容体としての役割の他に、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)の調節に重要な役割を果たしており、これには血管活性ペプチドのカスケードが含まれており、ヒトの生理学における重要なプロセスを調整し、血漿ナトリウム濃度、動脈血圧、および細胞外容積を維持している[170]。アンジオテンシンIは、レニンの作用によりアンジオテンシノーゲンから誘導される生理的に不活性なデカペプチドである。これは、アンジオテンシンII受容体1型および2型(それぞれAT1RおよびAT2R)に対するアゴニストとして作用する主要なRAASエフェクターであるアンジオテンシンIIのオクタペプチドの前駆体として機能する。アンジオテンシンIIは、ACE1の作用によりアンジオテンシンIから生成される。アンジオテンシンIIは、ACE2によって血管拡張剤であるヘプタペプチドであるアンジオテンシン-(1-7)に変換される。ACE2はまた、アンジオテンシンIを非ペプチドであるアンジオテンシン-(1-9)に変換し、ACE1によってさらに処理されて、AT1R受容体に対するアンタゴニストおよびMAS1受容体(原始癌遺伝子MASとしても知られている)に対するアゴニストとして機能するアンジオテンシン-(1-7)を生成する。したがって、RAASでは、ACE2は、アンジオテンシンIから1つの残基を切断してアンジオテンシン-(1-9)を生成し、アンジオテンシンIIを介してアンジオテンシン-(1-7)に分解することで阻害剤として作用する[171]。したがって、ACE2のダウンレギュレーションまたは枯渇は、アンジオテンシンIIレベルの歪みをもたらし、圧倒的な数の慢性疾患および急性疾患に関連している[170]。SARS-CoV-2感染はACE2の発現をダウンレギュレートし、血漿アンジオテンシンIIレベルの上昇をもたらし、その結果、総ウイルス負荷および肺組織の劣化と相関している[75,172]。実際、COVID-19患者の血漿は、健常者と比較して有意なレベルのアンジオテンシンIIを含むことが示された[173]。重要なことに、ACE2に加えて、ACE1もCOVID-19の効率的な拡散に関連している可能性がある。実際、ACE1遺伝子のイントロン16の遺伝子欠失/挿入(D/I)多型によって、ACE1の循環および組織濃度が変化することが知られており、D対立遺伝子はACE2の発現低下と関連している[174]。Delangheらは、ヨーロッパの25カ国からのサンプルにおけるACE1遺伝子のD対立遺伝子頻度の解析に基づいて、COVID-19有病率の変動の38%はACE1のD対立遺伝子の相対的な頻度に起因する可能性があり、COVID-19関連死亡率とACE1のD対立遺伝子の有病率との間には有意な相関があると結論づけた[174]。これらのデータは、ACE1 D/I多型がCOVID-19の普及における交絡因子とみなされる可能性を示唆している[174]。これらの観察は、コロナウイルスによる肺感染症におけるACE1の既知の役割と一致している[175]。したがって、ACE1のD/I遺伝子型は感染症の臨床経過に影響を与える可能性がある。この結論とは対照的に、ACE2のゲノム構造の解析により、この遺伝子のいくつかの対立遺伝子変異が、SARS-CoV-2に対する耐性を提供する可能性があることが明らかになった[176]。

SARS-CoV-2受容体として機能するだけでなく、いくつかの生理学的プロセスを調整する多数の血管活性ペプチドの生成に関与する主要なRAASコンポーネントとしても機能するACE2の多機能性の問題に対処するために、我々は最近、SARS-CoV-2-AAS軸に関連する主要なプレーヤーの内在性障害の素因について包括的なバイオインフォマティクス解析を行い、これらのタンパク質はすべて機能的な内在性障害領域を含んでいることを示した[177]。これらの観察は、RAAS-SARS-CoV-2相互作用のタンパク質内在性障害に基づくユニークな見解を示しており、内在性障害現象を考慮することの重要性を示している[177]。

