“War to the Knife” Against Thromboinflammation to Protect Endothelial Function of COVID-19 Patients

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32560665/

要旨

この観点から、COVID-19における血栓性炎症の関連性をまとめ、直接的なウイルス感染とサイトカイン介在性傷害に焦点を当てて、肺および遠隔臓器機能障害の発症のキーポイントとしての内皮傷害の可能性のあるメカニズムを議論する。

炎症と凝固の絡み合いとヘパリンに対する抵抗性は、内皮機能を維持し、特に重症化した場合の微小血栓症を制限するために、他の治療法を検討する根拠となる。

これらの戦略には、ネブライザーによるヘパリン、N-アセチルシステイン、血漿交換および／または新鮮な凍結血漿、内因性抗凝固剤（組織因子経路阻害剤、活性化プロテインC、トロンボモジュリン、アンチトロンビン）のレベルを増加させる血漿誘導体、ジピリダモール、補体ブロッカー、各種幹細胞、および細胞外小胞が含まれる。

これらの薬剤を含む統合治療は、COVID-19の転帰を改善する可能性がある。

背景

SARS-CoV-2は主に肺に感染し，急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を発症して集中治療室への入院を必要とする可能性がある．しかし、複数の臓器機能障害の症例が報告されており、他の臓器への発症機序の解明には至っていない。

臓器機能障害は組織の低酸素化に関連しているかもしれないが、他の原因も考慮されるべきである：第一に、多数の炎症性メディエーターを特徴とする不適応免疫反応、第二に、異なる組織へのウイルスの直接感染：実際、SARS-CoV-2は、そのスパイクタンパク質とACE2受容体との相互作用を介して標的細胞に侵入し、多くのタイプの上皮細胞（肺、腎臓、腸）および内皮細胞に存在する。

Vargaらは、実際に様々な臓器の内皮細胞内にSARS-CoV-2が存在することを実証した[1]。これらの知見は、内皮細胞の損傷が、肺および遠隔臓器損傷の両方の病原メカニズムにおいて重要な役割を果たしている可能性を示唆している。

肺内皮細胞は、抗炎症作用、抗血栓作用、血管拡張作用を発揮して微小血管の完全性を維持しているが、病理学的条件下では、内皮細胞の損傷が肺や遠隔臓器の損傷の発症メカニズムに重要な役割を果たしていることが示唆されている。

しかし、病理学的条件下では、内皮細胞のホメオスタシスが変化し、凝固、補体、線溶、およびキニンカスケードの機能不全を引き起こす可能性がある。SARS-CoV-2の複製に直接作用する薬剤に重点を置くべきであるが、組織傷害の二次的なメカニズムもまた魅力的なターゲットである。

本文

COVID-19患者の26例の剖検では、内皮の活性化と細分化されたフィブリン血栓の徴候を伴う、びまん性の赤血球凝集が腎臓の腹膜および糸球体の毛細血管に認められた[3]。同様の結果は、肺や他の臓器でも認められた [4]。これらの所見は、血栓性炎症がSARS-CoV-2感染症、特に肺での重要な特徴であることを示唆している[5、6]。

さらに、フィブリン分解産物（FDP）レベルの上昇、プロトロンビン時間の延長、活性化された部分トロンボプラスチン時間は予後不良と関連している：特に、非生存者の71.4%が入院中に播種性血管内凝固（DIC）の基準を満たしていたのに対し、生存者では0.6%であった[7]。

一貫して、他の研究では、Dダイマー値の上昇、血小板減少、下肢圧迫超音波検査で正常なびまん性急性肺塞栓症、先端虚血、皮膚水疱、乾性壊疽が示されている[8、9]。これらの理由から、ヘパリンはCOVID-19患者に広く使用されている[10]。

残念なことに、ヘパリンの使用にもかかわらず、非生存者では凝固経路の活性化が有意に強く残っており、凝固が爆発的に活性化しているこの状況では、標準的なヘパリンの皮下血栓予防用量では不十分であり、重症例では治療用量が必要であることを示唆している。

もう一つの側面は、抗凝固作用とは別に、ヘパリンの抗炎症作用が内皮機能障害に拮抗する可能性があるということである[11]。

未分割ヘパリン（UH）にはいくつかの免疫調節作用があり、炎症性サイトカインの不活性化、好中球の走化性と白血球遊走の抑制、補体因子C5aの中和、急性期タンパク質の封鎖などの作用がある[12]が、これらの生物学的作用はLMWHではまだ十分に解明されていない。

さらに、出血性合併症のリスクが高まり、COVID-19患者の最も頻度の高い合併症の一つである腎機能障害を有する患者だけでなく、腎機能が正常な患者においても、ヘパリンの高用量治療が必要とされる場合には、特別な注意が必要である。

これらの設定では、出血性リスクを制限するために、第Xa因子のモニタリングが推奨される。

炎症と凝固とヘパリンに対する抵抗性との間のもつれが治療法の新たな展望を開いた

COVID-19の微小血管内皮細胞を保護するための血栓性炎症に対するナイフの戦争は、以下の7つのポイントで提案する代替戦略に頼らなければならない。

1.ネブライザーヘパリン

ネブライズドヘパリンは、ARDSにおける肺凝固症を改善し、機械的換気の必要性を減少させることが示されている：他の研究では、ARDSの不均一性のためか、これらのデータは確認されなかった。

しかし、COVID-19に関連した肺損傷はびまん性の微小血栓症と内皮機能障害が特徴であるため、ネブライザーを用いたヘパリンは、出血リスクを制限し、その有効性を高める可能性のある治療法であると考えられる[13]。

