ビタミンD欠乏症2.0:世界の現状についての最新情報

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ビタミンD・紫外線・日光浴(総合)

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Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7091696/

2020 Jan 20

Karin Amrein,corresponding author1,2 Mario Scherkl,1 Magdalena Hoffmann,1,3,4 Stefan Neuwersch-Sommeregger,5,6 Markus Köstenberger,5,6 Adelina Tmava Berisha,7 Gennaro Martucci,8 Stefan Pilz,1 and Oliver Malle1

概要

近年、ビタミンD検査やビタミンDサプリメントの使用が大幅に増加している。現在、ビタミンD補給の役割、最適なビタミンDの量と状態については議論の対象となっている。というのも、大規模な介入研究では、(ほとんどがビタミンDを必要としている集団において)明確な効果を示すことができなかったからである。これは、ほとんどの研究が、ビタミンDが充足している集団、サンプルサイズが小さすぎる、投与量や代謝物に関する介入方法が一貫していないなど、栄養介入研究の基本的な要件を満たしていないため、試験デザインの限界に起因すると考えられる。ビタミンDの欠乏(血清25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)が50nmol/Lまたは20ng/ml未満)は、骨折や骨量の減少など、骨格に関する好ましくない結果と関連している。そのため、25(OH)D濃度を50nmol/Lまたは20ng/ml以上にすることが第一の治療目標となるが、データによっては、より高い基準値が有効であることも示唆されている。25(OH)D濃度が30nmol/L(または12ng/ml)未満の重度のビタミンD欠乏症は、過剰死亡、感染症、その他多くの疾患のリスクを劇的に増加させるため、可能な限り回避すべきである。少なくとも重度の欠乏状態にある人の死亡率や感染症の予防に効果があるというデータは説得力があるように見える。ビタミンDは明らかに万能薬ではなく、不足している場合にのみ有効である可能性が高い。副作用が少なく、安全域が比較的広いことから、多くの疾患に対して安価で安全な重要な補助療法となる可能性があるが、今後の大規模かつデザイン性の高い研究でさらに評価する必要がある。特定のリスクグループにおけるビタミンDの補給、および重度のビタミンD欠乏を避けるための体系的なビタミンD食品の強化を含む、世界的な公衆衛生介入が重要であると思われる。この総説では,ビタミンD欠乏症に関する現在の国際的な文献,その関連性,および治療法の選択肢について論じている。

対象用語 バイオマーカー、リスクファクター、内分泌系・代謝系疾患、栄養学

はじめに

近年、ビタミンD検査は急激に増加している[1]。しかし、ビタミンD欠乏症の定義とその関連性については、いまだに議論が続いている。最近の大規模な観察データによると、ヨーロッパ人の約40%がビタミンD欠乏症であり、13%が重度の欠乏症であることが示唆されている[2]。このような広範囲にわたる欠乏状態の関連性や、サプリメントの必要性については疑問視されている[3]。確かに、ビタミンDは万能薬ではない。臨床試験では、ビタミンDが不足していない人を対象にしていることが多いため、介入試験では通常、ビタミンDの補給が臨床転帰に寄与することを見出すことができなかったことは驚くべきことではない。このことは、不十分な方法論的基準で実施されたこのテーマのメタアナリシスにも反映されている[4]。その結果、多くの著者は、重要な臨床転帰に対するビタミンDの役割を否定し、ビタミンDは急性疾患や慢性疾患の原因因子というよりも、むしろ関連因子である可能性を示唆している。

一方で、ビタミンDの低下は世界的に見ても非常に一般的な症状であり、基礎科学から臨床応用に至るまでのいくつかの研究では、急性疾患だけでなく慢性疾患との強い関連性が強調されている。さらに、現在得られている大量の観察データは、ビタミンDとエネルギーホメオスタシス、および免疫系と内分泌系の調節との病態生理学的な関連性も伴っている[5]。

最近の否定的な介入試験は、方法論や研究デザインの大幅な誤りによって偏っている可能性があり、ビタミンDが不足している集団におけるビタミンD補給の潜在的な貢献の役割を示すことは不可能である。一般的に、ほとんどの研究は、栄養介入試験の重要な前提条件を欠いている。すなわち、解決すべき問題であるビタミンD欠乏症が存在しないこと、サンプルサイズがとんでもなく小さいこと、投与量や代謝物に関する介入方法が様々であることなどである。最近の非常に大規模な試験でさえ、欠乏症の人々だけを対象としているわけではない[6-8]。さらに、介入方法は、BMIやビタミンD代謝の個人差を考慮することなく、画一的な方法を用いている。

方法

PubMed(MEDLINE)での検索により 2019年10月までの論文を個別に検索した。英語ではない研究は除外した。ここ数十年の間に、ビタミンD関連の研究/出版物は劇的に増加している。そのため、このバージョンのレビューでは、現在ある最大の研究、最も関連性の高い研究、最新の研究に焦点を当てることにした。

すべての著者は、特定のトピックに関する最初のドラフト論文を提供した。その後,すべての論文をEメールで著者間で交換し,議論した。

ビタミンD欠乏症の定義

血清25(OH)Dは、ビタミンDの状態を評価するための最良のマーカーであると考えられており、理論的には生物学的に利用可能なフラクションの方が臨床的には有益であるという事実にもかかわらず、ビタミンD代謝物のフリーフラクションを確実に反映している[9, 10]。血清/血漿中の25(OH)D濃度が75nmol/L(または30ng/ml)以下の範囲は、ほとんどの著者がビタミンD欠乏症と考えている[11, 12]。25nmol/Lまたは30nmol/L(または10/12ng/ml)未満のカットオフ値は、骨軟化症および栄養性くる病のリスクを劇的に増加させるため、重度のビタミンD欠乏症と判断されている[13-16]。内分泌学会ビタミンDに関するタスクフォースの臨床実践ガイドライン[12]では、50nmol/Lのカットオフ値をビタミンD欠乏症と定義している。さらに、さまざまな学会や専門家団体が、骨の健康状態を主な基準として、50nmol/Lを「ほぼすべての正常な健康人のビタミンD必要量」と定義している。例えば、米国医学研究所(IOM)の「Dietary Reference Intakes(食事摂取基準)」では、50nmol/Lのカットオフレベルが推奨されている。ビタミンD濃度が30nmol/L(または12ng/ml)未満の場合は、公衆衛生的なアプローチで予防する必要があると考えられる[17]。ビタミンD欠乏症には、多くの大規模で関連性の高いリスクグループがある(表(表11)。

