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Vitamin E and Alzheimer’s disease: what do we know so far?

Vitamin E and Alzheimer’s disease: what do we know so far?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6645610/

要旨

ビタミン E は、アルツハイマー病に関連する神経変性過程に影響を与える様々な生物学的機能を有していることから、アルツハイマー病への臨床的介入の可能性が提案されている。ビタミンEのトコフェロールとトコトリエノールのアイソフォームは、免疫機能、細胞シグナリング、コレステロール低下作用に加えて、強力な抗酸化作用や抗炎症作用を含む複数の特性を持っている。

これらの役割のいくつかは、アルツハイマー病関連の病理学の治療のための利益を提供するための理論的根拠を提供する。ビタミンEの循環濃度の低下は、アルツハイマー病患者において実証されている。血漿中濃度の低下はさらに、特に食事からの摂取は、病気の進行を制限したり、減少させたりする可能性があるが、アルツハイマー病発症のリスクの増加と関連している。この効果は、ビタミンEアイソフォームと他の微量栄養素との相乗効果と関連している可能性がある。

それにもかかわらず、無作為化試験では、ビタミンE補給が有効な臨床介入であるという証拠は限られており、一貫性のないものであることがわかっている。このように、アルツハイマー病治療におけるビタミンEの有益な役割を支持する強い根拠があるにもかかわらず、証拠はまだ決定的なものではない。

いくつかの要因がこの矛盾を部分的に説明し、複雑な実験室での証拠と食事の相互作用を臨床介入に変換することの難しさを表しているかもしれない。既存の無作為化試験の方法論的デザインの制限と単一のビタミンEアイソフォームでのサプリメントへの制限も効果の影響を制限する可能性がある。

さらに、ビタミンE摂取に対する個人の反応性にはいくつかの要因が影響しており、最近の知見では、基礎となる遺伝的構造の違いがビタミンEの生物学的利用可能性と活性を減衰させることが示唆されており、これが臨床的反応性のばらつきやこれまでの無作為化試験の失敗の一因となっている可能性が高い。重要なことは、ビタミンEの臨床的安全性についてはまだ議論の余地があり、さらなる調査が必要であるということである。

キーワード

ビタミンE、アルツハイマー病、トコフェロール、トコトリエノール、酸化防止剤

序論

アルツハイマー病は、認知症の80%を占める進行性の神経変性疾患である。この数字は2050年までに3倍に増加し、関連する世界的な経済的コストは2030年までに2兆米ドルに倍増すると予測されている4,5。

7 神経画像モダリティの進歩と脳脊髄液（脳脊髄液）からのバイオマーカーの継続的な開発は、有効な臨床検査と組み合わせることで、軽度認知障害（MCI）患者におけるアルツハイマー病の発症を予測する上で何らかの助けとなる8。

10 ビタミンEは、その強力な抗酸化特性とアルツハイマー病の病理学的過程と闘う上での潜在的な役割の生物学的妥当性により、主に広範囲に研究されていた。しかし、効果的な臨床介入としてのビタミンEの使用にはまだ議論の余地がある。

このレビューでは、ビタミンEがアルツハイマー病の治療オプションとしての役割を果たすための現在の証拠を評価する。主要な論文データベースであるMedlineの文献検索は、「アルツハイマー病」AND「ビタミンE」OR「トコフェロール」OR「トコトリエノール」というキーワードで行った。キーワードは可能な限りの組み合わせで検索した。英語で書かれ、2019年3月1日以前に発行されたジャーナル記事の原文を検索した。トピックの包括的な検索を実現し、可能な限り多くの記事を検索するために、レビュー記事に加えて、細胞、動物、ヒトのエビデンスを取り入れたすべての研究を含めた。合計341件の論文が検索された。