SARS-CoV-2の重要な特徴は、このウイルスがヒトから家庭用ペット(特に猫や犬)に感染しやすいことである[178,179,180,181,182,183,184,185,186,187]。これらのペットやその他の家庭用動物は、家族や特に子供とほぼ常に接触しているため、SARS-CoV-2に対する家庭用動物の感受性は、このウイルスの感染性を高め、感染関連状況を悪化させることを示唆している[188,189,190]。ACE2はほとんどの脊椎動物に発現していることが知られており、すべてのACE2がSARS-CoV-2の受容体として等しく効率的に利用できるわけではない。また、すべてのペットが等しくSARS-CoV-2に感染しやすいわけではなく、チンパンジーやサルが最も感染しやすく、マウスが最も感染しにくいことが示されていることも指摘されている[178,191]。これまでの研究では、SARS-CoV-2スパイクタンパク質と異なる生物由来のACE2タンパク質との間の相互作用の構造的な部分に焦点を当てていたが、最近の研究では異なるアプローチを用いて、異なる種のACE2タンパク質の内在性障害素因を比較した[190]。異なる生物由来のACE2タンパク質のこの比較内在性障害素因分析に基づいて、結果として得られた障害プロファイルの間の全体的な高い類似性にもかかわらず、これらのタンパク質の間には、SARS-CoV-2 Sタンパク質との相互作用に関与するそれらのN末端領域(残基19-83)の障害素因に顕著な違いがあると結論づけられた[190]。これらの観察から、ACE2-タンパク質S相互作用の親和性は、少なくとも部分的には、ACE2のSタンパク質結合領域内の内在性障害分布の局所的な特異性によって決定される可能性があることが示唆された[190]。これらのデータはまた、ACE2における内在性障害素因の解析が、どの種がACE2結合ルーチンを介してSARS-CoV-2に感染し、したがって、このウイルスの感染における中間宿主として機能しうるかを予測するのに役立つという重要な示唆を与えている[190]。

最近、COVID-19による感染の成功は、少なくとも部分的には、宿主内でのSARS-CoV-2のゲノムの多様性と可塑性、および低頻度多型の準種を形成する能力に起因している可能性があることが示された[192,193]。これは、3つのことを意味すると考えられる[194]。

  • (i) ある種の配列多様性を特徴とするこのようなウイルス準種の存在は、生得的宿主防御への対処、パッケージング、複製動態、翻訳効率、および抗ウイルス療法への応答の違いの原因となり得る。
  • (ii) 細胞質に侵入したそのようなウイルス準種の遺伝的多様性は、それらの遺伝的協力に責任を持ち、その結果、ウイルスの複製効率の増加をもたらす可能性がある。
  • (iii) 選択圧力下では、ウイルス準種間の集団協力によって集団の適合性が向上する可能性があり、このような集団協力は通路間の感染ウイルス粒子数が多い場合によく見られる[195]。

複製RNAの準種の構造とダイナミクスは、ウイルス集団が宿主に持続して病気を引き起こすことを可能にする。実際、自然界でのウイルスの長期生存のための主要な原動力となっている宿主とウイルスの相互影響(場合によっては、クアシスペキシー組織を含む)の間には、重要な相互作用が存在する。ウイルス粒子の安定性もまた、感染の成功に関連した役割を果たしている可能性がある[196]。準種組織の存在は、以前にSARS-CoVおよびMERS-CoVについて報告されている[193,197,198]。RNAウイルスの実質的な遺伝的多様性は、組換え事象によって駆動されることが知られている[199,200]。CoVでは、CoVゲノム全体を通して25%のレベルに達することもあるこのような相同組換えの高い頻度は、一般的に観察される不連続なRNA合成に起因することができる[201]。HCoV-OC43 [44]、HCoV-NL63 [27]、SARS-CoV [27,203,204]、MERS-CoV [205]などの病原性HCoVによって引き起こされた疫病アウトブレイクは、HCoVの頻繁なゲノム再配列によって特徴づけられることが報告されている。SARS-CoVのSタンパク質は、ヒトに感染するすべての株の中で最も発散性の高いウイルスタンパク質であることに言及すべきである[206,207]。Sタンパク質のC末端ドメインとN末端ドメインの両方で変異が迅速に生じ、免疫学的な脱出のための重要な手段を提供している[208]。さらに、Sタンパク質のN末端領域は組換えのホットスポットをホストしており、ポリAおよびポリU領域にわたるSARS-CoV-2のゲノム不安定性を示している[192]。しばしば、感染の進行は宿主環境に対するウイルスの適応と関連している。同じウイルスの変異体は、病気の可能性(病原性)が異なることがある [209,210]。

