ビタミンD欠乏症とCOVID-19の重症度-緯度、民族、サイトカイン、ACE2、および血栓症への影響によって、おそらくリンクされている

Perspective: Vitamin D deficiency and COVID‐19 severity – plausibly linked by latitude, ethnicity, impacts on cytokines, ACE2, and thrombosis (R1)

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/joim.13149

要旨

背景

SARS-CoV-2コロナウイルス感染症は、無症状から 「サイトカインストーム 「と肺不全によって特徴づけられる致命的なCOVID-19に至るまでの範囲である。

ビタミンD欠乏は重症度の決定因子として推定されている。

結果

回帰モデリングによると、現在（2020年5月）、北半球のより北側の国ではCOVID-19による死亡率が比較的高く、人口の年齢を調整した後、北緯28度以北1度ごとに推定4.4%の死亡率増加（P=0.031）を示していることがわかった。

これは、ビタミンD合成を介して作用する紫外線Bの役割を支持するものである。

COVID-19の予後悪化と関連する因子には、老齢、民族性、男性性、肥満、糖尿病、高血圧があり、これらもビタミンDの欠乏またはその反応と関連している。

ビタミンDの欠乏は、小児呼吸器疾患の重症化にも関連している。

実験的に、ビタミンDは、ACEに対するアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）の比率を増加させ、このようにアンジオテンシンIIの加水分解を増加させ、病原体や肺損傷に対するその後の炎症性サイトカイン反応を減少させる。

結論

ビタミンD欠乏とCOVID-19の重症度との関連を支持する実質的な証拠があるが、それはすべて間接的なものである。

ビタミンD補給のコミュニティベースのプラセボ対照試験は難しいかもしれない。

さらなるエビデンスは、大規模コホートにおけるCOVID-19のアウトカムの研究から得られる可能性があり、ビタミンDサプリメントの処方データや、血清中の未結合25(OH)ビタミンDレベルの測定データがあれば、それに基づいた研究が可能である。

一方、ビタミンDが欠乏している可能性の高い人には、ビタミンDの補給が強く推奨されるべきである。

はじめに

SARS-CoV-2コロナウイルスは、エンベロープ型RNAウイルスであり、感染すると、症状が全くない状態からサイトカインストーム、生命を脅かす急性呼吸窮迫症候群（ARDS）[1,2]に至るまで、驚くほど幅広い反応を引き起こす。このような極めて多様な予後の説明は明らかにされていない。

コロナウイルス感染症2019（COVID-19）による死亡率は、高齢者、男性、肥満、糖尿病、高血圧、または黒人、アジア人、または少数民族（BAME）の人口動態を持つ人の間で高くなっている。これらの因子はすべて、ビタミンD欠乏症の有病率の増加や、男性の場合と同様に、免疫応答に対するビタミンDの影響の減少と関連している。

ビタミンDは、コルチゾンや性ホルモンと同様、コレステロールを主成分とするステロイドホルモンであり、病原体に対する免疫反応に関連する多くの遺伝子を含む、ヒトの遺伝子の約5%の発現を調節している。そこで、ビタミンDの欠乏がCOVID-19の重症度を決定する因子であるかもしれないという証拠を調べた。

北半球の緯度とCOVID-19による死亡率の増加との関連性

現在（2020年5月）、北半球の緯度と人口100万人当たりのCOVID-19による死亡率との間には、サンプリング時に100万人以上の人口と150例以上の症例が記録されている117カ国において、有意な関連性が認められている（図1）[3]。

この関連性の多くは、一部の国では人口の年齢が若いことに起因している。しかし、65歳以上の人口の割合を調整しても、緯度とCOVID-19の死亡率との間には有意な関係が残っており（P=0.031）、北緯28度以上の北緯1度ごとに死亡率が4.4%増加すると推定された（表1）。

緯度と年齢を含むモデルに、汚染（粒子径2.5μm以下の物質（PM2.5）マイクログラム/m3）と国別人口密度を加えても有意な説明力は得られなかった。北半球の緯度と死亡率との関連は、米国全土のアフリカ系アメリカ人の間でも指摘されている [4] COVID-19死亡率と緯度との関連は、紫外線の影響の可能性を示唆している。

 

ビタミンDのかなりの供給源は、紫外線（UVB）曝露の結果として、前駆体である7-デヒドロコレステロールから皮膚で合成される。赤道から遠く離れた場所に住んでいる人は、したがって、12月から5月までのレベルが最も低く、冬と春にビタミンDが不足する可能性がある[5]。それは35度以下の緯度で、どちらかの側であると推定されている 。

赤道のすべての権利予約 UVB放射は、年間を通じてビタミンDの合成には十分であるが、これはまた、食生活、肌の色、衣類、屋外で過ごす時間、およびサンスクリーンの使用に依存する[6]。

 

国ごとのばらつきの解釈は、サプリメントやビタミンD食品強化の取り組み方の違いによってさらに複雑になっている。

このように、北欧諸国では、サプリメントや食品強化が普及しているためにUVBへの曝露が相対的に少ないにもかかわらず、ビタミンDレベルは一般的に良好に維持されているが、イギリスや南欧諸国では欠乏症が一般的であり [7,8]、特に80歳以上の人や施設に入所している人に多く見られる。