アルツハイマー病の病態

いくつかの理論は、病気につながる病原性のメカニズムの不確実性と、それらが観察された表現型に作る可能性が高い重複貢献の副産物として、アルツハイマー病の発症と進行を提案してきた。アミロイドカスケード仮説では、アミロイドβ（アミロイドβ）タンパク質からなる老人性プラークの過剰な蓄積が、炎症、免疫学的メカニズム、フリーラジカル種の影響を介した神経変性を介してアルツハイマー病の臨床症状を直接誘導すると仮定している12。アミロイドβは、βおよびγ-セクレターゼの活性を介してアミロイドβ前駆体タンパク質（アミロイドβPP）分子に由来するβシートタンパク質である13。

同様に、細胞内 NFTs の蓄積はアルツハイマー病病理に関与している15 。NFTs は神経細胞の細胞骨格の重要な構成要素である高リン酸化タウタンパク質から構成されている。さらに、高コレステロール血症は、アミロイド経路との関連を通じてアルツハイマー病病理と関連しているが、その正確な役割は不明のままである。20 アミロイドカスケード理論の明白な意味合いにもかかわらず、いくつかの懸念事項は、アミロイド経路を標的とした治療的介入が臨床的利益を提供するために失敗したこと21や、広範な証拠の体は、アルツハイマー病の病理学的プロセスが複雑で多因子であることを示唆しているなど、直接的な因果関係の仮定に疑問を呈している22。

アルツハイマー病の病態形成におけるミトコンドリアカスケード仮説は、遺伝的変動が加齢に伴うミトコンドリアの変化の影響に影響を与え、それが閾値に達するとアミロイド経路を含む病理学的カスケードを開始すると仮定している23。神経炎症のプロセスはアルツハイマー病の初期のイベントとして報告されており、おそらくアミロイドβ 沈着物が出現する前に発生していると考えられている。

これらのメカニズムのそれぞれがアルツハイマー病の発症に寄与していると考えられるが、酸化ストレス（OS）は共通の根本的なテーマを表している。疾患における酸化ストレスの役割は、様々な生体分子の構造的・機能的変化として現れるミトコンドリア内での酸素代謝による活性酸素種（R酸化ストレス）の生成によって特徴づけられる。

いくつかの要因は、その高い酸素需要と消費量、神経組織における多価不飽和脂肪の割合、およびこの高い代謝需要に対処するために内因性抗酸化物質の相対的な不足を含む活性酸素の影響に対して脳を特に脆弱にする。これは、アルツハイマー病発症の潜在的な危険因子としての糖尿病、肥満、運動不足などの因子によって支持されている34。さらに、血管の危険因子とアルツハイマー病発症の間に強い関連性が報告されており、アミロイドβタンパク質の沈着は疾患経過の初期に血管内で発見されている35。

アルツハイマー病における臨床介入としてのビタミンEの根拠

ビタミンEの生物学的性質

ビタミンEは、強力な抗酸化特性を持つ8つの天然に存在する同族体の家族を表す総称である。このグループは、4つのトコフェロールと4つのトコトリエノールで構成されており、それぞれがα、β、γ、δのアイソフォームを持っている。α-トコフェロールの推奨食事摂取量は現在、成人では1日15mg、ビタミンEの推奨上限摂取量は1日1000mgとされている。

ビタミンEの血漿中濃度は、各アイソフォームの吸収率、分布、排泄率に依存する。α-トコフェロールの血漿中半減期は20時間と推定されており、これは他のアイソフォーム、特にトコトリエノール系のアイソフォームよりもかなり長い。これは、α-トコフェロールが組織内で最も多く見られるアイソフォームであるのに対し、他の同族体は代謝されてより早く除去されるという点で重要な意味を持つ。

ビタミンEの生物学的機能

ビタミンEは、関連するアイソフォームによって異なる幅広い生物学的機能を持っている。トコフェロールとトコトリエノールのサブグループは、トコフェロールはフィチル側鎖を持ち、トコトリエノールは3つの炭素-炭素二重結合を持つなど、分子構造の化学的飽和度に応じてさまざまな特性と機能を持っている32。この抗酸化力は、トコクロマノールの芳香環上に水酸基が存在し、水素原子の供与によりフリーラジカルを消去することに起因している44。