性別に基づくCOVID-19のトロピズムは論争の的である。実際、ある研究では、COVID-19の感染と伝達力を性別に関連づけた[211]のに対し、他の研究者は、単一細胞レベルでのACE2発現の性別への依存性を見いだせなかった[140]ことから、この時点までは、性別間および性別内のウイルス伝達が等しく効率的であることが示唆されている。しかし、患者の感受性と年齢に基づくCOVID-19感染の効率を比較すると、状況は全く異なる(図2参照)。若年者と高齢者の心肺組織におけるACE2のレベルの違いが、COVID-19患者で観察される疾患の病原性のスペクトルに少なくとも部分的に関与している可能性が示唆されている[212]。高血圧、糖尿病、慢性閉塞性肺疾患(COPD心血管疾患、脳血管疾患、肝臓疾患、腎臓疾患、消化器疾患などの慢性疾患を持つ60歳以上の高齢者は、SARS-CoV-2による感染に感染しやすく、COVID-19を発症するとより高い死亡率を経験する [64,213,214]。さらに、65歳以上の患者は、発症後1週間以内に検出されないほど低いウイルス負荷を有する若い患者と比較して、一般的に14日まで持続する高いウイルス負荷を有する[215] [216]。

図2. 老年患者および若年患者におけるコロナウイルス疾患2019(COVID-19)の病原性に関する示唆されたシナリオ。

ウイルス負荷とCOVID-19の重症度との関連が報告されている[217]。まとめると、高齢者は若年者よりもCOVID-19のハイジャックに対して感受性が高く、それがウイルス通過のより良い宿主となる可能性があるように思われる。一般的に、高齢者、特に慢性疾患を持つ人はCOVID-19に対してより感受性が高い。実際、若年者の多くは感染の症状がないか、または軽度であるのに対し、高齢者は生命を脅かす呼吸器および全身状態に非常に敏感である[218]。高齢者がCOVID-19に感染しやすく、COVID-19を発症するとより高い死亡率を経験する理由を定義する多くの要因があるように思われる。

実際、加齢は多くの変化と関連しているが、最も顕著な変化の一つは免疫系の衰えであり、自然免疫応答と適応免疫応答の両方に影響を及ぼす[219,220]。慢性的な老化の過程は、免疫応答の様々な構成要素に影響を与え、宿主防御の障害、ワクチン応答の欠陥、および高齢者が生命を脅かす細菌感染症を発症するリスクが著しく高くなることが知られている[219,221,222]。加齢は、造血幹細胞(造血幹細胞)を含むすべての免疫細胞に影響を及ぼす。造血幹細胞は、生物の生涯を通じてすべての血液細胞を産生することで免疫系を維持している[223]。T細胞コンパートメントにも加齢に関連した変化があり、それは3つの主要な特徴によって特徴づけられる。