我々は最近、COVID-19死亡率と報告されているヨーロッパ諸国の平均血清ビタミンD値との間に有意な相関関係があることを報告した [9]。30nmol/l未満と定義されるビタミンD欠乏症はヨーロッパ人の10%以上に見られるが[7]、少なくとも50nmol/l以上のレベルが最適であることが示唆されている[6]。

発生が始まった武漢は北緯31度に位置しているが、大気汚染もUVB放射を制限する主な要因であり、以前にもこの人口密度の高い都市（11M）で非常に顕著であった[10]。武漢では現在、人口ベースのビタミン D のデータは得られていない。

首都ブラジリアが緯度-16度にある日当たりの良いブラジルでは、死亡率が高いが、メタ分析ではビタミンD欠乏症の有病率が28%であることが示されている[11]。

 

COVID-19死亡率の南北勾配についての代替的な説明は、おそらくあまり信憑性が高くない。国別の人口密度は現在のところCOVID-19死亡率とは関連していないが、南に行くほど都市が小さく、都市人口が密集していない傾向があると推測されるが、北緯28度以下の人口の多い都市の例は数多くある。

また、診断された症例に南北の勾配があることも指摘されているが、もしそれが本当ならば、診断率はもちろん検査頻度に大きく依存するが、これはCOVID-19の重症化に伴い感染期間が長くなることを反映しているのかもしれない。

それは、ウイルスが単に我々は今、パンデミックに4ヶ月であることを考えると、赤道の南に広がるために少ない機会を持っていたことは非常に可能性が高いようではない。

紫外線、特にUVBはまた、紫外線照射部位での接触感度の抑制と調節性Tリンパ球によって媒介される抗原特異的耐性の誘導を含む皮膚への直接的な免疫抑制効果を有することが示されている。有意な全身性免疫抑制作用も実験モデルで実証されている[12]。

これらの効果には様々なメディエーターが関与していると考えられている。

これらには、抗原提示細胞、ケラチノサイト、マスト細胞上のセロトニン受容体に結合するトランス-ウロカン酸の異性化によって生成されるシス-ウロカン酸；また、紫外線を媒介とするヌクレオチド損傷によって生成されるシクロブタンピリミジン二量体、および膜脂質の酸化生成物が含まれる。

 

紫外線はまた、環境中の遊離ウイルスの生存率を低下させる可能性があった。強い殺菌効果を持つUVC光（波長200～280nm）は地球の大気中には浸透しないが、UVB光（280～320nm）は弱いが有意な抗ウイルス効果を持ち、表面上のウイルスの生存期間を短くして感染率を低下させる可能性がある[13]。

より高い温度とより高い湿度もまた、環境中でのウイルスの生存率を低下させる可能性があり、166カ国でCOVID-19の感染率と死亡率の低下と相関があることが示されている[14]。

しかし、証拠は矛盾している：米国の最近の研究では、UVBと気温の上昇はSARS-CoV-2感染率の低下と関連しているが、降雨量は関連していない[15]。

このように、COVID-19の緯度との関連は、COVID-19が季節性であることを示唆しているが、その根底にあるメカニズムには、ビタミンD合成による免疫系へのUVBの影響、皮膚におけるUVBの作用による他の結果、UVB、湿度、または気温によるSARS-CoV-2の環境生存率への直接的な影響などのいずれかまたはすべてが含まれている可能性がある。

これらのうち、ビタミンD合成によって媒介されるUVBの影響だけが、COVID-19死亡率と民族性との関連を容易に説明するであろう。

ビタミンDの化学と生物学

ビタミンの中でも特にユニークなビタミンDは、ステロイドホルモンである。脂溶性であり、ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）とビタミンD3（コレカルシフェロール）の2つの形態で存在する。

両方とも、それぞれの前駆体の単一の (9,10) 炭素-炭素結合を分割する UVB の作用によって生成される – エルゴステロールとコレステロールは、このように secosteroid または「カット」ステロイドを生成する。

 

エルゴステロールは、真菌やプランクトン、コレステロール、動物の前駆体の前駆体である。ビタミンDの化学構造は、したがって、コルチゾール、アルドステロン、テストステロン、エストロゲンなどの他のコレステロール由来のホルモンのそれと密接な類似性を持っている（図2）。

ビタミンD3は、循環中のビタミンD結合タンパク質に対する親和性が高く、循環中の半減期がビタミンD2よりも実質的に長い[18]。これは、毎日の補充ではなく、間欠的なボーラス投与によって摂取される場合にのみ、大きな意味を持つと考えられる[19]。

コレカルシフェロール（またはエルゴカルシフェロール）の生成後、さらに水酸化活性1,25ジヒドロキシコレカルシフェロールを生成するために肝臓と腎臓で必要とされている。