45 いくつかの研究では、異なるアイソフォームが細胞膜内で異なる位置に存在し、それが脂質膜での生物学的活性に影響を与える可能性があることが示されている46,47。α-トコフェロールの抗酸化活性は、α-トコフェロールの抗酸化活性が他のトコフェロール類縁体よりも優れており、β、γ、δの各アイソフォームの抗酸化活性がそれに続くと報告されている48 。トコトリエノールは、その短い側鎖が細胞膜への取り込みを容易にすることと、その不飽和側鎖の存在により、トコフェロールよりも強力な抗酸化活性を示す可能性がある。しかし、α-トコフェロールは、その比較的大きなバイオアベイラビリティーと組織による優先的な保持により、生体内での神経保護において優れた役割を保持していることが示唆されている51 。

重要なことに、ビタミンEの活性の範囲は抗酸化能力を超えており、遺伝子発現に影響を与え、アルツハイマー病の病理に影響を与える可能性があることに加えて、他の神経保護、抗炎症、コレステロール低下作用も含まれている。

52,53 さらに、マウスのアルツハイマー病モデルを用いた研究では、ビタミン E の欠乏と、アポトーシス、神経伝達、アミロイドβ代謝の調節に関与する遺伝子を含むアルツハイマー病の進行に関連する遺伝子の発現増加との関連が確認されている。様々なトコフェロールとトコトリエノールアイソフォームの酵素阻害活性は、神経炎症と酸化ストレスに寄与するシクロオキシゲナーゼ（COX）を含む、いくつかのアルツハイマー病関連酵素を組み込んでいる。

トコフェロールとトコトリエノールの異性体の比較

トコフェロールは、小脳に多く存在するビタミンEトランスファータンパク質（α-トコフェロールトランスファータンパク質、α-TPP）の生理的な神経活動に必要な成分である57。その重要性は、ビタミンE欠乏性失調症（AVED）として知られる稀な疾患を引き起こすα-TPP遺伝子内の機能喪失突然変異によって強調されている58 また、いくつかの研究では、他の神経変性疾患におけるα-トコフェロールの潜在的な利点が報告されている。例えば、ビタミンEサプリメントの使用期間（年数）の増加は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の発症率と逆相関しており、メタアナリシスでは、パーキンソン病の発症リスクに関して、参加者のビタミンEの中程度の摂取量が保護的な影響を与えることが示されている59,60。 59,60

対照的に、トコトリエノールに関する研究は限られているが、すべてが正常な生理機能に必須であるとは考えられておらず、トコトリエノールの代謝を変化させ、臨床的に重要な後遺症をもたらす遺伝子変異についての証拠は現在のところない。トコトリエノールは、ヒドロキシルメチル-グルタリルコエンザイムA（HMG-CoA）還元酵素を抑制することでメバロネート経路に影響を与え、その結果、コレステロールを低下させ、アルツハイマー病の病態に影響を与える抗炎症作用をもたらす。これらの知見は、転写レベルで HMG-CoA 還元酵素の作用を抑制するδ遺伝子を含むいくつかのトコトリエノールアイソフォームについて報告されている63,64 。しかしながら、α-トコフェロールとの併用摂取は、ハムスターモデルにおいて、これらの抑制効果を用量依存的な関係で減衰させることが示されている65 。この研究ではさらに、α-トコフェロールの補給のみでHMG-CoA活性の刺激剤として作用し、高コレステロール血症活性を示す可能性があることが明らかになった65。このような相互作用は、アイソフォーム間の相互作用を十分に理解し、介入研究におけるコンジェナーの適切な選択の重要性を強調している。

