COVID-19 他の「呼吸器感染症」とは違う

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見てほしい、肺だけじゃない。COVID-19 ウイルスは他の「呼吸器感染症」とは異なる攻撃をする

Not just the lungs: Covid-19 attacks like no other 'respiratory' virus - STAT
The new coronavirus enters cells through a gateway called the ACE2 receptor, which has been found in organs throughout the body.

この報告は医師たちを驚かせたようだ。COVID-19の原因となる「呼吸器」ウイルスは、何人かの患者を吐き気にさせた。匂いを嗅ぐことができない患者もいた。何人かの患者では、急性腎障害を引き起こした。

中国の武漢で数千人に影響を与えた大パンデミックから、6月下旬の時点で約1,000万人の患者と50万人の世界的な死者を出すまでに成長したため、症状のリストも爆発的に増加した。

 

疾病対策予防センターは、綿棒検査が不足していた時代に、臨床医が可能性の高いケースを特定するための重要な診断の助けとなるように、常にリストの更新に奔走していた。嗅覚の喪失がリストに追加されたのはつい4月下旬のことであった。

「病気が人々に影響を与えるさまざまな方法が完全に特徴づけられるまでには、何年もかかったりする」とPenn Medicineの腎臓学者Dan Negoianuは述べた。

「今でも、私たちはこの病気を理解するプロセスの非常に初期の段階にある。」

 

彼の理解にあるのは、このコロナウイルスが「非常に多くの異なる器官に多様な影響を与えるため、私たちは夜も眠れない」ということだ、とノースウェル・ヘルスの副医長であり、ファインスタイン医学研究所のディレクターであるトーマス・マクギンは述べている。

「コロナウイルスがどのように体に影響を与えるか、多くの異なる方法があることは驚くべきことである。」

 

1月下旬、中国の科学者が、コロナウイルスSARS-CoV-2が細胞に侵入する2つの受容体のうちの1つを特定したことで、そうであろうと思われる初期のヒントが得られた。それは、ACE2受容体と呼ばれる、オリジナルのSARSウイルスが使用していたのと同じゲートウェイであった。

約20年前の研究では、体内のACE2受容体が血管の内側に並ぶ細胞、血管内皮細胞と呼ばれる細胞、腎臓の尿細管の細胞、消化管の細胞、そして精巣に存在していることが明らかになっていた。

それを考えると、なぜ新しいコロナウイルスが、それら以上に、頭から足の先まで大惨事を引き起こす能力を持っているのか、臨床医にとっては驚きの事実であった。

 

「ACE2 は SARS の受容体でもあるので、他の臓器や細胞の種類での発現はよく知られている」と MD アンダーソン癌センターのアニルバン Maitra は言った、消化管の細胞の受容体をマッピングする研究を主導した。(Maitraは膵臓がんの専門家であり、今年は多くの科学者と同様に、COVID-19を研究に加えた)。

細胞への感染は、SARS-CoV-2が大惨事をもたらす最初の方法に過ぎない。重度のCOVID-19の患者もまた、炎症反応の暴走と、しばしば、血栓形成に苦しむ、とマサチューセッツ総合病院の感染症内科医ロシェル・ワレンスキーは言った。

「それは、腸への血流不足と赤、炎症を起こした。」COVID-19はつま先とは異なる症状を引き起こす可能性がある。

「我々は、腸を摘出しなければならなかった患者の5つのケースを持っていた。」

とWalenskyは言った。

「これらの症例を見て、『少し時間が経過して、ウイルスがこれもやっているのか?これもウイルスがやっているのか?」

と、ウォレンスキーは言う。

Venky Soundararajan氏は、ACE2の全身への分布の範囲が目に見えないところにあるのではないかと予感していた。

 

人工知能を使用して既存の知識を採掘するnferenceの共同設立者であり最高科学責任者である彼と彼の同僚は、そのシステムをACE2の知識を探し出すことに変えた。

発表された論文から1億件の生物医学文書をゲノムデータベースやその他のオミクスデータベースと照合し、ACE2受容体を持つ複数の組織や細胞タイプを発見したと、先月、ジャーナル「eLife」で報告している。

 

また、各細胞型の何%がACE2の「妥当な量」を発現しているかを計算したと、Soundararajan氏は述べている。平均すると、腎細管細胞の約40%が発現しており、「呼吸器」ウイルスとしては驚きであるが、消化管内の細胞は「ACE2受容体を最も強く発現する細胞」であった、と同氏は述べている。

データマイニングの結果、ACE2は鼻の嗅覚細胞にも発現していることがわかった。これはそれ自体は新しい発見ではない – nferenceシステムは、結局のところ、既存のデータベースでそれを発見した – しかし、科学者や臨床家によって評価されていなかった。

それはCOVID-19患者が経験する嗅覚の喪失や変化を説明するものである。その重要性は今月初め、メイヨークリニックとnferenceの科学者が、嗅覚の喪失が「COVID-19の最も初期の徴候」であり、綿棒検査が陽性となる数日前に現れることを報告したときに明らかになった。

 

この研究では、COVID-19の検査を受けた77,167人の健康記録を用いて、感染するとまず呼吸器症状が起こるという仮定がいかに見当違いであるかが示されている。診断される前の1週間に、COVID-19の患者は、ウイルス検査で陰性と判定された人に比べて27倍も嗅覚を失っていた。発熱や悪寒は2.6倍、呼吸困難や咳は2.2倍、筋肉痛は2倍の確率であった。数ヶ月間、政府のガイドラインは、このような典型的な呼吸器感染症の兆候を経験していない人々が検査を受けることを禁じてった。