表1 高リスクの薬剤を含むビタミンD欠乏症のリスクグループ
リスクグループ 投薬
慢性疾患、特に腎臓、心臓、肝不全、特に移植候補者とレシピエント いくつかの抗レトロウイルス薬
クローン病、炎症性腸疾患、吸収不良症候群などの胃腸疾患 抗真菌剤、例えば、ケトコナゾール
サルコイドーシスや結核などの肉芽腫形成障害 いくつかの抗けいれん薬
入院患者、特にICU患者 コレスチラミン
副甲状腺機能低下症および副甲状腺機能低下症 糖質コルチコイド
特に減量手術後の肥満の子供と大人 リファンピシン
転倒および/または裂罅、骨粗鬆症の病歴のある高齢者
腫瘍患者
妊娠中および授乳中の女性、妊娠の準備
UV-B曝露または有効性の低下(シフト労働者、動けなくなった患者、慢性神経精神病、着替え習慣、火傷および皮膚がんの生存者、および白人以外の人)
COPD、喘息、嚢胞性線維症などの呼吸器疾患

世界におけるビタミンD欠乏症の有病率

25(OH)Dが30nmol/L(または12ng/ml)未満と定義される重症ビタミンD欠乏症の有病率は、5.9%(米国)[18]、7.4%(カナダ)[19]、13%(ヨーロッパ)[2]と報告されている。25(OH)D値が50nmol/L(または20ng/ml)未満の有病率の推定値は、24%(米国)37%(カナダ)40%(欧州)と報告されている[2, 17-19]。これは年齢によっても異なる可能性があり、小児や高齢者ではレベルが低くなる[17]。また、地域によっては民族によっても異なり、例えば、ヨーロッパの白人は非白人に比べてビタミンD欠乏症の割合が低いとされている[2, 17]。世界的に見ても、多くの国でビタミンD不足の有病率が非常に高いことが報告されている。インド、チュニジア、パキスタン、アフガニスタンでは、人口の20%以上が25(OH)Dレベル<30nmol/L(または12ng/ml)であることが一般的である。例えば、インドでは4億9千万人がビタミンD欠乏症であると推定されている[2, 17]。

特定のカテゴリーの患者は、ビタミンD欠乏症の有病率が非常に高い。これらの患者は、ビタミンDの代謝に関与する臓器の機能不全や障害を特徴としている。慢性腎不全で血液透析を受けている患者、肝疾患を患っている腎移植患者、または肝移植後の患者は、ビタミンD欠乏症の有病率が85~99%に達する可能性がある[20-22]。

重症患者のビタミンD欠乏症

同様に、重症患者のビタミンD欠乏率は非常に高く、成人および小児の集中治療室(ICU)患者、内科および外科のICUでは、ビタミンDレベルの低下が重症度、罹患率、および死亡率の上昇と明らかに関連している[23]。しかし、他の多くの集団と同様に、最も重要な疑問はまだ解決されていない。すなわち、ビタミンDの低下は、単に疾患の重症度の高さを反映した無邪気な傍観者なのか、それとも、負荷量の補給によって速やかに正常化できる独立した修正可能な危険因子なのかということである[24, 25]。

血液希釈、肝臓での生成・変換の低下、ビタミンD結合タンパク質の合成低下、疾患の急性期や全身性炎症時の消費量の増加、組織需要の増加や代謝物の異化の促進など、このサブグループの患者では、多くの要因が低値の原因となっているため、この質問は意味のあるものである。内分泌、オートクリン、パラクリンおよびゲノムターゲットに対するビタミンD補給の即時的および後期的効果について、基礎科学からより多くのデータが出てきている。

ビタミンDの補充

代謝物

有効性、半減期、毒性のリスクが大きく異なる様々なビタミンD代謝物が存在することは、いくら強調しても足らない。この点については、本特集のReinold Viethらによる「Vitamin D supplementation: cholecalciferol, calcifediol and calcitriol」で詳しく述べられている。

投与間隔、目標値、投与量

しばらくの間、ボーラス投与がパンデミックしていたのは、実用的な理由から興味深いと考えられていたからである。しかし、クリティカルケアを除いては、投与間隔の長いボーラス投与は行われていない。それらは、それに伴う副作用(転倒や骨折)のリスクが高いため、もはや推奨されていない[26]。さらに、Martineauらによる2017年の個々の患者データのメタアナリシスでは、毎日または毎週の投与を用いた場合には、急性呼吸器感染症に対するビタミンDの明確な有益性が示されたが、投与間隔が長い場合には示されなかった[16]。しかし、集中治療室では、典型的な毎日の投与では効率が悪く、ビタミンDレベルを迅速に改善するためには、前もってのローディング投与(その後の毎日の投与)が必要である[27]。

また、投与法の違いが臨床結果に異なる影響を及ぼす可能性があることにも注意する必要がある。1日1回の投与により、様々なビタミンD代謝物が安定して利用できるようになるため、ビタミンD介入試験の多くが否定的であることの重要な説明になるかもしれない[28]。

最適なビタミンDの状態を維持するためには、ビタミンDの補給が必要となることが多い。なぜなら、日光への暴露と食事による摂取だけでは、ほとんどの人にとって不十分だからである[29-31]。現在、ビタミンD補給の最適レベルに関する国際的なコンセンサスは得られていない。多くの国で推奨されているのは、1日400~2000IUの範囲である[11]。安全で一般的に入手可能なビタミンD3 25μg(1000IU)は、25-ヒドロキシビタミンD(25(OH)D)の血清レベルを平均(数週間~数ヶ月間)で15~25nmol/L上昇させる[32, 33]。なお、血清25(OH)Dには非線形反応があり、1IU/日未満のビタミンDでは急峻な上昇を示し、1IU/日以上ではより平坦な反応を示すことに留意する必要がある。このことは、すべての年齢層を対象としたいくつかの研究で証明されている[11, 34]。