アルツハイマー病とビタミンE：ヒト試験

アルツハイマー病におけるビタミンEの血漿、血清、脳脊髄液濃度

これまでに多くの症例対照研究で、アルツハイマー病患者の血漿、血清、脳脊髄液中のビタミンEレベルが評価されていた（表1）。84 この研究では、アルツハイマー病患者におけるいくつかの微量栄養素の血漿状態をレビューし、アルツハイマー病患者のビタミンEレベルが認知機能が損なわれていない対照群と比較して低下していることを報告し、これは患者の栄養失調の結果ではないと結論づけている。同様の知見は、2017年の症例対照研究の感度解析でも報告されており、アルツハイマー病の重症度と血漿中ビタミンEレベルの間に相関関係はないことが示されており、血漿中の抗酸化ステータスの低下は、ビタミンE摂取量の減少の結果ではなく、初期の疾患病理学的な要因によるものである可能性が示唆されている。

表1　アルツハイマー病患者のビタミンE濃度を調査した横断的研究

研究（発表）アイソフォーム母集団の症例結果
有意な関連。

Zaman et al (1992)66 Unspecified 10 アルツハイマー病対照群と比較して血清ビタミンE濃度が低い。
Jimenez-Jimenez et al (1997)67 α-トコフェロール 44 アルツハイマー病対照群と比較して、血清および脳脊髄液の両方でビタミンEレベルが低下した。
Sinclair et al (1998)68 α-トコフェロール 25 アルツハイマー病対照群と比較して血漿中ビタミンE濃度が低い。
Foy et al (1999)69 α-トコフェロール 79 アルツハイマー病対照群と比較して血漿中ビタミン E 濃度が低かった。
Bourdel-Marchassonら (2001)70 α-トコフェロール 20 アルツハイマー病対照群と比較して血漿中ビタミンE濃度が低い。
Polidori et al (2002)71 α-トコフェロール 35 アルツハイマー病対照群と比較して、血漿中ビタミン E 濃度が低下し、脂質過酸化が増加した。
Mecococci et al (2002)72 α-トコフェロール 40 アルツハイマー病対照群と比較して、血漿中ビタミン E 濃度が低下し、酸化損傷マーカーが増加した。
Rinaldi et al (2003)73 α-トコフェロール 63 アルツハイマー病, 25 MCI 対照群と比較して、血漿中ビタミンE濃度が低い。
Baldeiras et al 2008）74 α-トコフェロール 42 アルツハイマー病、85 MCI 対照群と比較して、アルツハイマー病とMCIの両方で血漿中ビタミンE濃度が低下し、酸化的損傷マーカーが増加した。
Mangialasche et al 2012）75 α-、β-、γ-、δ-トコフェロール＆α-、β-、γ-、δ-トコトリエノール 168 アルツハイマー病、166 MCI 対照群と比較して、アルツハイマー病およびMCI症例では、すべてのアイソフォームにわたって血漿中ビタミンE濃度が低下した。
Giavarotti et al (2013)76 α-トコフェロール 23 アルツハイマー病対照群と比較して、血漿中ビタミンE濃度が低下し、酸化ストレスマーカーが増加した。
Mullan et al（2017）77 α-およびγ-トコフェロール 251 アルツハイマー病両ビタミンEアイソフォームの血漿中濃度が対照群と比較して低かった。
有意な関連はない。
Schippling et al (2000)78 α-トコフェロール 29 アルツハイマー病対照群と比較して、血漿中のビタミン E 濃度と脳脊髄液中のビタミン E 濃度に有意な差は認められなかった。
Ryglewicz et al (2002)79 α-トコフェロール 26 アルツハイマー病血管性痴呆患者はアルツハイマー病患者に比べて血漿中ビタミン E 濃度が有意に低かった。
Charlton et al (2004)80 α-トコフェロール 15 アルツハイマー病血漿中ビタミン E 濃度は対照群と比較して有意な差はなかった。
Mas et al (2006)81 α-トコフェロール 100 アルツハイマー病血漿中ビタミン E 濃度は対照群と比較して有意差なし。
von Arnim et al (2012)82 α-トコフェロール 74 MCI 血漿中ビタミン E 濃度と認知症との間に有意な関連は認められなかった。