それはマクロファージ/樹状細胞もCYP27B1を介して1,25(OH)2Dに25(OH)Dを変換する能力を持っており、ビタミンD欠乏症の臨床的な結果は、1,25(OH)2Dの（1000倍低い）血清濃度よりもむしろ25(OH)Dの血清濃度とより良い相関があることに注意すべきである[20]。

 

リンパ球はCYP27B1も発現しているが、これは実質的に低いレベルであり、混合細胞培養におけるヒトリンパ球に対するビタミンDの調節（抗炎症）効果は、抗原提示樹状細胞の存在を必要とする[21]。

ビタミンDの1日の必要量は5～20マイクログラム（200～800IU）と推定されており[6]、食事だけでこれを達成するのは容易ではない。

養殖魚と天然魚では濃度に差があるが、唯一の実質的な天然の食事源は脂身の多い魚である。

レバーや卵にもビタミンDが含まれているが、卵1個では1日の必要量の約5%しか摂取できない。

きのこ類は紫外線を照射する必要があるが、その場合でもビタミンD2はわずかな量しか摂取できない。

大多数の人にとってビタミンDの主な供給源は、UVBが皮膚のコレステロールに作用して生成されるものである。

これは、英国ではビタミンDの血中濃度が約50%、9月[22]よりも2月に低くなっているという事実によって証明されている。図2）季節の違いがあっても大きいではないことは、血中の比較的短い半減期（2-3週間）[23]とは対照的に、主に脂肪貯蔵庫で、体内のビタミンDの長い半減期（2-3ヶ月）を反映している。

ビタミンDは、カルシウムとリン酸塩の吸収、破骨細胞の活性化、ひいては骨の石灰化と筋力への効果で最もよく知られている[24]。しかし、ビタミンD受容体は、すべての白血球クラスを含め、非常に広く発現している[25]。

 

血液中では、ビタミンDの約85%がビタミンD結合タンパク質（DBP）に結合し、15%がアルブミンに結合し、25(OH)D3のわずか0.03%と1,25(OH)2D3全体の0.4%が遊離ビタミンDである[26]。

ほとんどの細胞では遊離型ビタミンDのみが細胞内に入ることができると考えられている。タンパク質に結合したビタミンDによる細胞内への侵入は、細胞表面受容体タンパク質であるメガリンとキューブリンの発現に依存しており[20]、腎臓、副甲状腺、胎盤に大きく制限されている。

遊離ビタミンDは細胞膜を介して拡散し、細胞核内のビタミンD受容体（VDR）と結合し、ビタミンD/VDR複合体はゲノム内のビタミンD応答要素と相互作用する。

ビタミンDは約1000の遺伝子、すなわちヒトゲノムの約5%の遺伝子の転写に影響を与えていると推定されている[27]。プールされた白血球では、少なくとも60個の遺伝子がビタミンD応答性であることが示されている[28]。

図2）したがって、ビタミンDは、病原体への応答に大きく関連する免疫系に実質的な影響を及ぼす。

病原体に対する免疫学的反応に対するビタミンDの影響

臨床研究 結核に対するタラ肝油の保護効果は、1840年代にロンドンのブロンプトン病院で行われた初期の治療試験で認識されていた [32] 。それ以来、免疫系に対するビタミンDの影響に関する知識は大きく広がり、最近ではウイルス感染、特に呼吸器ウイルスに対する反応を決定する上でのビタミンDの役割に注目が集まっている。

実験室での研究と臨床研究の両方から得られた証拠によると、ビタミンDの状態がウイルス感染症のリスクに与える影響はおそらくわずかであるが、炎症反応とその重症度に与える影響の方がはるかに重要であることが示されている。

このように、上気道感染症のリスクに対する補助的ビタミンDの影響を検討したメタアナリシスでは、統計学的に有意ではあるが、非常に緩やかな影響を示していることが示された。

1つ以上の感染症のリスクは42.2%から40.3%へと、有意ではあるが非常に控えめな減少であった [34]。しかし、ベースラインでビタミンDが欠乏していた人では、感染率の減少率が55.0%から40.5%へと大きく低下した。

有益な効果が認められたのは毎日の定期的な投与のみであり、間欠的なボーラス投与では認められなかった。

ビタミンD欠乏症と呼吸器疾患の重症度との関連性は、おそらくもっと印象的である。例えば、気管支炎で入院した1016人の乳児では集中治療が必要となった（ビタミンDが20ng/ml（50nmol/l）未満の場合は22%、30ng/ml（75nmol/l）を超えた場合は12%、P=0.003）[35]。

 

アイルランドの60歳以上で高血圧以外の健康な人を対象とした研究では、ビタミンDの欠乏とIL-6およびC反応性蛋白質の両方の増加との間に強い相関関係があることが示されている[36]。その後、ヒト機能ゲノミクスプロジェクトの一環として、534人の健康な被験者を対象に、ビタミンD、性別、季節性がサイトカインに与える影響について詳細な調査が行われた[37]。

その結果、リポ多糖類とカンジダ・アルビカンスに対する単球の炎症性サイトカイン反応は男性の方が実質的に大きいことが示された。また、TNF-α、インターロイキンβ、インターロイキン6などの炎症性サイトカインは夏季に高くなることが示されているが、そのほとんどはビタミンDとの関連性は示されていない。