上述の推奨ビタミンD補充量を用いれば、血清または尿中のカルシウムや腎機能をモニターする必要はない[35, 36]。ビタミンD補給の安全な上限値については、国際的なコンセンサスはない。内分泌学会による1日当たりの上限値は10,000IUであるが [12] 、IOMおよび欧州食品安全機関は1日当たり4000IU(100μg)以下に抑えることを推奨している [37, 38] 。ほとんどの国では、安全な上限レベルを慎重に成人で1日50μg(2000IU)に設定している[35]。しかし,このレベルは,用量反応関係や毒性に関する十分な研究が行われていないにもかかわらず設定されたものである。125μg(5000IU)までの1日摂取量が重篤な副作用を引き起こすという説得力のある証拠はない[39]。1日89.3μg(3571IU)に相当する1250μg(50,000IU)を2週間に1回、数年間摂取しても、高カルシウム血症やその他のビタミンD過剰症の証拠は生じなかったと報告されている[40]。小規模な研究では、1日250μg(10,000IU)までのビタミンDを長期間にわたって摂取しても、健康な成人に悪影響を及ぼさないことが示されている[32, 33]が、10,000IU/日の高用量ビタミンDの補給を行うことで、骨密度に悪影響を及ぼすことが明らかになった研究もある[11]。しかし、10,000 IU以上のビタミンDを補給することは、臨床現場ではほとんど必要ない。

推奨されるビタミンDの1日量を50μg(2000IU)まで増やしても、一般の人々に重篤な副作用が生じるという証拠はなく、また、20μg(800IU)が一貫して骨への有益性と関連する最低用量であることを考慮すると、1日量20~50μg(800~2000IU)を推奨することは妥当であると思われる(エビデンスレベル2~4,グレードB~D推奨)[39]。一般的に、ほとんどの健康な人が目標とする25(OH)Dレベルを少なくとも50nmol/L(または20ng/mL)にするには、1日当たり800IUのビタミンDで十分であると考えられ、一方、少なくとも75nmol/L(または30ng/mL)にするには2000IUで十分であると考えられる。

いくつかのデータは、様々なエンドポイントにおける最適なリスク低減には、50nmol/L(または20ng/mL)よりも高い25(OH)Dレベルが必要であることを示唆している[41-44]。

毒性

ビタミンDのサプリメントの使用は大幅に増加している。一般の人々の間でビタミンDに対する認識が高まり、市販のビタミンDは部分的に非常に高用量であることから、無秩序な使用や外因性のビタミンD過剰症のリスクがあり、その結果、血清25(OH)Dまたは遊離の1,25-ジヒドロキシビタミンD[1,25(OH)2D]の濃度が高くなり、高カルシウム尿症、最終的には高カルシウム血症を引き起こすことになる[45]。ビタミンDの過剰摂取の報告は、文献上ではまれである。血清25(OH)Dは通常375nmol/l(または150ng/ml)を超えており、カルシウムの大量摂取などの要因が高カルシウム血症のリスクに寄与している[46]。しかし、肉芽腫性疾患やリンパ腫の一部として1,25(OH)Dの産生が増加するなど、内因性のビタミンD過剰症の原因もある[47]。組織内での半減期が長いため、過剰な摂取によるビタミンDの蓄積は18カ月にも及び[48]、高カルシウム血症や高カルシウム尿症に伴う腎石灰化症などの慢性毒性作用を引き起こす可能性がある[47]。

1930年代以降、アメリカやイギリスの公衆衛生当局は、ビタミンD欠乏症やビタミンDの低状態を予防するために、牛乳などの食品を定期的に強化することを推奨しており、効果的な公衆衛生戦略として期待されていた[46]。しかし、様々な食品の強化によるビタミンDの大量摂取により、高カルシウム血症の発生率が増加した。いくつかのケースでは、高カルシウム血症がビタミンD強化牛乳の飲用に関連しており、標準的な400 IU/クオートではなく、最大232,565 IUの強化が明らかになり、その結果、牛乳の強化が禁止された[49]。しかし、現在の証拠は、ビタミンDの強化が安全かつ効果的に欠乏症を予防することを示唆している[50, 51]。動物への給餌は、製品の品質を損なうことなく、ビタミンDの追加供給源となる可能性がある。例えば、ビタミンD3を添加した鶏のビタミンD強化卵を摂取すると、25nmol/L未満の有病率がゼロになったが、対照群では冬に通常の季節的な減少が見られ、22%が25nmol/L未満であった[52]。最近、ビタミンD科学者の専門家グループにより、行動の呼びかけを含む体系的なビタミンD食品強化の根拠と指針が発表された。

近年の厳選されたRCT

近年、いくつかの非常に大規模なランダム化比較試験が実施されたか、または実施中である。それらは表表22にまとめられている[53-63]。

表2 最近の重要なビタミンD介入試験(進行中および終了)。
タイトル メソッド 介入 目的/主要評価項目 結果 コメント
重要なビタミンDサプリメントと癌および心血管疾患の予防。マンソンらによる。[  ] RCT、2行2列の因子計画 2000 IU /日の用量のビタミンD3(コレカルシフェロール)および1g /日の用量の海洋n-3(オメガ-3とも呼ばれる)脂肪酸。 50歳以上の男性と55歳以上の女性における浸潤がんまたは心血管イベントの発生率の複合エンドポイント。

追跡期間中央値5。3年の間に、1617人の参加者(ビタミンDグループで793人、プラセボグループで824人、ハザード比0.96、95%信頼区間[CI]、0.88〜1.06、P  = 0.47)でがんと診断された。)。主要心血管イベントは805人の参加者で発生した(ビタミンDグループで396人、プラセボグループで409人、ハザード比0.97、95%CI 0.85〜1.12、P  = 0.69)

ビタミンDの補給は、プラセボよりも浸潤癌または心血管イベントの発生率を低下させることはなかった(n  = 25871)。

8人に1人だけが25OHD <20 ng / mlであった!

