ビタミンDの神経保護効果と欠乏リスク20の要因

神経ステロイド ビタミンD

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概要

ビタミンDは人間に必須の脂溶性ビタミン

ビタミンとして分類されているが、体内で多くの代謝過程に関与しておりプロホルモンと見なすこともできる。

ビタミンDは、骨の健康と成長、筋肉や神経の活動に重要なカルシウムとリンのバランスを調節する。その他にも血圧、免疫機能、細胞増殖、インスリン分泌、幸福感など幅広い効果と関連する。

癌、自己免疫疾患、心血管疾患、感染症、慢性疾患の予防および治療においても潜在的な役割を果たす。

神経ステロイド

ビタミンDは、脳内においてニューロンとの相互作用を行う神経ステロイド(ニューロステロイド)の役割を果たすと考えられている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21872806

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19500914/

ビタミンD受容体(VDR)、活性型ビタミンDの合成に関与する酵素は脳に存在し、脳の発達に重要な役割を果たす。

この酵素は黒質の視床下部、ドーパミン作動性ニューロンに最も豊富に存在する。

これらの欠乏は、広範囲の精神疾患および神経疾患と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25033060

ビタミンDの神経保護作用

血清ビタミンDは、海馬、皮質および皮質ニューロンとグリア細胞に存在するビタミンD受容体と結合することによって、神経保護作用を発揮する。

・抗炎症作用

・抗酸化作用

海馬ニューロンの細胞内カルシウム恒常性の制御

・神経栄養因子の調節による脳の抗萎縮作用

・血液脳関門への作用によるアミロイドβクリアランスの促進

・アセチルコリントランスフェラーゼの活性増加によるアセチルコリン欠乏の抑制

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3904112/

NGF合成

25-ジヒドロキシビタミンD3の処理は。おそらくVDR遺伝子発現の増加を介してラットのNGF合成レベルを増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7968379

ビタミンDの認知機能改善効果

実行機能と処理速度の改善

メタアナリシス ビタミンDの補充は、4週間後に実行機能と処理速度の改善を示す認知的利益をもつ。エピソード記憶に関しては低い血清ビタミンD濃度と中程度の関連しか示さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948884/

血管の保護

318人の高齢者横断研究 ビタミンDの欠乏は、すべての原因の認知症、アルツハイマー病、脳卒中、脳血管疾患のMRI指標と関連が認められた。

ビタミンDの潜在的な血管、リンパ管の保護的役割を示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19940273/

実行機能の改善

メタアナリシスではビタミンD欠乏とエピソード記憶の間の関連性は弱く、臨床的には無関係といえる結果であることが示された。

対照的に、低い血清ビタミンD濃度は、実行機能障害を予測することが示唆された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23948884/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22494292

ビタミンDは記憶力低下を自覚する高齢者の精神的な柔軟性と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24356580/

アミロイドβの異化作用

ビタミンDは、マクロファージによる食作用を改善し、アミロイドβ凝集体誘導のアポトーシスを阻害する。in vitro

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23186989

アルツハイマー病

ビタミンD濃度とアルツハイマー病リスクの逆相関

メタアナリシス 高い血清ビタミンD濃度は認知症およびアルツハイマー病の発症リスク低下と関連する。35ng/mlまで増加するとアルツハイマー病のリスクは連続的に低下する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29447107

ビタミンD濃度とMMSEの関連

メタアナリシス ビタミンD濃度50nmol/L以上の参加者と50nmol/L以下の参加者では、有意なMMSEの差があった。より低いビタミンD濃度はより低い認知機能とアルツハイマー病と関連することを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23008220/

非アルツハイマー型認知証との強い関連

重度のビタミンD欠乏症は、非アルツハイマー型認知症と関連していたが、アルツハイマー病リスクとは関連していなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22261995/

65歳以上での認知的利益

横断的研究では血清ビタミンD濃度が上位25%の被験者では認知機能のテストが5%優れた成績を示した。この関係は65歳以上の被験者においてのみ有意であった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26092373