病気の時の血清ビタミンD値の解釈

負の急性期効果 すでに病気にかかっている人や炎症性マーカーが上昇している人のビタミンD値の研究は、注意が必要である。

ウシ下痢ウイルス（BVDV）に感染した子牛を対象とした対照研究では、病気に対する急性期反応で血清ビタミンD濃度が57%低下したことが示されている[38]。血清ビタミンD結合蛋白（DBP）とアルブミン濃度はともに疾患時に低下し、その結果として総ビタミンD濃度が低下する。

したがって、総血清ビタミンDレベルの低下とCOVID19重症度の上昇との間に相関関係があることはほぼ避けられない。この問題を回避する方法はいくつか考えられる：

(i)遊離ビタミンDの測定

血清中の総25(OH)D血清濃度は、一般にビタミンD状態の事実上のバイオマーカーであると認められている。しかし、すでに述べたように、25(OH)Dの未結合（すなわち遊離）濃度は総濃度の0.5%未満である[26,40]。

新たな証拠は、免疫に関連した重要な細胞プロセスを媒介する上で、25(OH)Dの総量ではなく遊離の25(OH)Dが重要な役割を果たしていることを指摘している。例えば、試験管内試験（in vitro）研究では、培養液中のDBPを増加させることで遊離25(OH)Dの量を減少させることで、樹状細胞[21]や付着性単球[41]の免疫機能を低下させることが実証されている。

これは、それらの総濃度よりも生理学的に関連性の高い遊離甲状腺ホルモンまたはテストステロンと類似している。遊離 25(OH)D の測定は、その血清中濃度が非常に低く（遊離甲状腺ホルモンよりも約 10 倍少ない）、歴史的に面倒な放射性トレーサーに基づく方法に頼っていた [42]。

さらに最近、遊離25(OH)Dを直接測定するためのELISA [43] とハイスループット質量分析法 [44] を含む2つのアッセイ法が導入されたが、さらなる臨床的・技術的な検証が必要である。したがって、遊離25(OH)Dの計算には、総リガンドとDBPの濃度、およびそれらの試験管内試験（in vitro）で測定された親和性定数に依存する計算法がしばしば使用されている[45]。

しかし、DBPの様々な対立遺伝子の形態がDBP濃度と親和性の差に及ぼす生物学的意義はまだ完全には確立されていないことに注意することが重要である。DBPの様々な遺伝子型に対するビタミンD代謝物の親和性の違いは、1つの研究[46]を除いて、実験的に測定されたものは小さいようである[47,48]。

一方、遺伝子型は一貫して血清 DBP 濃度を変化させることが示されている[49,50]。まとめると、遊離 25(OH)D 濃度を決定する際の DBP の主な役割は、遺伝子型に依存するというよりも DBP 濃度に依存するようである。

したがって、総25(OH)Dと一緒に血清DBPとアルブミンを測定することで、遊離25(OH)Dを計算するためのロバストな計算方法が可能になり、ビタミンDの状態とCOVID-19の重症度との間のより良い相関関係が可能になるはずである。

(ii) ビタミンD受容体多型との関連 ビタミンD受容体多型はビタミンD反応に影響を与える。

メタ解析では、呼吸器同期型ウイルス（RSV）気管支炎の入院と、ビタミンD受容体の転写活性を低下させるビタミンD受容体多型（Fok1-f rs2228570）のマイナー対立遺伝子の保有との間に、非常に有意な関係（p=0.007 OR 1.52）があることが示されている[51]。

多型は健常者では13～38%の対立遺伝子頻度を有しているので、この対立遺伝子がより重度のCOVID-19患者でも高い頻度で見られるかどうかを知ることは非常に有益であろう。

(iii) メンデル無作為化 疾患時の血清ビタミンD値の解釈が困難であることから、研究者はメンデル無作為化の適用を検討するようになった。

これはビタミンD欠乏症のサロゲートとしてビタミンDの状態を予測する遺伝子多型を用いるものである。成功していることが証明されているアプローチの一つは、肌の色、日焼け、そばかすのリスクに関連する遺伝子多型を用いたものである。これにより、ビタミンDの状態を予測する遺伝子多型のグループが同定された [52]。

しかし、この中にはHERC2のような青い目の色の主な決定因子である遺伝子が含まれており[53]、これらの遺伝子は白人の色素沈着の減少やUVBに対するビタミンD反応の亢進と強く関連していた[54]。したがって、このアプローチは、混合民族を含む集団ではあまり効果的ではないかもしれない。

より広範な統計的アプローチとしては、ゲノムワイドアソシエーション研究（GWAS）を用いて、ビタミンD欠乏症に関連する多型を仮説なしに同定することである。これは、79,366人のヨーロッパ系民族の個人を対象とした注目すべき研究で行われている [55]。

6つの遺伝子座における多型は、高い有意性をもって有益であった。しかし、血清ビタミンD濃度の遺伝率の全体的な推定値はわずか7.5%であり、同定された多型によって占められた遺伝率はわずか38%であった。