プラセボグループは800IU /日を取ることを許可された。

ビタミンD評価(ViDA)研究の結果のVIDA概要。Scraggによって[  ] RCT ビタミンD3(2.5mgまたは100,000IU)またはプラセボソフトジェル経口カプセル。参加者の自宅に毎月郵送され、2つのカプセルがランダム化後の最初の郵送(つまり、200,000 IUボーラスまたはプラセボ)で送られ、その後1か月後に送られる。 (その後毎月)100,000IUのビタミンD3またはプラセボカプセル。 さまざまな急性および慢性疾患の発生率と中間転帰を減らすことにおける毎月のビタミンD補給の有効性を評価する。 ビタミンDグループの11.8%とプラセボの11.5%で発生したCVDの累積発生率に対するビタミンDの影響はなく、ハザード比は1.02(95%CI 0.87–1.20)であった。転倒の発生率に対するビタミンDの影響はなく、ビタミンDグループで51.7%、プラセボグループで52.7%が少なくとも1回の転倒を報告しており、転倒の調整済みハザード比は0.98(95%CI 0.92–1.06)である。骨折の発生率に対するビタミンDの影響はなかった。これは、ビタミンD群の参加者の6%、プラセボ群の5%で観察された。骨折の調整されたハザード比は、プラセボと比較して、ビタミンDで1.15(95%CI 0.92–1.45)であった。328件のがん症例が特定され、累積発生率はビタミンD群で6.5%、プラセボ群で6.4%であった。調整後のハザード比は1.01(95%CI 0.81–1.25)であった。全サンプル、ビタミンD欠乏の参加者、または喘息/ COPDの参加者では、肺機能の有意な改善(ビタミンDとプラセボ)はなかった。動脈機能のどのパラメーターについても、動脈機能に対する有益な効果は見られなかった。心血管疾患、転倒、非脊椎骨折、およびすべての癌の発生率に対するビタミンD補給の有益な効果はなかった(n  = 5110)。 喫煙者の肺機能に対するビタミンD補給の有益な効果(特にビタミンDが不足している場合)。
DO-HEALTHビタミンD3-オメガ-3-ホームエクササイズ-健康的な老化と長寿の試験。Bischoff-Ferrari著[  ] 介入研究 週に3回の簡単な家庭での運動プログラムとビタミンDおよび/またはオメガ-3脂肪酸および/またはプラセボの定期的なサプリメントを服用する。 骨折のリスク、認知機能、血圧、下肢機能、および感染率。さらに重要なエンドポイントには、転倒率、関節の健康(変形性関節症)、サルコペニア、虚弱、口腔および歯の健康、糖代謝と糖尿病、主要な心血管イベント、自律性の維持、および生活の質が含まれる。 計画された3000人の患者の代わりに、1078人の患者がベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベル<20 ng / mlまたは50nmol / lで含まれてた。90日死亡率はビタミンDグループ(125/531人の患者)で23.5%、プラセボグループ(109/528人の患者)で20.6%であった(差、2.9パーセントポイント; 95%CI、-2.1から7.9; P  = 0.26)。二次的な臨床的、生理学的、または安全性のエンドポイントに関して、グループ間に臨床的に重要な違いはなかった。 利用可能な結果はない。
フィンランドのビタミンDトライアルを見つけてほしい。Tuomainenらによる。[  ] RCT (1)40 µg /日(1600 IU)のビタミンD3、(2)80 µg /日(3200 IU)のビタミンD3、または(3)プラセボのいずれかを毎日補給する3つのグループ。 心血管疾患[期間:5年]ビタミンD群とプラセボ群のCVD発生率。がん[期間:5年]ビタミンD群とプラセボ群のがん発生率。

募集が完了した。(n  = 2495)。clinicaltrials.govの最終更新、2018年10月

ベースラインの25-ヒドロキシビタミンDによる効果の変化を評価するため、および遺伝的/生化学的仮説の将来の補助的研究のために、血液サンプルを収集した。

利用可能な結果はない。
消化管がん患者の無再発生存率に対するビタミンD補給のアマテラス効果:アマテラスランダム化臨床試験。浦島らによる。(2019) RCT ビタミンDの経口サプリメントカプセル(2000IU /日); またはプラセボ。 全体的な消化管がん患者および25-ヒドロキシビタミンD(25 [OH] D)レベルによって層別化されたサブグループにおける再発または死亡。 再発または死亡は、ビタミンDにランダム化された50人の患者(20%)とプラセボにランダム化された43人の患者(26%)で発生した。死亡は、ビタミンDグループで37(15%)、プラセボグループで25(15%)に発生した。5年間の無再発生存率は、ビタミンDで77%、プラセボで69%であった(再発または死亡のハザード比[HR]、0.76; 95%CI、0.50–1.14; P  = 0.18)。ビタミンD対プラセボ群の5年全生存率は82%対81%であった(死亡のHR、0.95; 95%CI、0.57–1.57; P  = 0.83)消化管がん患者では、ビタミンDの補給、プラセボと比較して、5年で無再発生存率の有意な改善をもたらさなかった(n  = 166)
VIDALビタミンDと長寿(VIDAL)試験:ランダム化された実現可能性調査。Petoらによる。[  ] RCT 経口ビタミンD3または二重盲検プラセボ対照の月間100,000IU(平均3300 IU /日)または経口ビタミンD3またはオープン対照の月間100,000 IU(平均3300 IU /日)。 65〜84歳の男性と女性の全体的な死亡率。 結果は利用できない(計画n  = 375)(n  = 1615)。 ボーラス投与は、特に1週間より長い間隔で問題があることが示されている。
VDOP高齢者のビタミンD。Schoenmakersらによる。(2013)[  ] RCT 12,000 IU、24,000 IU、または48,000IUのビタミンD3の毎月の経口投与。 骨の健康を維持し、骨に対するビタミンDの効果を反映する一連の生化学的マーカーを開発するために必要な血漿25OHD濃度。 結果は利用できない(計画n  = 375)。 なし。
D2DビタミンDの補給と2型糖尿病の予防。Pittas etal。[  ] RCT 4000IU /日のビタミンD3またはプラセボ。 新たに発症した糖尿病試験のデザインはイベント駆動型であり、糖尿病イベントの目標数は508であった。

追跡期間中央値2。5年後、糖尿病の主な転帰は、ビタミンDグループの293人の参加者、およびプラセボグループの323人で発生した(100人年あたりそれぞれ9.39および10.66イベント)。プラセボと比較したビタミンDのハザード比は0.88であった(95%信頼区間、0.75–1.04; P  = 0.12)。

ビタミンD不足のために選択されていない2型糖尿病のリスクが高い人の中で、1日あたり4000 IUの用量でのビタミンD3補給は、プラセボよりも糖尿病のリスクを有意に低くしなかった(n  = 2423)。

ベースラインの血清25-ヒドロキシビタミンDレベルに関係なく含まれている!(ビタミンDではベースラインで27.7 ng / ml、プラセボグループでは28.2 ng / ml!)
進行性または転移性結腸直腸癌患者の無増悪生存期間に対する高用量と標準用量のビタミンD3サプリメントのサンシャイン効果。キミーらによる。[  ] RCT mFOLFOX6とベバシズマブ化学療法を2週間ごとに行い、 疾患の進行、耐えられない毒性、または同意の撤回まで、毎日高用量ビタミンD3(n  = 69)または標準用量ビタミンD3(n = 70)のいずれかを投与する。 進行性または転移性結腸直腸癌の患者における無増悪生存期間(PFS)。