(i) 胸腺インボルーションに関連するナイーブT細胞の数の減少[224,225]。

(ii) 抗原性多様性の幅を決定するT細胞受容体(TCR)レパートリーの縮小、したがってシステムから病原体をうまく排除するための前提条件となる [226]。

(iii) 末期分化オリゴクローナルエフェクターメモリーT細胞集団の割合の増加、特に持続性ウイルス感染症の制御に関連したT細胞集団の割合の増加[227]。

高齢になると、抗原特異的CD4およびCD8 T細胞応答の数および/または頻度の減少、ならびに発生の遅延がある[228]。これは、初期の自然免疫応答と感染部位への抗原特異的T細胞のリクルートとの間のリンクの重要な障害を発生させる。さらに、メモリーCD8 T細胞の全体的な集団は、加齢とともに著しく変化することが知られている。メモリCD8 T細胞の全体の割合が加齢とともに増加するにもかかわらず、ナイーブCD8 T細胞受容体とメモリCD8 T細胞受容体のレパートリーの多様性は、加齢とともに顕著に減少する[229,230,231]。加齢に伴う免疫系のこれらの変化は、ワクチンやウイルス感染に対する高齢宿主の免疫応答の低下と関連している[232,233,234]。

さらに、高齢者では末梢B細胞の数が減少し、B細胞の抗原認識レパートリーと最適な炎症性サイトカイン産生が変化する[235]。初期の前駆細胞B細胞の生成が減少した結果として、新しいナイーブB細胞の出力が減少し[236,237]、その結果、抗原を経験した記憶B細胞の寿命が増加する[237]。クラススイッチ組換えは加齢とともにメモリーB細胞において障害されるため[237,238]、これもまた、体液性免疫応答の質の低下に寄与している可能性がある[239]。高齢者におけるより親和性の高い保護抗体の産生は、クラススイッチングのための酵素である活性化誘導性シチジンデアミナーゼ(AID)とその転写因子E47の加齢に伴うダウンレギュレーションのために障害されている[240] [241,242]。これらのすべての変化は、高齢者の様々な病原体への感染に対する感受性の増加と関連している可能性がある[243,244]。

さらに、高齢者は加齢に伴い、基礎炎症の増加を経験する[245]が、これは現在、炎症化として知られている世界的な現象として認識されている[246]。TNFおよびインターロイキン6(IL-6)を含む炎症性サイトカインは、サルコペニア、変形性関節症、および多くの感染症を含む多くの疾患のリスク増加と関連している[247,248,249]。高齢者は、一般的に診断されるもの(インフルエンザおよび肺炎球菌性肺炎)[250,251]から、よりエキゾチックと考えられるもの(炭疽菌およびSARSなど)[248,252]まで、多くの感染症に罹患しやすく、その理由は感染因子への反応およびコントロールが悪いためである[253]。
また、感染症への感受性の増加に寄与しうる他のいくつかの年齢に関連した変化もある。NLRP3(NACHT、LRR、およびPYDドメイン含有タンパク質3,ここでNACHTは、このドメインを含むタンパク質のセットを反映しており、例えば、NLRP3は、このドメインを含むタンパク質のセットを反映している。NLRPファミリーアポトーシスインヒビタータンパク質CIITA(すなわち、C2TAまたはMHCクラスII転写活性化因子HET-E(Podospospora anserina由来の不適合遺伝子座タンパク質)およびTEP1(すなわち、TP1またはテロメラーゼ関連タンパク質)を反映し、一方、LRRおよびPYDは、ロイシンリッチリピートおよびピリンドメインのために留まる。インフルアソームは、ヌクレオチド結合ドメインロイシンリッチリピート含有(NLR)ファミリーメンバーNLRP3,アダプタータンパク質ASC(カスパーゼリクルートドメイン(CARD)ドメインを含むアポトーシス関連スペック状タンパク質で、PYDおよびCARDドメイン含有タンパク質としても知られているおよびシステインプロテアーゼカスパーゼ1からなる多タンパク質複合体である[254]。NLRP3 inflammasomeは、細胞の危険に応答してカスパーゼ1を活性化することができ、その結果、プロ炎症性サイトカイン-IL1βおよびIL18の処理および分泌をもたらす[255,256,257]。多くの研究で、SARS、MERS、COVID-19患者では、血中だけでなく肺やリンパ系組織でもIL18およびIL1βのレベルが高いことが報告されており、炎症性サイトカインの活性化が亢進していることが示唆されている。IL1β(インターロイキン-1β)の成熟は、カスパーゼ1によるプロIL1βのタンパク質分解的切断によって達成され、その活性化にはNLRP3インフラマソームの形成が必要である。危険信号が細胞内で感知されると、NLRP3はASCをリクルートし、そのオリゴマー化を促進するために活性化される。イ ンフラガソームの完全な活性化には、2つのシグナルが必要である。これらの信号の最初のものはプロIL1β転写を刺激し、2番目の信号はプロIL1β開裂につながる[258]。