したがって、このアプローチは非常に大規模なサンプルサイズでのみ使用可能である。さらに、他の民族グループについては別のGWASを実施する必要があるだろう。

(iv) 毛髪またはその他の組織におけるビタミンDの測定 毛髪サンプルにおけるビタミンDレベルの研究は、重症化による急性期の負の効果が血清ビタミンDレベルに及ぼすのを回避する方法として提案されている [56]。

このアプローチは、コルチゾール[57,58]などの他のステロイドホルモンの測定において信頼性があることが証明されているが、さらなる検証が必要であろう。

ビタミンDの病原体に対する免疫学的反応への影響-実験室での研究

臨床研究と同様に、実験的証拠によると、ビタミンDはヒト呼吸器上皮細胞培養においてウイルスの複製には一貫性のない効果しか示されていないが、ウイルス誘発性NF-κB活性化の阻害を含む様々な機序により、TNF-αやIL-6を含む炎症性サイトカインの産生を著しく低下させることが示されている[59]。

ビタミンD受容体もまた、活性化T細胞B細胞および樹状細胞、マクロファージを含むほとんどの免疫細胞によって発現されている。ビタミンDは、マクロファージによる結核菌マイコバクテリウム[60,61]および大腸菌[62]を含む食細胞化細菌の殺傷に重要である。

この殺菌効果の重要な部分は、ビタミンDによるカチオン性殺菌ペプチドであるカテリシジン[63]の誘導に関係している。カテリシジン（LL-37）はマクロファージだけでなく、上皮細胞によっても産生され、特にエンベロープされたウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが示されている[64]。

ビタミンDは、培養呼吸器上皮細胞においてライノウイルスに対する抗ウイルス効果を誘導することが示されており[65]、この効果は外因性カテリシジンの添加によっても実証される[66]。また、カテリシジンのインフルエンザに対する効果も示されている[67]。

 

しかし、現在のところ、ウイルス性病原体に対するマクロファージの防御に対するビタミンDの影響は、ウイルスの殺傷よりもむしろサイトカイン反応への影響が優勢であることが示されている[68]。

デング熱は、非常に顕著なサイトカイン活性化と臓器不全のリスクで知られるウイルス感染症である[69,70]。ビタミンDの欠乏は、デング熱患者における敗血症性ショックのリスクの増加と相関があることが示されている[71]。

実験では、マクロファージやT細胞、肺炎や肺炎の様々な動物モデルにおいて、ビタミンDが病原体に対する炎症性サイトカイン反応を一貫して抑制することが示されている[72-74]。抑制されるサイトカインには、COVID-19に関連したARDSに関与しているIL-6が含まれる。

ビタミンDは単球/マクロファージの約200の遺伝子の応答を調節していることを考えると、マクロファージのサイトカイン応答性に対するビタミンDの抑制効果が複数の経路を介して作用することが示されていることは驚くに値しない。

ビタミンDは、重要な前駆体としてMAP-キナーゼ活性化を伴うNF-κBとSTAT-1の両方によって媒介される炎症性シグナルの産生を調節することが示されている[75]。したがって、ビタミンDの欠乏は、サイトカインストームとその結果としての急性呼吸窮迫症候群（ARDS）[76,77]のリスクの増加を伴う、より重篤なCOVID19疾患のリスクに寄与する可能性があるという憶測が増えている。

ビタミンD免疫応答と性別

免疫応答の抑制に対するビタミンDの影響は、男女で異なることが示されている。ビタミンDは、プロ炎症性サイトカインIL17およびインターフェロンγの減少を誘導し、CD4+ Tリンパ球によるインターロイキン10産生の増加を誘導するが、その効果は男性よりも女性のTリンパ球の方がはるかに大きい。

同様に、抗CD3および抗CD28-刺激を受けた男性の末梢血単核球は、ビタミンDに反応して生成する調節性CD4+CD25+FoxP3+ Tリンパ球の数が女性の細胞に比べて半分以下であったが、エストラジオールを添加すると、この性差は消失した[78]。

これに関連してノルウェーの研究では、耐糖能に障害のある糖尿病前患者のヒトのトランスクリプトームに20,000IUのビタミンD3またはプラセボを週1回補充した場合の効果を調べている。

男性では58の遺伝子がビタミンDによって有意に影響を受けることが示されたのに対し、女性では185の遺伝子がビタミンDによって影響を受けた（P<0.05）。

女性では51の遺伝子で2対数の発現差が認められたが、男性では1つの遺伝子のみであった [79]。

影響を受けた遺伝子には、インターロイキンシグナル伝達経路とB細胞媒介免疫に関連する遺伝子が含まれていた。著者らは、この性差はビタミンD結合タンパク質の合成に対するエストロゲン依存的な影響に関係しているのではないかと推測している。