高用量ビタミンD3の無増悪生存期間の中央値は13.0か月(95%CI、10.1–14.7; 49 PFSイベント)であったが、標準用量ビタミンの11.0か月(95%CI、9.5–14.0; 62 PFSイベント)であった。 D3(ログランクP  = 0.07); PFSまたは死亡の多変量ハザード比は0.64(片側95%CI、0–0.90; P  = 0.02)であった。腫瘍ORRの高用量と標準用量のビタミンD3の間に有意差はなかった(それぞれ58%対63%)。

転移性CRCの患者では、標準化学療法に高用量ビタミンD3と標準用量ビタミンD3を追加すると、統計的に有意ではないが、支持ハザード比が大幅に改善されたPFS中央値に差が生じた。

n  = 139)。

健康な乳児の骨強度と感染症に対するビタミンD3サプリメントの高用量と標準用量の影響

ランダム化臨床試験。ローゼンダールらによる。[  ]

RCT 2週齢から24か月齢まで、毎日400または1200IUのビタミンD3。 骨の強度と24ヶ月での親から報告された感染症の発生率。 骨ミネラル含有量(平均差、0.4 mg / mm; 95%CI、-0.8〜1.6)、ミネラル密度(平均差、2.9 mg / cm3; 95%CI、-)を含む骨強度測定値にグループ間で差は見られなかった。 8.3〜14.2)、断面積(平均差、–0.9 mm2; 95%CI、-5.0〜3.2)、または極慣性モーメント(平均差、–66.0 mm4、95%CI、-274.3〜142.3)。全骨と皮質骨の骨強度測定値は、グループ間で異ならなかった。グループ間の感染の違いはない(発生率比[IRR]、1.00; 95%CI、0.93–1.06)乳児における最大1200 IUのビタミンD3補足用量は、骨強度の増加または感染発生率の低下を引き起こしなかった。400 IUのビタミンD3を毎日補給することは、2歳未満の子供たちのビタミンDの十分性を維持するのに十分であるようである(n = 975)。 これらの発見は、この年齢層のビタミンD3の1日量1200 IUが安全であることを意味するが、400IUでさえほとんどの子供たちのビタミンDの十分性を維持する。
中枢血圧パラメーターに対する毎月の高用量の長期ビタミンD補給の効果:無作為化比較試験サブスタディ。Sluyterらによる。[  ] RCTサブスタディ ビタミンD3200,000 IU(初回投与)の1か月後、毎月100,000 IUの投与(n  = 256)または(2)プラセボを毎月(n  = 261)。 中枢血圧(BP)に対する毎月の高用量の長期(1年以上)のビタミンD補給の効果。 離人した25-ヒドロキシビタミンDの平均値は、ベースラインの66 nmol / L(SD:24)からフォローアップの122 nmol / L(SD:42)に増加し、プラセボグループでは変化がなかった。毎月の高用量の1年間のビタミンD補給は、ビタミンD欠乏症の成人の中心血圧パラメーターを低下させたが、サンプル全体では低下しなかった(n  = 517)。

ビタミンD欠乏症の成人の間でのみビタミンDの利点があるが、サンプル全体ではそうではない。

人口が非常に多い

ボーラス投与。

VITDAL-ICUビタミンD欠乏症の重症患者の入院期間に対する高用量ビタミンD3の効果:VITdAL-ICUランダム化臨床試験。Amreinらによる。[  ] RCT ビタミンD3またはプラセボのいずれかを投与するように割り当てられたビタミンD欠乏症(≤20ng/ mL)の患者。 ビタミンD3またはプラセボは、経口または経鼻胃管を介して540,000 IUの用量で1回投与され、その後5か月間毎月90,000IUの維持用量が投与された。 入院期間はグループ間で有意差はなかった(ビタミンD3の20。1日[IQR、11.1–33.3]対プラセボの19。3日[IQR、11.1–34.9]; P  = 0.98)。病院の死亡率と6か月の死亡率にも有意差はなかった(病院の死亡率:ビタミンD3の28.3%[95%CI、22.6–34.5%]対プラセボの35.3%[95%CI、29.2–41.7%];ハザード比。 [HR]、0.81 [95%CI、0.58–1.11]; P  = 0.18; 6か月死亡率:ビタミンD3の35.0%[95%CI、29.0–41.5%]対42.9%[95%CI、36.5–プラセボの場合は49.4%]、HR、0.78 [95%CI、0.58–1.04]、P  = 0.09)。(n  = 475)。
早期治療を活用して転帰を改善するVIOLETビタミンD。PETALネットワーク[  ] RCT 540,000IUのビタミンD3とプラセボの単回投与。 ビタミンD欠乏症(レベル<20 ng / mL)で、ARDSおよび90日死亡のリスクが高い患者。

結果は利用できない(計画n  = 3000、実際の約1400)。

最終更新はhttps://clinicaltrials.gov2019年9月である。

最初の中間分析で途中で停止した(ca. n = 1400)

1回の投与量のみ、フォローアップ薬なし、主要評価項目の90日死亡率

以前のICU研究と比較して、実質的に重症度の低い集団。

成人の重症患者の28日間の死亡率に対する高用量ビタミンD3のVITDALIZE効果(VITDALIZE)。Amreinらによる。(BMJオープン2019年月のプロトコル)[  ] RCT ビタミンD3の経口投与(540,000 IUの負荷、続いて3か月間毎日4000 IU)またはプラセボ。 重度のビタミンD欠乏症(≤12ng/ mlまたは検出不能)の成人の重症患者における28日死亡率。 募集中(予定= 2400)。 重度のビタミンD欠乏症(≤12ng/ mlまたは検出不能)の患者のみを含む。

効果量と統計学の基本原則

近年の一部の非常に大規模な試験で研究されたすべての症状に対するビタミンDの関連性のある効果を否定することは魅力的に見えるが、栄養介入試験の最適なデザインのための基本原則が満たされていないことが多いことを考慮しなければならない[64]。例えば、ベースラインでのビタミンDの測定、ビタミンD欠乏症を組み入れ基準として選択すること、ビタミンD状態を変化させることができる有意義な介入を行うこと、繰り返し測定することでビタミンD状態の改善を検証することなどである。