多様な刺激の配列は、病原体関連分子パターン(PAMP)と細胞損傷を示す内因性宿主由来分子の両方を含むNLRP3インフラソームを活性化することができる[259,260]。NLRP3インフルアソーム応答は緊密に制御されている[261]。高齢化マウスの感染モデル(インフルエンザAウイルス(A/PR/8/1934(H1N1))を用いて、肺炎球菌感染後48時間以内の高齢化マウスは、罹患率と死亡率の増加を有することが実証された。高齢化マウスの罹患率の増加は,Toll様受容体1,6,9(それぞれTLR1,TLR6,TLR9)mRNAの発現低下とIL1βmRNAの発現低下と関連していた。NLRP3 inflammasomeの発現を調べたところ、肺炎球菌の二次感染に反応して、高齢の肺ではNLRP3 mRNAの発現が減少し、IL1βの産生が減少していることが明らかになった[261]。Hoegenらは、肺炎球菌髄膜炎モデルを用いて、NLRP3イ ンフラソームが病原体の保護やクリアランスではなく、宿主の病態の増加に寄与することを実証している[262]。NLRP3インフルアソームは、COVID-19患者の臨床経過における主要な病態生理学的構成要素の一つであると考えられている[263,264]。NLRP3インフルアソームが急性肺損傷(ALI)および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の発症に重要な役割を果たすことが示されている[265]。また、SARS-CoVのビロポリン(すなわち、イオンチャネル活性を有するウイルスタンパク質)Eタンパク質、ORF3a、ORF8Aは、平面脂質二重膜のイオン導電性細孔として作用し、SARS-CoVの最大の複製と病原性に必要であることが示された[266]。さらに、これら3つのタンパク質がNLRP3インフラマソームの活性化を引き起こすことを示すデータがある[263]。例えば、SARS-CoVのORF3aタンパク質は、K+の排出およびミトコンドリアの活性酸素種に影響を与えることにより、リポ多糖をプライミングしたマクロファージのNLRP3インフラマソームを活性化することが最近明らかにされた[267]。別の研究では、SARS-CoVのORF3aアクセサリータンパク質は、TNF受容体関連因子3(TRAF3)を介して、カスパーゼリクルートドメイン(ASC)を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質のユビキチン化を促進することで、NLRP3インフラマソームを活性化することが示されている[268]。SARS-CoV-2のORF8タンパク質には既知の機能ドメインやモチーフが含まれていないが、SARS-CoV ORF8Bには凝集モチーフVLVVL(残基75-79)が発見されており、これは細胞内ストレス経路を誘発し、NLRP3インフラマソームを活性化することが示されている。しかし、このモチーフは、明らかにSARS-CoV-2のORF8には存在しない[264,269]。
高病原性HCoVに感染した患者で観察されるサイトカインストームとは別に、アポトーシスや壊死などの他の細胞死プログラムも病原性に寄与している可能性がある。細胞死は、ウイルス感染中に抗ウイルスおよびプロウイルスの両方の役割を果たすことができる両刃の剣である[270]。例えば、SARS-CoV由来のORF8aは、細胞のアポトーシスを誘発することが示された[271]。SARS-CoVの最大の付属タンパク質であるORF3aは、壊死性エフェクター分子と膜挿入特性やチャネル機能を共有し、受容体相互作用タンパク質3(Rip3)と相互作用してORF3aのオリゴマー化を増大させ、壊死性細胞死、リソソゾーム損傷、カスパーゼ1活性化を引き起こすことが示されている[272]。アポトーシスは、気道だけでなく、肺外部位からも検出された様々なHCoV感染サンプルで検出された[273]。SARS-CoV感染組織の剖検研究では、肺、脾臓、および甲状腺でアポトーシスの存在が明らかになった [274,275]。SARS-CoVによって誘導されるアポトーシスは、カスパーゼ依存性であり、Bcl2の過剰発現やカスパーゼ阻害剤の使用によって抑制される可能性がある[276,277]。SARS-CoVに感染したACE2細胞293個において、いくつかのアポトーシス関連イベント、すなわち、カスパーゼ-3,カスパーゼ-8,ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ1(PARP)の切断が活性化された [278]。リン酸化と真核生物の翻訳開始因子2α(eIF2α)の不活性化により、クロマチンの縮合、プロテインキナーゼR(PKR)とPKR様小胞体キナーゼ(PERK)の活性化が引き起こされた[278]。さらに、マクロファージ、単球、Tリンパ球、樹状細胞など、いくつかの免疫細胞でHCoV誘発性アポトーシスが報告されている[279]。MERS-CoVによる一次Tリンパ球の感染は、DNA断片化とカスパーゼ8および9の活性化を誘導し、この場合、外因性および内因性のアポトーシス経路の両方が活性化されていることを示している[280]。さらに、MERS-CoV感染は、ヒトマクロファージにおいて、ピロプトーシス(カスパーゼファミリーによって触媒される調節された細胞死の解熱性・炎症性モード)と補体の過剰活性化(免疫系の一部であり、微生物や損傷細胞に対する抗体や貪食細胞のクリアランス能力を高め、炎症を促進し、病原細胞の膜での攻撃を調節する古代からの分子カスケードである)を誘導することが示された[281]。