有害因子からの保護による認知的利益の可能性

血清ビタミンD濃度と学習および記憶課題のスコアの間には関連を示さない。

ビタミンDによる認知的利益は、脳機能を低下させる有害事象(例、低酸素症、感染症、炎症、ストレス、高グルココルチコイドなど)の暴露に対する脳の回復能力を支持することという説明が示唆される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17898524

アルツハイマー病患者のビタミンD受容体多型

アルツハイマー病患者では、ビタミンD受容体(VDR)遺伝子の多型が有意に高い頻度で存在しており、多型をもつ個人ではアルツハイマー病リスクが高い可能性があることを示唆する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23076256

ビタミンD補給に影響をあたえる因子

ビタミンDの補給によるビタミンD濃度の上昇には多数の要因の影響を受け、複雑な関係を示す。

BMI、体脂肪率、人種、カルシウム摂取量、遺伝学、エストロゲンの使用、食事中の脂肪含有量と組成、疾患、投薬が関連し得る。

ビタミンDの種類、用量、期間、および環境(季節)も影響を与える要因となりうる。

ベースラインの血清ビタミンDレベル(25(OH)D)、BMI 、体脂肪率、ビタミンDの投与量と種類がメカニズムとして解明されている。

ビタミンD関連遺伝子

CYP2R1

高齢者へのビタミンD補給による血清ビタミンD濃度の変化の遺伝型の影響

CYP2R1、IRF4、MC1R、CYP27B1、VDR、TYRP1、MCM6、HERC2のSNPは、25(OH)Dレベルの変化と関連していたが、CYP2R1のみが複合的な試験結果の調整後に有意であった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24694335

ビタミンD結合タンパク質(DBP)

ビタミンD結合タンパク質(DBP)の遺伝的変異(rs4588 SNP)はビタミンD 3の反応性に影響を与える。ビタミンD 2には影響しない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23556437

T436K遺伝子型

成人健常者への600IU、または4000IUの投与、血清ビタミンD(25(OH)D)遺伝型 T/T97%、T/K151%、K/K307%の増加率を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19302999

メガリン遺伝子

ビタミンD受容体とメガリン遺伝子多型の関連性

メガリン1と比較してメガリン2はrs3755166(–)/rs2075252(TT)/rs4668123(T−)] [rs3755166(–)/rs2075252(CC)/rs4668123(–)では男性の口頭の記憶能力の低下が大きい。

メガリンSNP rs3755166:G / Aは、男女両者の認知機能の大きな低下と関連していた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22170372/

ESR・VDR(ビタミンDとカルシウム)

経口ビタミンDとカルシウム投与に応答しなかったグループは、応答者と比較して、ESR1(コドン10、コドン325)およびVDR(Bsm1およびTaq1)においてより高い頻度の多型を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20727239/

男女の性差

アルツハイマー病モデルマウスにおいて、ビタミンD3治療がオスとメスで異なる影響を与えることが観察されている。

ビタミンDはエストロゲン受容体Esr1との相互作用により、アルツハイマー病の病因に関連する経路を調節する可能性が高いことが示されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26932723/

BMI

ビタミンD補給への反応はBMIと逆相関する。これは脂肪組織が脂溶性であるビタミンDを貯蔵してしまうメカニズムによる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26121531/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22431675/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20646099

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23386641

脂肪組織と血清ビタミンD濃度の正の相関

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18338271

メラニン色素

皮膚は紫外線による損傷を防ぐために、表皮において紫外線を吸収するメラニンを産生する能力を有する。

TYRはメラニン形成に関わる重要な酵素であり、TYR、TYR関連タンパク質1型(TYRP1)の変異体は血清ビタミンD(25(OH))濃度に影響をおよぼした。

メラニン色素はビタミンDシグナル伝達へ影響を及ぼすと多くの専門家が考えている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6265564/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4272394/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25396269/

皮膚の色

皮膚の色によって紫外線の感受性は大きく異なり、血清ビタミンDの増加率も大きく異なる。

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms22418f2.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2698590/

紫外線の暴露時間が長いほど、皮膚の色による血清プレビタミンDⅢへの代謝量は大きく差を示す。スキンタイプⅡ:白色 スキンタイプⅤ:褐色

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms22418f1.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2698590/

カルシウム

カルシウム摂取量の増加は、血清PTH(副甲状腺ホルモン)濃度の低下と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20349229