さらに、数千人を対象とした最大規模の試験であっても、ビタミンD欠乏症がなく、ベースラインでのリスクが低い人を主に対象とした場合、サンプルサイズが小さすぎた。Brennerらは,将来の介入試験をモデル化することで,死亡率に対する効果を示すためには数十万人の参加者が必要であると報告している[65]。

一方で,非常に小さな効果であっても,特に公衆衛生的なアプローチを考慮すると,このような優れた安全性プロファイルと低コストの物質にとっては有用であるかもしれない。しかし、死亡率や感染症などの重要なアウトカムに対して、小さくても意味のある効果を示すためには、非常に大規模な集団サンプルが必要であるが、そのような試験は非常にコストがかかるため、おそらく数は少ないであろう。

重要なシステマティックレビューとメタアナリシス

死亡率を含む多くのエンドポイントに対するビタミンD補給の関連性は、ここ数年でより詳細に検討されている。関連するシステマティックレビューとメタアナリシスの抜粋を表33にまとめた[16, 66, 67]。

表3 重要なシステマティックレビューとメタアナリシスの抜粋。
タイトル 方法 介入 目的/主要評価項目 結果 結論 コメント
ビタミンD補給と死亡率の関連:系統的レビューとメタアナリシス。張らによって。[  ] 系統的レビュー ビタミンD補給とプラセボまたは死亡率の治療なしを比較したランダム化比較試験が含まれてた。 ビタミンDの補給が成人の死亡率の低下と関連しているかどうかを調査すること。 合計75,454人の参加者による52件の試験が特定された。ビタミンDの補給は、すべての原因による死亡率(RR 0.98、95%CI 0.95–1.02)、心血管系の死亡率(RR 0.98、95%CI 0.88〜1.08)、または非がん、非心血管系の死亡率(RR 1.05、 95%CI 0.93〜1.18)。ビタミンDの補給は、癌による死亡のリスクを統計的に有意に減少させた(RR 0.84、95%CI 0.74〜0.95)。サブグループ分析では、すべての原因による死亡率は、ビタミンD2サプリメントを使用した試験よりもビタミンD3サプリメントを使用した試験の方が有意に低かった(相互作用のP = 0.04)。 ビタミンDの補給だけでは、プラセボまたは無治療と比較して、成人のすべての原因による死亡率とは関連していなかった。ビタミンDの補給は癌による死亡のリスクを16%減少させた。ビタミンD3の補給がすべての原因による死亡率の低下に関連しているかどうかを判断するには、追加の大規模な臨床研究が必要である。
急性気道感染症を予防するためのビタミンD補給:個々の参加者データの系統的レビューとメタ分析。マルティノーらによる。[  ] 系統的レビュー 研究倫理委員会によって承認され、急性気道感染症の発生率に関するデータが前向きに収集された場合、任意の期間のビタミンD3またはビタミンD2の補給に関するランダム化二重盲検プラセボ対照試験を含める資格があった。有効性の結果として事前に指定されている。 急性気道感染症のリスクに対するビタミンD補給の全体的な効果を評価すること。 25件の適格なランダム化比較試験(合計11,321人の参加者、0〜95歳)が特定された。ビタミンDの補給により、すべての参加者の急性気道感染のリスクが減少した(OR 0.88、95%CI 0.81–0.96;不均一性のP <0.001)。最良の効果は、追加のボーラス投与なしで毎日または毎週のビタミンDで示されるが(OR 0.81、95%CI 0.72〜0.91)、1回以上のボーラス投与を受けた患者では示されない(OR 0.97、95%CI 0.86〜1.10)。ベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベルが25nmol / L未満の患者(OR 0.30、95%CI 0.17– 0.53)の方が、ベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベルが25 nmol / L以上の患者(OR 0.75、95)よりも保護効果が強かった。 %CI 0.60–0.95)。 ビタミンDの補給は安全であり、急性気道感染症から全体的に保護された。ビタミンDが非常に不足している患者と、ボーラス投与を受けていない患者が最も効果的であった。 重度のビタミンD欠乏症の患者と、ボーラス投与を受けていない患者が最も効果的であった。
閉経後の女性および年配の男性の骨折を予防するためのビタミンDおよびビタミンD類似体。Avenellらによる。[  ] 系統的レビュー ビタミンDまたは関連化合物を単独またはカルシウムと比較し、プラセボ、介入なし、またはカルシウムのみと比較し、高齢者の骨折転帰を報告したランダム化または準ランダム化試験。主な結果は股関節骨折であった。 閉経後の女性および年配の男性の骨折を予防するための、カルシウムの有無にかかわらず、ビタミンDまたは関連化合物の効果を決定すること。 合計91,791人の参加者を含む53件の試験が含まれた。ビタミンD単独では股関節骨折(11件の試験、27,693人の参加者、RR 1.12、95%CI 0.98〜1.29)または新しい骨折(15件の試験、28,271人の参加者、RR 1.03)の予防に効果がない可能性が高いという高品質のエビデンスが見つかった。 、95%CI 0.96–1.11)。また、高品質のエビデンスは、ビタミンDとカルシウムが股関節骨折リスクのわずかな減少をもたらすことを示した(9件の試験、49,853人の参加者; RR 0.84、95%CI 0.74–0.96; p = 0.01)。また、ビタミンDとカルシウムがあらゆるタイプの骨折のリスクを軽減するという高品質のエビデンスが見つかった(10件の試験、49,976人の参加者、RR 0.95、95%CI 0.90〜0.99)。死亡率は、ビタミンDまたはビタミンDとカルシウムの補給のいずれによっても悪影響を受けないであった(29件の試験、71,032人の参加者、RR 0.97、95%CI 0.93–1.01)。 ビタミンDだけでは、高齢者でこれまでにテストされた用量と製剤の骨折を防ぐことはできない。ビタミンDとカルシウムのサプリメントは、股関節やあらゆるタイプの骨折を防ぐ可能性がある。ビタミンDとカルシウムに関連する胃腸症状と腎疾患はわずかであるが有意に増加した。このレビューでは、カルシウムとビタミンDの摂取による死亡リスクの増加は見られなかった。 高リスク集団(年間1000人あたり推定54人の股関節骨折がある施設の居住者)では、これは年間1000人の高齢者あたり9人少ない股関節骨折に相当する(95%CI 2–14)。
成人の慢性肝疾患に対するビタミンDの補給。Bjelakovicらによる。[  ] 系統的レビュー 慢性肝疾患の成人を対象に、任意の用量、期間、投与経路でのビタミンDとプラセボまたは介入なしを比較したランダム化臨床試験。 慢性肝疾患を持つ人々におけるビタミンD補給の有益な効果と有害な効果を評価する。 合計で、1034人の参加者による15件のランダム化臨床試験が含まれた。6件の試験の参加者はベースラインの25-ヒドロキシビタミンDレベルがビタミンDの妥当性(20 ng / mL)以上であったが、残りの9件の試験の参加者はビタミンDが不十分(<20 ng / mL)であった。結果が不正確だったため、フォローアップ終了時のすべての原因による死亡率に対するビタミンDの影響は不確かである(Peto OR 0.70、95%CI 0.09–5.38)。ビタミンDが肝臓関連の死亡率、および高カルシウム血症、心筋梗塞、甲状腺炎などの重篤な有害事象に及ぼす影響は、結果が不正確であったため不明である。 著者は、ビタミンD3、ビタミンD2、1,25-ジヒドロキシビタミンD、または25-ジヒドロキシビタミンDの形のビタミンDサプリメントが、すべての原因による死亡、肝臓関連の死亡、または重篤または非-結果が不正確だったため、重篤な有害事象。肝臓関連の罹患率と健康関連の生活の質に対するビタミンD補給の効果に関するエビデンスはない。 参加者の数が不十分で、バイアスのリスクが高く、試行間の不均一性が大きい試験はごくわずかである。