肺の物理的環境もまた、ウイルスの伝達効率に寄与する可能性がある。実際、高齢者は、呼吸筋力の低下、肺の弾力性の低下、生命力の低下など、この環境の加齢に関連した変化[282,283]により、多くの感染症にかかりやすくなっている。これらのすべての変化の結果として、呼吸、咳反射、またはくしゃみを介した感染因子の排出が損なわれる。これは、肺への体液および/または固形物の吸引の可能性の増加、ならびに肺線維症や慢性閉塞性肺疾患(COPD)などの年齢に関連した炎症性疾患によってさらに複雑になる[284]。実際、COPD患者では、SARS-CoV-2に対する感受性とCOVID-19の重症度の両方が系統的に増加していることが強調された[285]。肺胞上皮細胞(AET)は、肺粘膜または肺胞ライニング液(ALF)の生成、分泌、およびリサイクルに関与しており、これは正しい肺の維持に不可欠である[286]。高齢者におけるAETの老化は、肺組織における炎症反応を引き起こす可能性のある肺のリサイクルの低下と関連している。これらの考察は、老年期にはALFは炎症性プロファイルの上昇によって特徴づけられる可能性があることを示唆している。この仮説と一致するように、TNF、IL-6,IL-1β、およびその他の炎症性サイトカインのレベルが高齢者の肺液中で有意に増加していることが確認されている[289]。このような肺粘膜内の炎症の増加は、様々な自然免疫分子防御機構の特異的変化と強く関連している。例えば、高齢のヒト被験者からのALFは、補体系の構成要素(例えば、補体C3β鎖)および界面活性タンパク質AおよびD(SP-A、SP-D)の増加したレベルを含んでいた[289]。

