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6カ月以上たった今でも、広くカバーされているイベルメクチン群のデータは、科学界に共有されていない。
What went wrong with the TOGETHER trial?
doyourownresearch.substack.com/p/what-went-wrong-with-the-together?s=w
Alexandros Marinos
TOGETHER試験は、COVIDの複数の治療法を検証する試験である。この試験は、多くの介入を効率的に評価し、グローバルな研究から得られた知見を吸収しながら進めることができる、魅力的な「適応プラットフォーム」設計になっている。ここまでは良い。
私がこの試験自体に抱いている問題は、イベルメクチン群に関するものであり、試験のアイデアやデザインに関するものではない。
しかし、8月上旬に予備的な結果を示すスライドデッキが配布されたにもかかわらず、それから半年以上経った現在でも、この試験のデータも、発表された論文（あるいはプレプリントさえも）もない（他の群では、それぞれの論文が数週間後に発表されたのに）。このような 「科学のスライド」は、本当に口の中に酸っぱさを残す。
ということで、問題点を整理してみよう。
問題点1：除外基準にイベルメクチンの記載がないこと
この問題は、共有された資料に明らかな漏れがない限り、それだけでこの研究を失格とするには十分だろう。イベルメクチンを服用している人が対照群に含まれていたかもしれない。SSRI（フルボキサミンなど）は除外されているが（基準7参照)イベルメクチンは除外されていないことに気づくだろう。
TOGETHER試験の除外基準
以下は、私が見つけた中で唯一、試験責任者のMills博士のコメントである。もしこれが本当に彼の反応であれば、不可解である。なぜなら、コミュニティでの使用が少なければ、疑いを避けるために除外基準に追加することは容易なはずだからだ。
現役医師と研究者の視点
今年3月、カナダの家庭医で早期外来治療の提唱者であるアイラ・バーンスタイン博士がミルズ博士と文通をした。Bernstein博士は、プロトコルを詳細に検討した結果、試験のデザイン全体には賛成であったが、一つの例外があった。Bernsteinは、「私はMills博士に、過去にイベルメクチンに曝露したことのある被験者の除外基準がないことを懸念していることを告げた。Mills博士は、ブラジルの一般社会ではイベルメクチンはあまり使用されていないと指摘し、イベルメクチンの半減期は非常に短いので、大きな懸念にはならないはずだと述べていた。私はMills博士に、イベルメクチンは半減期だけでなく組織への影響も長いので、イベルメクチンの予防的投与はこれで説明できるとアドバイスした。さらに、私には研究が行われていたミナス・ジェライス州と同じ地域に住む家族がおり、全員がCOVID-19に感染している。家族8人が、処方箋なしで入手できるイベルメクチンを推奨用量ですべて服用した。” Bernstein博士が表明した懸念は、どの治療群にもイベルメクチン混入のリスクがあり、コロンビアでのLopez試験で提起された懸念と同様に、治療群とプラセボ群の差を減少させる危険性があることであった。残念なことに、プロトコルは変更されず、データは慎重に精査される必要がある。
実際、ブラジルではイベルメクチンは市販で簡単に手に入り、政府からも推奨され、試験当時の報告では試験地周辺の売り上げが9倍になったという報告もある。(via Google Translate)
ミナスでイベルメクチンの売上が9倍に、健康被害への懸念も
WhatsAppグループは、科学的根拠がなく害を及ぼす可能性のあるCovid-19に対して、「早期治療」での使用を推奨している
ミナスでイベルメクチンの売上が9倍に、健康被害への懸念も
WhatsAppグループは、科学的根拠がなく害を及ぼす可能性のあるCovid-19に対して、「早期治療」での使用を推奨している
問題点2：ガンマ変異株
イベルメクチン大量投与試験は、ブラジルでガンマ（別名：P1）変種が優勢な時期に実施された。(2021年3月～6月+）
www.nature.com/articles/s41467-021-26459-6
ガンマは、おそらく今まで見た中で最も致命的な変異株で、ワクチンの感染に対する効果が約25%、重症化に対する効果が約20%低下することが知られているほど悪質なものである。下の図は、元FDA職員が出したLancet誌からのもので、異なる変異型の効果について非常に示唆に富んでいる。