民族性、糖尿病、高血圧、肥満、施設入所を含む重度のCOVID-19の危険因子を持つ人々におけるビタミンD欠乏症の有病率の増加

ビタミンD欠乏症は、肥満者、2型糖尿病、高血圧の人々、そして最も顕著なのはヨーロッパと北米の少数民族の間で一般的である – 皮膚の色素が濃いと皮膚の合成が低下し、欠乏症の有病率が8倍に増加することが報告されている（表2）[80-83]。これらはすべて、重度のCOVID-19のリスク増加と関連している人口統計学である。

ビタミンD欠乏症は、囚人やケアホームに入所している人など、施設に収容されている人の間でもかなり一般的である[84-87]。ビタミンDは脂溶性であるため、その欠乏はまた、慢性的な消化器系の人々でより可能性が高い。

そのようなクローン病や慢性膵炎などのすべての権利予約障害が、うまくいけば、ほとんどの人がサプリメントを受けていることになる。

ビタミンD、レニン-アンジオテンシン系、およびCOVID-19

SARS-CoV-2の受容体は、SARS-CoVと同様に、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）であるため、その発現または機能を変化させる因子に強い関心が寄せられている。ACE2は潜在的に矛盾した役割を持っている。

ACE2はSARS-CoV-2の受容体であることを考えると、ACE2の発現が多ければヒトの宿主には良くないと考えるのが妥当であろう。

しかし、20年前にACE2が発見されて以来、様々な研究により、実験モデルにおいてACE2が急性肺損傷やARDSからの保護に重要な役割を果たすことが示されている[88-90]。ACE2はアンジオテンシンIIを加水分解してアンジオテンシン(1-7)に変換することでACEの作用を打ち消すため、ACE2とACEのバランスが重要であると考えられている。

アンジオテンシンIIはARDSの発症に重要な役割を果たしているので、これは非常に重要な防御機構である。

したがって、ACE2をより多く摂取することは良いことであり、少なくともARDSのリスクを低減するという点では、ACE2はまた、心血管疾患に対する保護的な役割を持っている[91,92]。

 

ACE2はヒト肺胞細胞だけでなく、血管内皮細胞、平滑筋細胞、腎尿細管上皮、小腸腸球にも高度に発現している。非常に小規模なヒト研究 [93] や動物研究以外では、子供、男性、高齢者、様々な民族などにおける ACE2 の発現に関する情報、あるいはより重要なことに ACE2:ACE 発現の比率に関する情報は、残念ながらほとんど発表されていない。

ACE2 をコードする遺伝子は X 染色体上に存在する。血清検査では、全体的には ACE2 濃度に性差はないが、高齢の女性では血清 ACE2 が高いことが示されている [94]。しかし、ラットを用いた研究では、加齢に伴い、特に高齢の男性でACE2の発現が大幅に減少していることが示されている[95]。

ビタミンDは実験的にACE2を増加させ、ACEの発現を減少させ、アンジオテンシンIIの産生を減少させ、リポ多糖類（lps）誘発性肺損傷における損傷を減少させることが示されている[96]。同様に、ビタミンD受容体遺伝子ノックアウトマウスは、ARDSのlps-sepsisモデルにおいて、アンジオテンシンIIのアンタゴニストによって改善され、より重度の急性肺損傷と死亡率の増加を示した[73]。

ビタミンDはまた、レニン-アンジオテンシンカスケードの律速酵素であるレニンの発現を抑制する [97]。これらの作用は、COVID-19におけるARDSに対する保護におけるビタミンDの潜在的な役割との関連性が高いことは明らかである。

ビタミンD欠乏、ループス抗凝固薬関連血栓症、およびCOVID-19

静脈および動脈血栓塞栓性イベントは重症のCOVID-19では一般的であり、イタリアの388人の患者の症例シリーズでは、血栓予防にもかかわらず、集中治療室に入院した症例の28%に影響を与えている[98]。

凝固に対するビタミンDの効果には大きな関心が寄せられているが、大規模な研究ではビタミンDの状態や補給が心血管疾患や血栓塞栓症のリスクに与える影響は示されていない[99,100]。

抗リン脂質症候群の血栓性合併症に対するビタミンDの保護効果のためにもかかわらず、はるかに強力なケースを作ることができる[101]とここにCOVID-19 [102]の血栓性傾向との興味深い類似性がある。

研究は、抗リン脂質症候群を持つ患者の間でビタミンD欠乏のために70%までの有病率を示しており、325例と507例の対照を含む4つのケースコントロール研究のメタ分析は、抗リン脂質症候群を持つ患者のビタミンD欠乏の頻度のために3.06（P<0.001）のオッズ比を示した[103]。

ビタミンDの効果と同様に、健康な対照群では抗リン脂質抗体価にも顕著な季節性があり、夏季には低い値を示すことが示されている[104]。

COVID-19で入院した56人の患者を対象とした系統的な調査では、25人（45%）が凝固検査（ラッセル蛇毒希釈時間（DRVVT）と活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT））に基づいてループス抗凝固剤陽性であったが、抗カルジオリピン抗体や抗β2糖タンパク質抗体は10%しか検出されなかった[105]。

別の研究では、SARS-CoV-2陽性患者216人のうち20%が活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）の延長が認められ、これらの患者のほとんどをさらに検査したところ、91%がループス抗凝固剤アッセイで陽性であったことが報告されている[106]。