PTHレベルの低下は、腎臓によるビタミンD2産生の低下および循環中のビタミンD(25(OH)の上昇をもたらす。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15585789/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15562015

エストロゲン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19158226

ホルモン避妊薬の使用は、総ビタミンD代謝物およびビタミンD結合タンパク質(VDBP)の13〜25%高い濃度と関連している。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24013463/

脂質の多い食事

脂肪を含む食事でサプリメントを摂取するように指示された患者の平均25(OH)D濃度は56.7±36.7%増加した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20200983/

薬剤

抗てんかん薬、グルココルチコイド、胆汁酸封鎖剤、リパーゼ阻害剤、オルリスタット、コレスチラミン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23307906/

バルビツレート、カルバマゼピン、フェニトイン

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1959513

病気

セリアック病

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11576323/

クローン病

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16493452/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23594800/

大気汚染

都市の大気中の汚染物質は日光の紫外線Bを吸収することで、皮膚のビタミンD合成を減少させる可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18628525

雲量

雲の量が増加するにつれ、紫外線量は低下する。6.5-7.5オクタ雲量と7.5-8オクタ雲量では平均的に二倍の紫外線量の差が存在する。

現在の推奨されているビタミンD合成のための太陽照射時間は最大で5.5オクタ雲量(中程度の曇)の澄んだ空には適している。6.5オクタ雲量(大部分が曇り)を超える場合には減衰が激しく適用できない可能性がある。

5オクタ:中程度の曇り、6オクタ:大部分が曇り、7オクタ:ほぼ全天が曇り、8オクタ:全天が曇り

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23108371

季節

太陽光の紫外線に暴露した皮膚はビタミンD3合成を開始する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2541158/

血清ビタミンD濃度の季節による変化

青線:ビタミンD3

赤線:副甲状腺ホルモンintact(ビタミンD、カルシウムなどの濃度を維持する役割をもつ)

図1

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25738588/

日光照射時間

一時間以上の日光曝露

40~60歳のビタミンD不足の健康なインド人男性が、血清ビタミンD(25(OH))50nmol/L以上に達成するには、日中一時間以上の日光曝露が日常的に必要。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29911040

日光を浴びても低いビタミンD濃度

ハワイ州ホノルルでの健康な93人の成人を対象とした調査

大量の日照量(自己申告)にも関わらず、血清ビタミンD濃度には個体差があり、多くの人で低い血清ビタミンD濃度(30ng/ml以下)を示した。

さらに、日光の曝露量が多くても血清ビタミンD濃度が60ng/mlを超えて増加することはなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17426097/

ガラス越しの紫外線

皮膚のビタミンD合成に必要な太陽光スペクトラムは、紫外線Bの非常に狭い波長帯である。(UVB280-315nm ビタミンD合成のピーク波長 295~298nm)

一般的な窓ガラスは紫外線A(315-400 nm)は遮断できないが、紫外線B(280-315nm)はほとんど遮断してしまう。

そのため一般的なガラス(3~5mm)越しから太陽光線では、ビタミンD合成があまり期待できない。

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/j.1600-0781.2009.00434.x

耐熱ガラスの紫外線遮断率

ガラスの厚みによって、紫外線Bの遮断率は大きく異なる。

特にペアガラスだと紫外線Bによる皮膚のビタミンD合成はほとんど望めない。

100413_テンパックス板厚による光透過率(UV領域).jpg

www.glass-dictionary.com/tainetu/tennpakkusu/uv.html

衣服(生地・大きさ)

単位面積あたりの糸の数が多いほどプロビタミンD3(7-DHC)合成量が少ないことが見出された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14738534

フィット感の高い衣服はルーズなゆったりとした衣服よりもより多くのビタミンD3合成を促進する紫外線を透過させた。

生地はポリエステルアイレットが、コットン/ポリウレタンジャージーよりも多くのプレビタミンD3を促進した。

生地の色と濡れ具合および生地の色と生地の種類の間にもいくつかの相互作用はあったが、その影響は小さかった。(白>黒、ただし条件による)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16313241