そうすると、イベルメクチン大量投与試験（今回の試験）は、まさにP.1（ガンマ）波の上にあったので、対照群も介入群も悪くなっていることになるね。(2021年3月～7月)
TOGETHER試験の介入タイムライン（出典：日本経済新聞社）
この問題は、対照群と治療群の両方が同じ変異株の影響を受けていれば、それほど深刻な問題にはならなかっただろうが、より攻撃的な変異株であれば、治療の効果が多少抑制されることが予想される。しかし、次の問題は、この問題と相まって、状況をさらに複雑にしている。
問題点3：オフセットコントロール群
イベルメクチン投与が「低用量」から「高用量」に変更されたため、対照群には平均して早期に採用された人々が含まれ、特にガンマ以外の変異型に感染した人々が含まれている可能性が高い。
なぜイベルメクチン群は再開しなければならなかったのだろうか？当初の投与量が許容できないほど少なかったようで、苦情の末、試験責任者は介入群をより高用量で再開することに同意した。これは意図的とは思えないが、ウイルスは気にしていない。
ミルズ氏によると、彼のチームのイベルメクチン試験は、擁護団体が期待した結果を得るには控えめすぎると訴えたため、変更されたとのことだ。この試験はもともと今年1月にイベルメクチンを1回投与した結果を検証するものだったが、その後、患者の体重1キログラム（約2.2ポンド）ごとに400マイクログラムを3日間、1日1回、最大90キログラムまで投与するように変更された。
問題点4：投与量
この問題は、ガンマ変種によってさらに複雑になっている。
投与量は、イベルメクチン推進派のFLCCCがα変種に対して推奨していたものより少し少なく、日数も少なく圧縮されており、*決定的なのは、食事と一緒に摂取することは推奨されていなかったということだ。
2021年3月にFLCCCが提示していたプロトコル（v9）では、イベルメクチン0.3mg/kg×5日間を食事付きで投与することを推奨していた。
最も大きな違いは、治療薬の服用を食中毒か食後かを推奨していることだ。どう違うのか？さて、ここに血漿濃度差がある。ピーク濃度が約3倍と、かなり高いことがわかると思う。
問題点5：治療のタイミング
決定的なデータはないが、 ヒドロキシクロロキンやロピナビル・リトナビルなど他の群では、80%以上の患者が症状発現後5日以上経ってから治療を受けていたようである。その段階での1日、2日の差は大きいね。
Uff… you made my day!
The last Together Trial had a big problem with the onset delay days.
82% > 5 days = late treatment
Including a <= 3 days onset subcategory would be the best decision.t.co/b3wwiaPYxn pic.twitter.com/Q357lU3pQm
— Alvaro Olavarría (@AOlavarria) June 10, 2021
アルバロ・オラバリア（Alvaro Olavarría)
boulware_dr @EdoajoEric @YangTexan @roibeard1973 Uff…you made my day！
前回のTogether Trialでは、発症遅延日数に大きな問題があった。
82% > 5日 = 治療が遅れる
<= 3 days onsetのサブカテゴリーを含めることが最良の決定だろう。
モルヌピラビルとパクスロビドの試験では、症状発現から5日以上経過した患者は*除外*されており、つまり、平均すると症状発現から3日に近かったと思われることを覚えておくこと。メルクとファイザーの言葉を借りれば、抗ウイルス剤にとって数日は大きな違いである。
問題点6：当初の試験デザインにないエンドポイント
次の問題は、「6時間以上の救急車による観察または入院」という奇妙な複合エンドポイントで、これは他の試験では使われていないようである。
もし、これが実際の試験のエンドポイントであり、彼らが選んだ報告方法でないなら、試験の事前登録からの逸脱となる。
ソフトエンドポイントの問題については、TOGETHER試験のフルボキサミン群の分析で、「成功の測定」の項を参照してほしい。そこに書かれていることは、イベルメクチン群にも適用される。
問題点7：死亡率のエンドポイントを下げる重症度の低い患者への重点的な取り組み
入院予定日数5日未満」という項目がある。なぜそれが必要なのかは不明だが、重症度が低い症例に偏り、治療開始時期が遅いことと合わせて、多くの参加者がすでに回復しているはずである。
わかりやすくするために、病気の軽い患者や、いずれにせよ回復しつつある患者に偏ると、結果の統計的有意性が低下する（ソフトエンドポイントも同様）。