注：すべての研究の検出方法は高速液体クロマトグラフィーであった。

略語。アルツハイマー病、アルツハイマー病、MCI、軽度認知障害。

Mullan et al 2018）が実施した最新のメタアナリシスでは、認知機能が損なわれていない対照群と比較してアルツハイマー病参加者の血漿中の栄養状態を比較した51の研究を評価した85。

86 アルツハイマー病における血漿中ビタミンE濃度の低下に加えて、116の研究のメタアナリシスでは、アルツハイマー病患者の中枢神経系におけるビタミンE濃度が有意に低下していることが報告され、脳の栄養状態が全身循環のそれと類似していることが示唆されている。75 この研究では、対照群と比較して、アルツハイマー病患者の各アイソフォームの血漿ビタミンEレベルが有意に低下し、低トコフェロールとトコトリエノールレベルがMCIとアルツハイマー病の両方のリスクの増加と関連していたことが報告された。

アルツハイマー病におけるビタミンEレベルの低下を支持する実質的な証拠があるにもかかわらず、比較的少数の症例対照研究では、認知的に正常な対照群と比較して血漿中レベルに有意な差はないと報告されている（表1）。これらの研究はサンプル数が限られてたが、ビタミンE（n=7,781）とアルツハイマー病症例と対照群（17,007のアルツハイマー病症例と37,154の対照群）のゲノムワイド関連研究からのデータを含む、より大規模なメンデル無作為化研究からの知見によって裏付けられている。

ビタミンE濃度とその後のアルツハイマー病リスクに関する前向き研究

いくつかの前向きコホート研究でも、血漿中ビタミンE濃度とその後のアルツハイマー病発症リスクが調査されている（表2）。2010年には、Kungsholmen Projectの80歳以上の232人の被験者を対象に、8種類のビタミンEアイソフォームすべての血漿レベルを6年間追跡調査したプロスペクティブ研究が行われた89。著者らは、神経保護効果は個々の先祖に特異的に作用するのではなく、ビタミンEアイソフォームの組み合わせに起因する可能性があると示唆した89。

表2 ビタミンEのレベルとその後のアルツハイマー病発症リスクを横断的に調査した研究

別の前向き研究では、MCIからアルツハイマー病への転換に関して、ビタミンEの状態とMRI（磁気共鳴画像法）を評価している90。著者らは、ビタミンE測定とMRIスキャンの組み合わせは、MCIからアルツハイマー病への転換を予測する上で、画像診断のみの場合よりも優れており、1年後の追跡調査では95%の感度を示した。

同様の知見は、8年間の追跡調査で認知機能が損なわれていない140名の被験者のデータを分析したCardiovascular Risk Factor, Aging and Dementia (CAIDE)研究91でも報告されている。トコフェロールとトコトリエノールのアイソフォームの両方の値が高いことは、MCIまたはアルツハイマー病の発症と定義される「認知機能障害」のリスクの低下と関連していた91。

ビタミンE摂取量とアルツハイマー病リスクの評価

また、サプリメントや食事からのビタミンE摂取とアルツハイマー病発症リスクとの関連性も広く調査されている（表3）。プロスペクティブ研究では、平均4.3年の追跡調査で633人の集団を対象にビタミンEの摂取とアルツハイマー病発症を調査し、予測されていた3.9人の発症率とは対照的に、ビタミンEサプリメントを摂取している27人のうちアルツハイマー病発症者はいなかったと報告している。93 2017年に発表されたより最近の研究では、Canadian Study of Health and Agingのアルツハイマー病患者560人のコホートにおいて、ビタミンEの摂取が認知機能低下リスクの減少と関連していたことが報告されたが、ビタミンEの摂取量とアルツハイマー病リスクとの間には特に有意な関連は検出されていなかった94。