選択された対象臓器、条件、およびエンドポイント

死亡率

ビタミンDの欠乏は、全死亡率を含む様々な健康上の転帰と強く関連している[68]。2014年のコクラン・メタアナリシスでは、ビタミンD3を投与された患者において、全死亡率が約7%、がん死亡率が約13%低下するという関連性のある有意な結果が示された[69]。Gakschらが行った個人参加者データを用いたメタ分析の結果、約17,000人を分析し、25(OH)Dの低下と全死亡リスクの増加との間に強い関連があることが示された[70]。Aspelundらの分析では、ビタミンD合成経路の遺伝子変異を用いたメンデルシアンランダム化を用いて、ビタミンDの欠乏と全死亡率の上昇との間に因果関係があることを支持している。しかし、10,000人以上の参加者のコホートにもかかわらず、因果関係を確認するにはまだ力不足であった[71]。

肺に対するビタミンDの効果は、基礎科学で実証されており、その免疫調節作用、抗炎症作用、抗感染作用は、市中感染症や急性呼吸不全の患者、さらには肺移植を受けた患者(これは重度の感染性・炎症性肺疾患の非常に特異的なモデルである)で強調されている[21]。

ビタミンDの補給は、肺において直接的な抗炎症作用を示する。これは、局所的にnuclear factor-κBとmitogen-activated protein kinaseの活性を阻害し、インターロイキン(IL)-1β、IL-6,IL-8など、肺の炎症過程や血管外漏出に関与する炎症性サイトカインやケモカインの分泌を減少させるためである。これにより、間質に浸潤している炎症細胞の数にも影響を与える[72]。さらに、1,25(OH)2Dは、抗プロテアーゼ活性を阻害し、ほとんどの抗酸化遺伝子の転写調節因子である核因子赤血球関連因子2に作用することで、酸化ストレスの軽減にも関与している。さらに、ビタミンDは、単球からマクロファージへの増殖を促進し(自然免疫と適応免疫の微調整役として働く)気道上皮細胞においてもカテリシジンの転写アップを決定することで、よく知られた抗感染性作用を発揮する。最後に、1,25(OH)2Dは、気道平滑筋細胞および肺胞マクロファージにおけるいくつかのメタロプロテアーゼの発現を阻害し、したがって、気管支気道筋の活性化および線維芽細胞による細胞外マトリックスの沈着のプロセスを制御することにより、組織リモデリング経路に関与している。これらの複雑な経路はすべて、ビタミンDによって部分的に修飾されているため、呼吸器疾患の患者にはビタミンDを補給する必要がある。すでに成人や小児の喘息患者や、特に重度のビタミンD欠乏症における呼吸器感染症の予防に大きな効果があることが示されている。

敗血症

敗血症は、重度の感染症の合併症であり、全身性の炎症の兆候が見られ、初期感染部位から離れた場所にある臓器の障害が特徴である。敗血症患者の死亡率は高く、ビタミンDの循環レベルは低い。自然免疫系と適応免疫系の細胞に遍在するビタミンD受容体の発現が認識されてから、感染症に対するビタミンDへの関心が高まった。ビタミンDはToll様受容体の活性化と抗菌反応をつなぐ重要な役割を果たしている。敗血症や敗血症性ショックの初期段階で、高用量のコレカルシフェロール(400,000 IUを1回のボーラスで投与)を生体内で補給すると、ビタミンDのレベルが安全かつ急速に上昇し、カテリシジンの循環レベルも上昇することが示されている[73]。これらの知見は,初期の炎症反応に重要な役割を果たすIL-1βおよびIL-6の有意な減少によって裏付けられた。

臓器移植を受けた人

いくつかの研究では、25(OH)Dレベルの低下が、術後の入院期間の延長や死亡率と関連することが強調されている。ビタミンDは、その幅広い免疫生物学的作用から、固形臓器(および幹細胞)移植(主に肝臓、腎臓、肺)後の調整因子として注目されている。移植を受けた人々は、免疫調節/慢性免疫抑制療法や長期にわたる骨機能障害のために、主に移植後の初期段階で感染症にかかりやすい傾向がある。固形臓器移植を受けた患者は、日照時間の制限、運動量の制限、食品中のビタミンD摂取量の減少、さらには主な疾患に応じた肝臓や腎臓の機能障害など、さまざまな理由により、定義上、ビタミンDが不足している。例えば、肝臓移植を受けた患者(ビタミンD濃度が非常に低い患者のグループ)では、骨粗鬆症の有病率が高く、移植後1年間で骨密度が大きく低下する。さらに、ビタミンD濃度の低さと移植片の機能との間には負の関係があり、C型肝炎ウイルス感染の再発を抑制する上でのビタミンDの役割も示されている。ビタミンDの補給は、その免疫調整作用によって拒絶反応の発生を抑制するという仮説のもと、肺や腎臓の移植者を対象としたビタミンDの補給に関するいくつかの介入試験が進行中である。