他のウイルス感染症では、ループス抗凝固活性が一過性に、通常は2～3ヶ月間発現することがよく知られている[107]。

ビタミンD欠乏の季節的変動とCOVID-19パンデミックへの影響

ビタミンDの補給がない場合、ビタミンDレベルには著しい季節的変動がある。例えば英国では4月までは日光に十分なUVBが含まれていないために皮膚でビタミンDが合成されず、北欧ではビタミンDを補給していない人の血中濃度が大幅に上昇するのは5月下旬から6月になってからである[6]。

同様に、その比較的長い半減期のため、2-3ヶ月の脂肪貯蔵、南半球のレベルは、一般的に6月までドロップしない。さらに、高齢者や肌の色が濃い人は、UVBに反応してビタミンDの真皮合成がはるかに低い[108]。

呼吸器ウイルス感染の季節性は、インフルエンザ、ヒトコロナウイルス、「冬のウイルス」と呼ばれるRSV（Respiratory Syncytial Virus）の場合はもちろんよく知られているが[109]、気温や湿度などの他の要因もこの傾向の背景にあると考えられる。

ビタミンDの欠乏とインフルエンザ[76,110]やRSV[51,75]のリスクや重症度との関連については、確かな証拠がある。COVID-19の重症度がビタミンDの状態と強く関連しているとすれば、COVID-19の重症度が高いほど感染期間が長くなるため、これも冬型ウイルスであることが証明されるかもしれない。

COVID-19パンデミックにおけるビタミンD-現在の知見

現在発表されている研究は非常に限られており、現在のデータは「ソフト」なものである。最も単純ではあるが、おそらく最も情報量が多いのは、イタリアのパーキンソン病患者（n=1486）とその家族（「対照」n=1207）を対象とした質問紙ベースの研究である[111]。患者150人（7.1%）と家族92人（7.6%）のうち、COVID-19が確認されたか、または確認された可能性があった。

ビタミンDの摂取は、COVID-19患者の13/105人（12.4%）であったのに対し、COVID-19患者は316/1381人（22.9%）であった – 年齢調整後OR 0.56（95%CI 0.32-0.99.P=0.048）、ビタミンDサプリメントはCOVID-19感染のオッズを低下させた。

 

イタリアで行われた別の研究では、7週間のSARS-CoV-2 PCR検査-ほとんどが3日間の検査で摂取した血清ビタミンD値が報告されている[112]。データのある107人の患者のうち、SARS-CoV-2陽性者27人の血清ビタミンD値の中央値は25(OH)D 11.1 ng/ml（IQR 8.2～21.0）であったのに対し、SRS-CoV-2陰性者80人の血清ビタミンD値の中央値は25(OH)D 24.6 ng/ml（IQR 8.9～30.5）であった（P=0.004）。

ビタミンD測定がPCR検査に近いことから、急性期反応陰性の結果としてビタミンD濃度が低下した可能性がある。これらの研究はいずれもビタミンDが感染リスクに与える影響を検討していることに留意すべきである。COVID-19の重症度に対するビタミンDの影響を調べた査読付き研究はまだ発表されていない。

 

査読を受けていないいくつかのプレプリントがオンラインで入手可能であるが、その中には問題のあるものもある。より完全な研究の1つは、シカゴのレトロスペクティブコホートで、COVID-19の検査を受けた4,314人の患者全員が検査前の1年間にビタミンDレベルを有していたことを報告している[113]。

年齢と民族性を調整した多変量解析では、ビタミンD欠乏の可能性が高い（以前に欠乏したことがあり、治療を受けていない）ことがCOVID-19陽性のリスクを増加させた（RR 1.77、P<0.02）。これは、ビタミンDが感染症リスクに影響を与えるかどうかには言及しているが、COVID-19の重症化リスクについては言及していないことに改めて留意すべきである。

3件の研究（現在プレプリントとしてオンラインで公開されている2件と査読付き1件）では、英国のバイオバンクで採取された個人を対象に2006年か et al 2010年の間に測定された過去のビタミンD値を用いている。これらの研究では、過去のビタミンDレベル（季節調整済み）とCOVID-19陽性との間には何の関連性も示されていないが、COVID-19の重症度は評価されていない [114-6]。

COVID-19の転帰をビタミンDの状態やサプリメントと関連させて検討する研究が早急に必要である。さらに、「健康利用者」効果、すなわちビタミンDレベルが高い人は他の方法でより健康的なライフスタイルを送っている可能性があることによる交絡の可能性も問題となっている。剥奪、喫煙、運動などの関連する交絡因子の調整には注意が必要である。

現在のガイダンスへの影響

多くの国でビタミンDサプリメントの使用が推奨されている。現在の英国のガイダンス（https://www.nhs.uk/news/food-and-diet/the-new-guidelines-on-vitamin-d-what-you-need-toknow/）では、「1歳以上の成人と子供は毎日10マイクログラム（400国際単位[IU]）のビタミンDを摂取すべきである」とされている。これは、一部の人がサプリメントの摂取を検討したいと思うかもしれないことを意味する。