SARS-CoV-2への感受性に影響を与え、COVID-19患者の転帰および死亡率を変化させる可能性のある様々な要因の中には、喫煙およびベイピングがある[285,290,291,292]。これは、喫煙と感染症の有病率と死亡率の増加との間のよく知られた一般的な相関関係[291]、および多くのCOPD患者が喫煙者であるという事実[285]と一致している。しかし、COVID-19患者の喫煙者の有病率とCOVID-19の転帰と喫煙との関連性に関する既存のデータはかなり矛盾していることに留意すべきである[290]。実際、いくつかの研究では、喫煙者はCOVID-19に罹患しやすく、喫煙はより重篤な疾患転帰と関連していることが示されているが[293]、他のいくつかの研究では、COVID-19患者の中で積極的な喫煙者の割合が低いことが指摘され[290]、積極的な喫煙はCOVID-19の重症度とは関連していないことが示されている[294]。喫煙者がCOVID-19の感染症や重篤な合併症から保護されているというこれらの観察結果は、呼吸器感染症の罹患率や死亡率と喫煙との間の既知の関連性と矛盾しているため、COVID-19における「喫煙者のパラドックス」の存在が提案された[290]。このような保護の可能性のある分子機構の中には、喫煙によって誘発された気道内の一酸化窒素レベルの上昇によって引き起こされる細胞内へのSARS-CoV-2の侵入と複製の阻害、ニコチンの抗炎症作用、および喫煙者における免疫応答の減衰に関連したCOVID-19のサイトカインストームのリスクの減少がある[290]。しかしながら、既存の文献の体系的な分析は、喫煙者のパラドックス関連の主張を支持するために使用される多くの結果が疑問であり、限定的であることを指摘しており、COVID-19に対する積極的喫煙の保護効果を考慮しながら、細心の注意が使用されるべきであることを示している[290]。

喫煙とCOVID-19との間の関連の議論の続きとして、喫煙者の肺および口腔上皮組織サンプルは、SARS-CoV-2受容体および宿主細胞へのウイルス侵入に必要な膜貫通プロテアーゼであるACE2およびTMPRSS2のアップレギュレーションによって特徴づけられることが示された[295]。重要なことに、このACE2およびTMPRSS2のアップレギュレーションは、アンドロゲン経路のアップレギュレーションにも関連しており、喫煙を媒介としたアンドロゲンシグナル伝達経路自体の活性の増加と、アンドロゲン経路の中心的な調節因子(例えば、HDAC6,CTNNB1,CTNNB2,CTNNB3)のアップレギュレーションが示唆された。HDAC6,CTNNB1,および SMARCA4)と ACE2 および TMPRSS2 発現の増加が、喫煙者の SARS-CoV-2 に対する感受性の増加のメカニズムを表している可能性が示唆されている [295]。重要なことに、アンドロゲン受容体-TMPRSS2リンクを介してアンドロゲンが媒介するSARS-CoV-2感染の機会[296]は、TMPRSS2の転写がアンドロゲン受容体活性によって制御される[297]ことから、COVID-19の脆弱性と致死性における性差が知られていることの機序的説明を表すことができ、男性は一般的に感染に対してより感受性が高くなる[298,299,300]。このことはまた、アンドロゲン遮断療法がTMPRSS2の発現を減少させ、それによってSARS-CoV-2細胞の侵入を制限し、COVID-19による重篤な合併症から保護する可能性があることを示唆している [301,302,303]。