2.N-アセチルシステイン

全身性炎症の存在を考慮すると、N-アセチルシステイン（経口、ネブライザー、または吸入）は、COVID-19で観察されたDICの高度に血栓性の高いサブタイプを活性化する酸化ストレスを媒介とする内皮損傷から保護することができる。

実際、N-アセチルシステインはグルタミンおよびグリシンと結合し、肺炎における炎症反応を打ち消すことが示されているグルタチオンとして知られる強力な抗酸化物質を生成する[14, 15]。

3.血漿交換（PEX）

凝固活性化および多臓器不全の選択された症例では、血漿交換（PEX）が考慮されることがある。

しかし、緊急時の重篤な患者すべてにPEXを適用できるわけではないため、大量の新鮮凍結血漿（FFP）が代替手段となり、血栓性微小血管症で観察されるのと同様のメカニズムで、凝固カスケードの異なるレベルでフィブリン形成を防止する因子を提供することができる[16, 17]。

これらの場合、血漿輸液の適応は免疫学的な理由（SARS-CoV-2に対する免疫グロブリンの投与）とは関係なく、病理学的に消費される天然の抗凝固剤および補酵素を提供することを目的としている。

4.血漿誘導体

別の興味深い治療オプションは、組織因子経路阻害剤（TFPI）、活性化タンパク質C（APC）、トロンボモジュリン（TM）、およびアンチトロンビン（AT）などの内因性抗凝固剤のレベルを増加させることが可能な血漿誘導体の使用である。

肺胞上皮は組織因子（TF）の主な供給源であり、急性肺損傷（ALI）における外因性凝固カスケードの主要な開始因子であるため、TFPIは凝固活性化と細胞損傷を制限する可能性がある。

ARDSの前臨床モデルでは、ネブライザー化された組換えヒトTFPIで良好な結果が得られた [18]。同様のデータは ALI の動物モデルでは APC のネブライザー投与で得られたが、重症敗血症患者（PROWESS-Shock）では静脈内投与で陰性の結果が得られた。

ART-123は、抗凝固作用および抗炎症作用を有する組換えヒト可溶性TMであり、ARDSおよびDIC患者の転帰を改善することが示されている[19]。さらに、ネブライザーを投与したATは、ALIの敗血症動物モデルにおいて、重要な副作用を伴わずに、肺凝固症と線溶症を改善した[20]。

5.ジピリダモール

他の薬剤は、SARS-CoV-2感染時の内皮機能障害および血栓性炎症を制限する可能性がある。ジピリダモール（DIP）は、血小板数の増加およびDダイマーレベルの低下と臨床的に関連しており、最近の実験研究で保護効果を発揮することが示されている。

さらに、試験管内試験（in vitro）および動物実験の両方で、ジピリダモールはSARS-CoV-2の複製を抑制し、I型インターフェロン（IFN）応答を促進した[21]。

最近の研究では、内皮Tie2発現の保存は、内皮TF発現およびフィブリン蓄積を制限することにより、全身性炎症における血栓形成から血管系を保護することが示唆された。

静止状態の内皮細胞では、アンジオポエチン-1はTie2を刺激するが、炎症時にはアンジオポエチン-2はTie2を競合的に阻害し、内皮機能障害を促進している。

6.補体系阻害剤

SARS-CoV-2関連の炎症反応におけるもう一つの重要なメカニズムは、最終的な成分であるC5b-9の沈着と内皮細胞の溶解を伴う補体カスケードのトリガーである。

治療的には、補体系を遮断するために開発された薬剤は、COVID-19における調節されていない炎症性応答を調節し得る。

すでにヒトで試験されているAMY-101のようなC3阻害剤は、早期の補体遮断により有益な役割を有する可能性がある。C5a受容体（C5aR）に対する特異的な抗体は、MERS-CoVに感染したマウスで使用され、肺損傷を効果的に抑制した[22]。

最後に、Diurnoらは、重度の肺炎を患った4人のCOVID-19患者にエクリズマブを投与した症例シリーズを報告している：著者らは、最初の投与から48時間以内に臨床徴候、CTスキャン肺病変、臨床検査値が改善したと報告している[23]。

7.間葉系間質細胞（MSC）

近年、急性疾患や慢性疾患の治療のために、さまざまな種類の幹細胞を用いた再生医療が提案されている。間葉系間質細胞（MSC）と内皮前駆細胞（EPC）は、前臨床モデルやARDS患者を対象とした臨床試験で研究され、有望な結果が得られている。

EPCは、血管損傷後に骨髄から動員され、新生血管新生を誘導し、内皮の完全性を回復させる。ARDS患者では、循環中のEPCの増加は微小血管損傷を反映しており、生存率と相関している[24]。さらに、急性肺損傷の実験モデルでは、EPC移植により浮腫とヒアリン膜形成が減少し、内皮修復が促進された。

 

これに基づき、現在、COVID-19におけるMSCを用いた30以上の臨床試験が進行中である。MSCの治療の可能性は、肺上皮および内皮細胞における再生プログラムの誘導と、炎症反応の同時調節（主にT調節細胞の生成増加による）という二重の有益な効果に基づいている。

注目すべきは、幹細胞の保護的役割は、主に細胞外小胞（EV）を含むパラクリン分子の放出によるものである。EVは、タンパク質、膜受容体、脂質、mRNAやmicroRNAなどの遺伝物質の移動を介して細胞間のコミュニケーションに役割を持つ微小粒子である。

いくつかの実験研究では、ARDSにおけるMSCおよびEPC由来のEVの保護的役割が実証されている[25]。

結論

結論として、本明細書では、COVID-19患者における血栓性炎症と内皮機能障害の関連性について述べた。

微小血管障害は多臓器機能障害の重要なメカニズムであり、内皮の完全性を維持することを目的としたヘパリン以外の治療戦略は、この戦争でナイフに勝つために考慮されるべきである。