表3 ビタミンE摂取量とアルツハイマー病リスクとの関連を調査した疫学研究

ビタミンEの食事摂取に関するいくつかの前向き研究でも、アルツハイマー病リスクの低下と関連した有益な効果が報告されている。95 興味深いことに、この研究では、非食事源からのビタミン E 補給はアルツハイマー病リスクの低下と有意な関連はないことが示唆された。96 この効果は喫煙者において最大であり、ApoE4リスク対立遺伝子とは無関係であった96。さらに、Morrisらは、ビタミンEの食事摂取量が多い被験者はアルツハイマー病の発症率が低く、血漿中のα-およびγ-トコフェロールレベルがアルツハイマー病リスクと独立して関連していることを発見した97。

しかし、いくつかの研究では、食事摂取量またはビタミンE補給とアルツハイマー病との関連を検出することができなかった。ホノルル・アジア老化研究では、ベースラインでビタミンEとビタミンCのサプリメント摂取を報告した男性3,385人のデータを分析し、さらに10年後のアルツハイマー病有病率を測定した99。100 2,969人を平均5.5年間追跡調査したプロスペクティブ研究では、ビタミンCの有無にかかわらず、アルツハイマー病リスクとビタミンEサプリメントの使用との間には何の関連性も認められなかった。

これらの前向き研究では、ビタミンE補給の有用性に関する限られた証拠を提供しているが、それにもかかわらず、食事からの多量の摂取は、摂取量が少ない人に比べてアルツハイマー病発症のリスクを軽減する上で何らかの有益性を与える可能性があることを示唆している。

ビタミンE補給の無作為化臨床試験

いくつかの無作為化試験では、アルツハイマー病の治療介入の可能性としてビタミン E の有効性が検討されている（表 4）。その最初のものは20年以上前に発表されたもので、中等度アルツハイマー病患者341名を対象に、セレギリン（選択的モノアミン酸化酵素阻害薬）とα-トコフェロール（2000IU/日）の単独または併用による効果をプラセボと比較した二重盲検無作為化多施設共同臨床試験であった。本試験では、ビタミンEとセレギリンは、単独でも併用療法としても、プラセボと比較して中等度アルツハイマー病の進行を遅らせるが、併用療法の相加的効果はないと結論づけられている。

表4 アルツハイマー病の治療としてのビタミンE補給を検討している無作為化試験

数年後に実施された大規模な二重盲検試験では、MCIの無気力サブタイプを持つ769名の被験者を対象に、1日2000IUのビタミンE、ドネペジル、プラセボのいずれかを3年間投与した場合の効果を比較した103。

小規模試験では、57名のアルツハイマー病患者が無作為に割り付けられ（33名が試験を終了ビタミンE（800IU/日）またはプラセボのいずれかを6ヶ月間投与され、酸化ストレスと認知機能のマーカーが評価された。104 ビタミンEを無作為に投与された群のうち、2つのサブグループが同定された：（1）酸化ストレスの指標が低く、認知機能が維持されていた群、（2）酸化ストレスの指標に大きな変化がなく、6ヵ月間を通じて認知機能の著しい低下が認められた群であった。

別の二重盲検無作為化臨床試験（The TEAM-アルツハイマー病 VA Cooperative Randomised Trial）は、軽度から中等度のアルツハイマー病を持つ613人の患者でプラセボと比較してα-トコフェロール（2000 IU/日）および/またはメマンチンの補充を調査した105. 105 意外なことに、α-トコフェロールとメマンチンの併用は、α-トコフェロール単独の場合に比べて、α-トコフェロール単独よりも効果が低いことが示されたが、それについての説得力のある根拠は示されていなかった。さらに、α-トコフェロールの安全性データの評価では、以前のメタアナリシスとは対照的に、死亡率の有意な増加は認められないでした。