我々は、エピジェネティクスとコロナウイルス感染との相互作用を考慮することにより、HCoVsの病原経路および感染の可能性についてのこの概要を締めくくる。この短いセクションでは、新興のコロナウイルスの病原性を制御する分子機構についての記述を補完するものである。エピジェネティクスは、遺伝的要因と非遺伝的要因がどのように表現型の変動を調節することができるかを研究する。一般的に、エピジェネティックな影響は、基礎となる遺伝子型に変化を与えることなく、宿主の発現パターンやパフォーマンスを変化させる外部要因や環境要因によって引き起こされる。したがって、エピジェネティックな調節は、基礎となるDNAの配列に影響を与えることなく、遺伝子座の機能の変化を促進することによって、遺伝子型と表現型を結びつける。最も一般的なエピジェネティック修飾のいくつかは、クロマチンリモデリング、DNAメチル化、ヒストン修飾、およびノンコーディングRNAを含む。これらの因子は宿主クロマチンのリモデリングの重要な調節因子として作用し、宿主の発現パターンやネットワークを高度に柔軟に変化させる。ウイルスは、高度に進化した複雑で協調した一連のプロセスを介して宿主のエピゲノムを制御し、強固なウイルス複製と病原体の発生を促進することができることが指摘されている[304]。宿主のエピジェネティック制御プログラムを妨害し、拮抗するこれらのウイルスメカニズムのいくつかは、宿主のヒストン修飾酵素への干渉[305]、クロマチンリモデリング機械への干渉[306]、および宿主の修飾されたヒストンに直接結合するウイルスタンパク質の存在を含む[307,308]。例えば、高病原性H3N2インフルエンザAウイルスは、ヒストン模倣(ウイルスNS1タンパク質のC末端領域がH3ヒストンテールを模倣し、転写複合体と相互作用する)を用いて、宿主の自然免疫応答の開始を阻害するために、遺伝子発現のエピジェネティック制御を妨害することが示されている[309,310]。SARS-CoVおよびMERS-CoVは、インターフェロン(IFN)刺激遺伝子応答を遅延させることに成功することにより、病原体認識を遅延および/または拮抗させることが示された[311]。これは、遺伝子のサブセットのヒストン修飾(H3K27me3での富化やH3K4me3での枯渇など)の調節によって達成され、インターフェロン刺激遺伝子(ISG)の発現を阻害する閉鎖クロマチンコンフォメーションを好んでいる[304,311]。ACE2の低メチル化および過剰発現によりACE2レベルがすでに上昇している全身性エリテマトーデス患者では、SARS-CoV-2感染により誘発された酸化ストレスは、これらのループス誘発性DNAメチル化欠損の悪化をもたらし、ACE2の過剰発現を伴うACE2のさらなる低メチル化および増強されたウイルス感染をもたらした[312]。

4. おわりに

このレビューで収集されたデータは、SARS-CoV-2が効率的な感染のために複数の方法を使用していることを明確に示している。SARS-CoV-2 は様々な環境条件に最適化されたウイルス構造を有しており、このウイルスは呼吸器感染と糞便経口感染の両方の感染モードを利用することが可能である。

Sタンパク質は、ACE2受容体との効率的な相互作用のために構造を改良し、フーリンの切断に最適化されている。さらに、Sタンパク質は、TMPRSS2,フーリン、および複数の非フーリンプロテアーゼ(例えば、プラスミン)によってプライミングされ、活性化されることができる。

ACE2に加えて、SARS-CoV-2は、ANPEPおよびDPP4などの他の細胞性ペプチダーゼ受容体と相互作用することができ、また、DC-SIGN1,CLEC4GおよびCLEC4Mなどの非ペプチダーゼ受容体も利用することができる。

SARS-CoV-2は、細胞内への侵入に複数の方法(非エンドソームおよびエンドソームの両方)を利用し、宿主の自然免疫応答の開始を阻害するために、エピジェネティック制御の様々な手段を潜在的に利用する。

パンデミックの過程で、このCoVは効率的にゲノム再配列を受け、それによって免疫学的脱出のための重要な手段を開発する。SARS-CoV-2は、様々な宿主システムや経路と複雑に相互作用している。

SARS-CoV-2は、サイトカインストームを開始し、ピロプトーシス、アポトーシス、ネクロシスなどの様々な細胞死プログラムを促進し、COVID-19の発症に寄与していると考えられる。

SARS-CoV-2の効率的な感染のためのこの驚くほど広範な手段は、この複雑なモザイクの1つのセグメントだけを標的とすることによってCOVID-19が治癒する可能性は非常に低いことを示している。

COVID-19の予防および治療のための最も適切なアプローチを見つけるためには、SARS-CoV-2感染のすべての段階に関連する様々な分子機構をよりよく理解することが必要である。

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