「 他の国からの推奨事項は様々で、世界保健機関（WHO）は成人の1日の摂取量を5マイクログラム（200IU）と推奨しているが、65歳以上では15マイクログラム（600IU）まで上昇している[6]。

1アイルランドの研究では男性の4%と50歳以上の女性の15%のみが定期的にサプリメント[87]を取ったが、サプリメントを服用している人口の割合は、主に不明である。

関連する諮問機関

欧州食品基準庁、栄養に関する英国科学諮問委員会、および米国医学研究所は、すべての成人の4000 IU/日の上限摂取量を考慮している[7]。高齢者や日光への露出が少ない人（家庭や閉じこめられている人）のビタミンD摂取量のコンセンサス勧告は、10-20マイクログラム（400-800IU/日）の1日の摂取量である。

ヨーロッパやイギリスでは、食事からの摂取量が十分ではなく、ビタミンDの補給が義務づけられていないため、この目標を達成するためにはビタミンDの補給が必要となるかもしれない。

しかし、ライフスタイルや人口統計学的要因も考慮する必要があり、「ワンサイズフィットオール 」は、同様の時間枠内のすべての人々に渡って十分な血中25（OH）D濃度を達成することはできない。

例えば、ビタミンDサプリメントへの反応は、太りすぎや肥満の人では鈍くなる[117-20]。さらに、男性は女性よりもサプリメントへの反応が低い可能性があり[117]、クローン病などの腸内炎症性疾患を持つ人は吸収が悪い。

ベースラインのビタミンDの状態も重要であり、高齢者では反応が低下する可能性がある [121]。その結果、ビタミンD濃度が非常に低い人、肥満、慢性腸疾患、またはビタミンD代謝に影響を与える他の条件を持つ人は、同じ時間枠内で十分なレベルに到達するために、サプリメントのランイン期間を大幅に長くするか、または高用量を必要とする。

適切な補充量の識別は、ターゲット血清25(OH)D濃度に依存する。25または30 nmol/lは、一般的に筋骨格系の健康のために十分なものとして受け入れられているが、それはより高いレベル、>50 nmol/lは、達成されるべきであることを米国医学研究所によって推奨されている[118]。

いくつかの当局は、>75 nmol/lのまだ高い目標レベルをお勧めするが、これは議論の余地がある。

コホート研究の多数からの外挿は、成人のために、1000IU/日の補充は、>50 nmol/lを達成するための肥満個体であっても、十分でなければならないことを示唆している。しかし、>75 nmol/lを達成するためには、一般的には3000 IU /日の間のサプリメントを必要とするだろう4000 IU /日に肥満個体のための[118]。

最後に、考察はまた、ビタミンDの代謝/機能に必要な他の食事成分に与えられる必要がある。それはまた、ビタミンD結合タンパク質のためのコファクターとして機能しながら、例えば、活性型へのビタミンDの代謝は、マグネシウムに依存するプロセスです
[122]。

マグネシウムの食事摂取量は、米国と英国の人口の両方で低いと強調されている[123-4]と推奨摂取量は、男性のための約420 mg/日と女性のための320 mg/日である[125]。

研究への示唆

研究には、集団におけるビタミンDの血中レベルとCOVID-19病におけるその後の転帰を比較する観察研究を緊急に含めるべきであるが、ビタミンDレベルは発熱性疾患の急性期反応中に低下する可能性があるという注意点があるため、解釈を難しくしている。

遊離ビタミンDの測定は、この問題を大きく回避する可能性がある。以前のビタミンD補給とCOVID-19の転帰との関連性についての単純な観察研究が、有用なエビデンスを得るための最も早い道であろう。

無作為化比較試験はエビデンスのための「ゴールドスタンダード」と考えられているが、試験の対象となる介入が新規でリスクの高い薬剤の通常の試験ではなく、確立されたビタミンである場合には、実施するのはおそらく困難である。

現在、COVID-19のビタミンDの臨床試験がclintrials.govに11件登録されている（表3）。そのうち9件は症状のある患者を対象としたものである。すでに病気を患っている人にビタミンDを補給するのは、確かに研究の価値はあるが、効果が出るには遅すぎるかもしれない。

2つの研究では、60歳以上の施設に入院している人を対象とした研究（リール）と、医療従事者や罹患した患者の親族を対象とした研究（テヘラン）の2つの研究で予防法が検討されている。これらの研究のいくつかの結果は、今後数ヶ月のうちに得られることを期待している。

結論

ビタミンDの欠乏がCOVID-19の重症化と関連しているかどうかを評価し、ビタミンD補給の効果を決定するためには、緊急の研究が必要である。

一方で、強い状況証拠と生物学的証拠、そしてビタミンD補給の相対的な安全性を考えると、今回のパンデミックの間、特にビタミンD欠乏症のリスクにさらされているすべての人々のために、より広くビタミンD補給の使用を提唱することは賢明であると思われる。

仮説が正しい場合の潜在的な利益は、大規模なものになる。