さらに最近では、二重盲検PREアルツハイマー病ViSE試験（2017）で、認知機能が損なわれていない高齢男性7,540名を対象に、低用量ビタミンE（400 IU/d、不特定のアイソフォーム）および／またはセレンとプラセボの効果が評価されている。Naeiniらは、MCIを有する高齢者を対象に、ビタミンEとビタミンCの併用療法の効果を二重盲検無作為化試験でプラセボと比較して1年間検討した。108 ビタミンEとその他の栄養素の補給の効果を調査した別の小規模試験でも、同様に治療による酸化ストレスの指標の低下は認められたが、臨床上の有益性は認められなかった。

これまでの臨床介入としてのビタミンEの失敗

ハーマンが1956年に初めて「老化のフリーラジカル理論」を提唱して以来、「有効寿命を延ばす化学的手段」を提供することへの潜在的な意味合いは非常に注目されていた110 。しかしながら、ビタミンEがアルツハイマー病の臨床効果をもたらすことを裏付ける証拠は依然として一貫性がなく、結論が出ていない。

このようなトランスレーショナルな不一致は、疾患における酸化ストレスの役割とその病態と治療アプローチの可能性を研究している研究では珍しくない。113,114 その結果、治療効果をモニタリングし、転帰を予測するために、大規模パネルにおける疾患特異的なタンパク質やマーカーの組み合わせを検討すべきであることが示唆されている。

しかし、いくつかの要因が、アルツハイマー病における既存のビタミンE試験における実験室から臨床へのトランスレーショナルなエビデンスの難しさを反映している可能性がある。全生存期間の延長と血漿中ビタミンE濃度の低下はアルツハイマー病と関連しているが、多くのビタミンE補充試験の弱点は、ベースラインでの抗酸化物質と栄養レベルの測定が行われていないことである。22 血漿中ビタミンE濃度を効果的に上昇させるためにサプリメントを投与するにはベースラインレベルが低くなければならないということは、ビタミンE以外の研究でも強調されており、サプリメントは栄養状態が不足しているか不十分な場合にのみ有益であることを示唆している。

さらに、無作為化試験間の研究デザインの違いが、これまでの所見の一貫性のなさの一端を説明しているかもしれない。例えば、Lloretらの研究では比較的少数の参加者で構成されており、ビタミンEの投与量が少なく、投与期間が短いのに対し、Sanoらの研究ではベースラインのMini-Mental State Examinationsにおいてプラセボ群とビタミンE群で大きな差が認められている102,104。2017年のコクラン・レビューでは、Dyskenらによる研究（ビタミンEがアルツハイマー病における機能低下を遅らせることを発見した）のみが中程度の質であり、今後の試験ではアルツハイマー病におけるビタミンEの有益な効果の支持が不足しているというその知見に対抗する可能性が高いと結論づけられている117。

重要なことは、これまでの試験の大きな制限は介入の選択にあったかもしれないということである。2件の研究（PetersenらとKryscioら）ではどのビタミンEアイソフォームが使用されたかを特定することができなかったが、残りの研究ではα-トコフェロールのみに焦点を当てている。（用量や期間の問題は別として）単一のビタミンEアイソフォームを用いたサプリメントは最適なアプローチとは言えないことが支持されている。第一に、他のビタミンEアイソフォームの生物学的活性については、無作為化試験での調査を正当化するのに十分な証拠がある。第二に、α-トコフェロール単独の高用量投与は、他のトコフェロールとトコトリエノールアイソフォームの吸収を阻害する可能性があり、臨床的な有益性よりも生化学的な不均衡をもたらす可能性がある。

さらに、既存の疫学研究では、ビタミンEの食事源の方がサプリメント単独よりもアルツハイマー病発症リスクの低減に効果的であることが示唆されている。したがって、この有益性は、単一のアイソフォームのみを用いたサプリメント摂取を調査する試験では不明瞭である相乗的相互作用に起因する可能性が高いと考えられる。