世界が見たことのない病気に直面して、医師たちはその都度学んでいる。ACE2受容体の痕跡をたどることで、医師はより一層、SARS-CoV-2感染の結果を探し、治療するための準備が整いつつある。

コロナウイルスは大腸と小腸の内部にある腸球と呼ばれる細胞に感染する。これは、COVID-19 患者の約 3 分の 1 が経験する下痢、吐き気、腹痛を説明する可能性が高い、と MD アンダーソンの Maitra 氏は述べた。」GI症状は、下部GI管の細胞の生理学的な[機能不全]を反映している。」

なぜすべての患者にGI症状が出ないのか、あるいは実際に、ACE2受容体がほぼ遍在していることによって示唆される症状のすべてが出ないのだろうか?

軽度から中等度のCOVID-19を有する患者では、「GI管内の感染負荷は、単に症状を引き起こすのに十分ではないかもしれない」とMaitra氏は述べている。

腎臓

血液中の有害化合物をろ過する尿細管を覆う細胞には、ACE2受容体が豊富に存在する。先月、ニューヨーク市の病院で1,000人のCOVID-19患者を研究した科学者たちは、集中治療を受けた患者の78%が急性腎障害を発症したと報告した。

嗅覚

13カ国8,438人のCOVID-19患者のデータを用いた24の研究を分析した結果、41%の患者が味覚や嗅覚、あるいはその両方を失っていたことが今月明らかになった。それは驚くべきことではない、とミラノのHumanitas大学のFabio Ferreliは言った。」おそらく最高レベルのACE2受容体は鼻上皮の細胞で発現している。」 感覚の喪失は、鼻の炎症、腫れ、またはうっ血によるものではなく、これらの上皮細胞への直接的な損傷によるものである、と彼は言った。

においの喪失は味覚にも影響を与えるが、ウイルスも味覚に直接影響を与える可能性がある。nference の分析は、味の感覚に貢献するケラチノサイトと呼ばれる舌細胞の ACE2 遺伝子の高レベルを発見した。

嗅覚上皮細胞における ACE2 の高発現の別の意味がある、ジョンズ・ホプキンス大学の科学者は、プレプリント サイト bioRxiv に先月投稿された論文で結論を出した。上気道の嗅覚上皮の ACE2 レベルは下気道よりも 200 ~ 700 倍高いウイルスの高い透過性を説明する可能性がある。専門家がウイルスが人から人へと広がる可能性があることを認識するまでに数週間かかった。

ここは呼吸器系ウイルスが攻撃すべき場所であり、SARS-CoV-2が攻撃する場所である。肺のII型肺胞細胞は、肺が酸素を血液に通したり、二酸化炭素を取り込んだりするための化合物を放出する働きをしているが、この細胞にはACE2受容体がたくさんある。コロナウイルスに感染すると、それらは機能不全になったり、死んだりして、免疫細胞に群がっているので、この炎症反応が重度のCOVID-19を持つ多くの患者を襲う急性呼吸窮迫症候群(ARDS)へと爆発的に発展する可能性がある、とWalenskyは言った。

ウイルスはまた、肺の巨核球と呼ばれる血小板産生細胞を攻撃するという新しい証拠がある。木曜日に発表された研究では、NYU ウィンスロップ病院の病理学者エイミー Rapkiewicz は、彼女が「前に見たことがない」何かを発見した:静脈や患者の心臓、腎臓、肝臓、肺の他の小血管の広範な凝血。

彼女は、感染した巨核球によって生成された血小板が、血流を通って複数の臓器に移動し、血管系にダメージを与え、致命的な血栓を生成しているのではないかと疑っている。」これを見て、これは単なる『呼吸器系』のウイルスではありません」とRapkiewicz氏は述べた。

膵臓

4月に中国の科学者たちは、肺よりも膵臓でACE2の遺伝子の発現が高いことを報告した。遺伝子データは、ACE2受容体自体の間接的な測定であるが、そこに症状のために患者を監視するために医師へのヒントになっている可能性がある。偶然にも、中国の研究者はまた、重症患者の約17%を含むCOVID-19患者の膵臓損傷のための血液マーカーを発見した。

心臓である。重度のCOVID-19の患者では、心停止や不整脈の発生率が高いことが、ペンシルバニア大学ペレルマン医学部の科学者たちによって最近明らかになった。これは極端な炎症反応によるものと思われるが、コロナウイルスのより直接的な影響もあるかもしれない。

ヨーロッパの研究者の大規模なチームは 4 月に報告した不整脈(心房細動を含む)、心臓損傷、さらには心不全や肺塞栓症さえも ACE2 レセプターが毛細血管の内壁に沿った細胞で高度に発現しているという事実を反映している可能性がある。

これらの「血管内皮」細胞が感染すると、結果として生じる損傷は血栓を引き起こす可能性があり、MGHのWalensky氏は、順番にCovidトウ、脳卒中、虚血性腸(腸への血流が少なすぎる)を引き起こす可能性があると述べている。世界中の研究では、COVID-19の患者の7%から31%が何らかの心臓障害を経験することが示唆されている。

胆嚢

この臓器の特殊な細胞もまた、ACE2受容体のレベルが高い。胆嚢(膵臓と同様)の損傷は消化器症状を引き起こす可能性がある。

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