このような問題があった以上、試験が「無益のために中止」されたことは、残念ではあるが、驚くことではないのかもしれない。
問題点8：非科学的な結果の流布
これまでのいくつかの問題は、治療から得られる信号が雑音に埋もれてしまうことを意味する。イベルメクチンを投与された患者を除外しない、最も致命的な変異株で試験を行う、人間の判断を含むソフトエンドポイントを用いる、重症度の低い患者に焦点を当てる、治療のタイミングが遅い、これらはすべて治療の効果を減らすように作用するか、逆にこれらの条件で効果を示すために大規模な試験が必要だということを示しているだろう。
では、この結果はどのように発信されたのだろうか。研究責任者は、イベルメクチンには「…何の効果もない…」と表現している。
Millsが発表した予備的な結果によると、イベルメクチン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル・リトナビル、メトホルミンの使用に関する有益性の兆候は認められなかった。イベルメクチン群には1,500人の患者がった。そのうち677人はイベルメクチンを毎日投与され、他の678人はプラセボを3日間投与された。
「イベルメクチンは主要なアウトカムに全く影響を及ぼさないことがわかった」とミルズ氏は述べた。
発表された結果によると、イベルメクチン投与群では86名の患者が、プラセボ投与群では95名の患者が、救急室での長期観察または入院を必要とした。両群間の相対リスクおよび死亡率の差は、統計学的に有意ではなかった。これらの結果は、まだ査読されていない。
「我々の特定の試験では、外来、我々は多くの支持者が信じている治療効果が表示されない」ことが見れる、とミルズ氏は述べている。
このように見える効果を表現するのは、奇妙なことだ。ERでの長期観察または入院」の相対リスクが9%減少し、死亡率が18%減少した。
さて、あなたの言うことはよくわかる。「1ラインを超えた！」「統計的に有意でない！」。私はあなたに同意するが、もし2つの重要な詳細がなければ、である。まず、これは「bright line fallacy」と呼ばれるもので、統計の仕組みを誤解している。
22/ This Nature paper explains among other things the basic “bright-line fallacy” of mistaking weak evidence for efficacy for (strong) evidence against efficacy:t.co/8DAoyrlpBH
— Flavio Abdenur (@AbdenurFlavio) May 29, 2021
アブデヌール・フラビオ（@AbdenurFlavio）
22/ このNatureの論文は、効能を示す弱い証拠を、効能に反する（強い）証拠と誤解する基本的な「bright line fallacy」について、とりわけ説明している。
統計的有意性に対して科学者が立ち上がる
Valentin Amrhein、Sander Greenland、Blake McShaneと800人以上の署名者が、誇大広告と重要な効果の可能性を否定することの終結を呼びかけている。
ネイチャー・ドット・コム
2021年5月29日
次に よく見てほしい。とてもよく。もっとよく スライドの中に見えるのは何だろう？それは…ベイジアン計算でイベルメクチンの優越確率が76%ということなのか？この知見をもっと説明してもらえると助かるのだが。
まとめとして
要約すると、我々が知っているのは、多くのことがうまくいかなかったということだ。そして、そのすべてが治療効果を曖昧にする方向であったということだ。それでも、死亡率の改善という弱いシグナルはあった。パックスロビドとモルヌピラビルの試験が終了した今、それらの抗ウイルス剤も失敗したであろう試験（少なくとも、メーカーによれば、この試験の平均的な患者は、原則的にさえそれらの抗ウイルス剤の投与資格がなかったと思われる）に焦点を当てることは言い訳にはならないだろう。
にもかかわらず、半年以上も詳細な解析とデータが公表されないということは、何か研究者に躊躇させる不都合なことがあるのではないかと疑わざるを得ない。この推測は間違っているのかもしれないが、著者はいち早く中間結果を断定的に世にアピールしているのに、なぜこれほどまでにデータが遅れているのか、その説明をまだ聞いていない。
私が提起した問題のうち、それほど重要でないものはあるか？私が見落とした他の問題があるのだろうか？これらの疑問や記事全般についての意見を、コメント欄で聞かせてほしい。