また、ビタミンの摂取量の組み合わせが影響していることを示唆するエビデンスもある。ビタミンCは、ビタミンEがフリーラジカルによって酸化された後のビタミンEの還元に重要な役割を果たしており、そのため組織内の抗酸化能力を維持している120,121。このような状況下でα-トコフェロールがプロオキシダント活性を示す可能性は、プラセボと比較してビタミンEの補給を受けた患者の血漿酸化活性が増加したという小規模な無作為化試験によって裏付けられている。このことは、ビタミンEが血清中の抗酸化力全体に占める割合が比較的小さいことを示した研究によって裏付けられている。

ビタミンEの複合的なバイオアベイラビリティーを考慮することは、いくつかの要因の影響を受けるため重要である。ビタミンEの腸管吸収は、食物の供給源、トコフェロールやトコトリエノールの異性体や他の栄養素の組成によって大きく変化する126。

また、年齢、喫煙状況、肥満などの他のいくつかの変数もビタミンEのバイオアベイラビリティの変動と関連しており、80歳以上では血漿中濃度の低下が報告されているが、これは共存疾患や食事摂取量の減少に部分的に起因している可能性がある130。α-トコフェロールレベルの低さは喫煙者でも実証されており、肥満は血漿α-トコフェロールレベルと逆相関している131,132 。この概念は、ビタミンEの吸収、代謝、バイオアベイラビリティに影響を及ぼすことが示されている28の遺伝的多型が最近明らかにされたことにより、さらに強化されている133,134 。これらの遺伝的変異は、無作為化試験参加者のビタミンEのバイオアベイラビリティと反応性の大幅な個人差を説明する根拠として提案されている133 。

ビタミンEは必須の微量栄養素であり、多くの食事摂取ガイドラインに国際的に取り入れられているが、臨床的介入としての安全性についてはいまだ議論の余地がある136 。同様の懸念は、ビタミンEの補給が全死亡率の増加につながる可能性があると結論づけたいくつかのメタアナリシスでも提起されている。

ビタミン E とアルツハイマー病の関係の様々な側面を概観するいくつかのレビューが既に存在している。本レビューでは、著者の経験に基づく一定のポイントを反映し、文献の検索方法（キーワード検索時間の制限、アクセスした書誌データベースなどを詳細に記載した特定の戦略を用いている。記述された方法論的アプローチは、将来のナラティブレビューが新しい文献に焦点を当てることができるように、時間的な参照点を提供し、それによって冗長性を制限している。

結論

アルツハイマー病に対する効果的な介入としてのビタミンEの役割には強い根拠があるにもかかわらず、既存の臨床的エビデンスは依然として決定的なものではない。本レビューでは、アルツハイマー病患者ではビタミンEの血漿レベルと脳脊髄液レベルが有意に低下していることを報告した横断的研究から得られた知見を紹介した。さらに、血漿中ビタミンE濃度の低下は、将来のアルツハイマー病発症リスクの増加と関連している。疫学研究では、ビタミンEの補給に関しては混合した結果が示されているが、食事からの高レベルのビタミンEの摂取が有益である可能性が示唆されている。しかし、これまでの臨床試験では、α-トコフェロールのアイソフォームのみを調査しており、ベースラインでの参加者の抗酸化力や栄養レベルの測定が行われていないなど、いくつかの制限がある。したがって、ビタミンEがアルツハイマー病の発症を遅らせたり予防したりするための効果的な臨床介入であるという前提を肯定したり否定したりするには十分な証拠がなく、さらなる研究が必要とされている。重要なことは、ビタミンE補給への応答状態に関する基礎となる遺伝的構造の調査が必要であり、それがこれまでの臨床試験の失敗の重要な要因である可能性が高いことを考えると、その調査は正当化されるべきである。