日焼け止め

日焼け止め、皮膚でのビタミン合成を妨害することによりビタミンD欠乏症を引き起こす可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23882939

日焼け止め(50+SPF)は紫外線暴露後の皮膚ビタミンD合成を有意に低下させる。

しかし、循環する血清ビタミンD(25(OH))レベルへの影響はごくわずかだった。おそらく内因性の前駆体ビタミンDによる供給への切り替えによって代替補給される。

短期間の日焼け止め使用は、おそらくビタミンD濃度に影響をおよぼさない。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28718005

SPF30を少量使用すると一定量の紫外線が皮膚に到達し、プレビタミンDが形成される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26977044

ビタミンD皮膚合成の波長を透過させる日焼け止め

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4732611/

相互作用

メマンチンとの併用

メマンチンとビタミンDを併用投与したアルツハイマー病患者は認知スコアを改善。

単独投与ではどちらも、改善効果は見られなかった

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22960436


メマンチンとビタミンDの併用療法は、血液の神経毒性を予防し軸索変性を防止する可能性がある。

pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cn500303k


メマンチン20mg ビタミンD投与量はビタミンD血清濃度で決定

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076016303661

カルシウムとの併用

高い血清カルシウムレベルは75歳以上の高齢者の認知機能の急速な低下と関連する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17979900/

高齢女性へのビタミンD(400IU)とカルシウム(1000mg)の投与は、認知機能障害への関連性を示さなかった。ランダム化比較試験

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23176129

血清ビタミンD濃度

アルツハイマー病患者の低い血清ビタミンD

メタアナリシス アルツハイマー病患者では、血清ビタミンD濃度が認知的に健康なグループと比べ低い。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23042216

ビタミンD800IUで5分の1のリスク

7年間の追跡調査後、1日に800UI以上のビタミンDを摂取するとアルツハイマー病の発症リスクが5分の1になった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22503994/

認知証リスクを下げる有効量 50nmol/L

ビタミンDは神経保護特性を有し、おそらく濃度50nmol/lの領域が、認知症発症リスクという文脈において必要充分量である。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4153851/

血清25-ヒドロキシビタミンD濃度とアルツハイマー病のハザード比

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はNEUROLOGY2014574723FF2.jpg

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4153851/

ビタミンD中毒 150ng/ml

25(OH)Dの血清濃度が150 ng / mL(374 nmol / L)を超えると、ビタミンD中毒が観察される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17634462/

カルシウムの低い吸収率指標

25 nmol / L未満の血清ビタミンD(25(OH))濃度は腸管カルシウム吸収の低下と関連しており、最適なカルシウム球種のためには70 nmol / Lが提案されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18343737/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12414856/

投与量

日光不足のビタミンD

特別養護老人ホームの居住を対象とした無作為化比較試験

日光を浴びない高齢者への800IUと2000IUのビタミンD3投与では、血清ビタミンDへの影響にほとんど差がなく誰も50ng/ml以上に達さなかった。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26782853/

onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/php.13086

副作用

腎石症

ビタミンDとカルシウムが組み合わせることで、腎石症のリスクが高まるという報告。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21735411

食道扁平上皮癌

高いビタミンD濃度は、食道扁平上皮癌の前駆病変である扁平上皮異形成のリスクが高まるという報告。

ビタミンD単体の影響ではなく、環境汚染物質の摂取との相互作用が可能な説明として提案されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855710

膵臓がん

男性喫煙者の高いビタミンD濃度は、膵臓がんリスクの増加を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17047087/

前立腺がん

低すぎる血清ビタミンD、高すぎる血清ビタミンDはいずれも前立腺癌リスクを高め逆U字型のグラフを示す。基準血清レベルは40〜60 nmol / Lが推奨される。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14618623/

サプリメント

ビタミンD血清濃度を計測してから、必要ビタミンD摂取量を算出する。

個体差要因を除外すると 目標値に10ng不足している場合1000IUの補給が必要。

認知症予防の理想値 50~60 ng/ml

認知症患者の理想値 70〜80 ng/ml(175〜200 nmol/l)

リコード法基準値 50~80ng/ml

1nmol/L=0.4ng/mL

ビタミンD3 2000 IU

ビタミンD3 5000 IU