妊娠について

2019,ビタミンDと妊娠に関する2つのコクラン分析が発表された。それらは、ビタミンDの補給は、妊娠糖尿病、低出生体重児、子癇前症を減少させる可能性があるが、現在推奨されている量よりも多く摂取しても、妊娠糖尿病をさらに減少させる可能性を除いて、追加的な利益はないと思われることを示唆していた[74, 75]。しかし、近年のいくつかの研究では、女性はビタミンD欠乏症のリスクが高く、これが子癇前症や妊娠糖尿病などの妊娠中の有害な転帰と関連していることが強調されている[76-80]。ビタミンDの補給は、より高いレベルを達成したときに、妊娠中の有害な転帰を減少させることができることが実証されており、目標レベルを20ng/mLから40ng/mLまたは50ng/mLに引き上げると、その効果は増大する興味深いことに、治療を開始してから6〜8週間後に最大の変化が得られており、ビタミンDのゲノム作用が発揮されていると考えられる[81-83]。妊娠中の3つの主要な有害事象は、ビタミンDの補給によって改善されるようで、子癇前症が60%、妊娠性糖尿病が50%、早産が40%減少した [84]。これらのデータは、このテーマに関する以前の研究と一致している[82]。さらに、ビタミンDの補給によるゲノムおよびエピジェネティックな効果に続き、妊娠中のビタミンDの欠乏は、小児期およびその後の人生において、自己免疫疾患に関連する特定のゲノム経路を誘発することができるようである[85, 86]。胎盤は、腎臓と同様に、25(OH)Dを活性型の1,25(OH)2Dに変換することができる。したがって、妊娠中の具体的なビタミンD代謝については、今後、より多くの基礎研究によって明らかにされるべきである[85]。FDAは最近、”血清ビタミンD濃度が高い妊婦は、早産のリスクが減少する “という記述を承認した。

最近の文献を考慮すると、ビタミンDの欠乏は、妊娠中の転帰の悪化と関連しており、ビタミンDレベルが40ng/mL未満の女性には、少なくとも1日400〜600IUのビタミンD補給が妥当であり、より重度の欠乏では必要量が増える。

がん

いくつかの観察研究の結果から、ビタミンDの欠乏といくつかの種類のがんのリスクとの関連が示唆されたため、がんを予防するための戦略としてのビタミンDの補給が検討された [87]。1980年にはすでに、カルシトリオールが悪性メラノーマ細胞の増殖を抑制することが想定されていた[88]。生態学的な研究では、日射量が多い地域では、がんの死亡率が低下することが明らかになった [11]。数十年にわたり、ビタミンDとその抗がん作用がさまざまな悪性腫瘍について調査され、さまざまな結果が得られた [89]。そのため、ビタミンDのがん予防効果は不明のままであった。2014年には、2つのメタアナリシスにより、ビタミンDの補給に伴うがんの発生率の有意な低下は認められなかったが、がんによる死亡率は有意に低下したことが明らかになった[90, 91]。しかし、ほとんどのデータは観察研究から得られたものであり、相関関係は因果関係を意味するものではない。ビタミンDとカルシウムの補給後のがん発生率を調査したLappeらは、プラセボと比較して、非有意ではあるがほぼ有意な(ハザード比0.70;95%CI 0.47-1.02)30%のリスク減少を明らかにした [92]。Mansonら[7]が行った1日2000 IUのビタミンD3を用いた最近の大規模なRCTでは、25,000人以上の参加者を対象にビタミンD補給後のがんの発生率を分析した結果、あらゆる種類の浸潤がんやあらゆる原因による死亡率の有意な減少は認められなかった。しかし、サブグループ分析では、正常体重の人のがん発生率が有意に低いことが明らかになった。この研究ではこの比較のための調整が行われていないことを考慮すると、この知見は仮説生成と考えるべきである。現在進行中の長期RCT [93]では、高リスク集団(糖尿病予備力の過体重成人)におけるビタミンDの補給とがんおよび前がん病変の発生率を調査しており、因果関係に関するさらなる重要なデータが得られるであろう。

糖尿病

いくつかの研究では、25(OH)Dレベルと糖尿病との関連性が示されており、健康な人と比較して1型糖尿病(1型糖尿病)患者ではビタミンD欠乏症の頻度が高いことが明らかになっている[94-97]。胎児のビタミンD曝露については、妊娠中の25(OH)Dレベルの低下[98]やビタミンD強化食品の回避[99]が、1型糖尿病の発症リスクの上昇と有意に関連していた。乳児期には、ビタミンDの補給[100]またはビタミンDを強化したマーガリン[99]が、1型糖尿病の発症リスクを低下させることが示された。1型糖尿病発症に対するビタミンD補給の効果は、ライフステージによって異なるようである。生後7ヵ月から12ヵ月の間にビタミンDを補給すると、それ以前に補給した場合に比べて、1型糖尿病発症のリスクが約2倍低くなった[101]。青年期においては、多くの研究で、25(OH)Dレベルと1型糖尿病の発症との間に関連性がないことが明らかにされている[102-104]。しかし、若年成人では、25(OH)Dレベルの低さが1型糖尿病の発症と有意に関連していたことから、ビタミンDの効果が明らかになっている[105]。しかし、入手可能な文献によると、因果関係は決定的ではない。一方、糖尿病は、健常者と比較して、ビタミンD結合タンパク質の腎排泄量が増加するなど、生理的な変化ももたらす[106]。したがって、1型糖尿病発症の引き金としてのビタミンD欠乏症の価値は、依然として不明である。また、ビタミンDの欠乏は、インスリン抵抗性に悪影響を及ぼすことが示された[107]。したがって、25(OH)D濃度が低い人では、2型糖尿病(2型糖尿病)を発症するリスクが高いと想定された。しかし、ビタミンDを補給しても、全体的に2型糖尿病発症のリスクは低くならなかった[6, 108]。Pittasらによる最近のD2D研究では,ビタミンDは糖尿病の新規発症を有意に減少させなかったが,ビタミンD欠乏症は組み入れ基準ではなく,25(OH)Dレベルが50nmol/L(または20ng/mL)未満であった組み入れ患者は少数であった。また、サンプルサイズの算出に用いた仮説的治療効果は比較的大きいものであった(ビタミンD群のハザード比0.75)。プラセボと比較したビタミンDの実際のハザード比は0.88(95%信頼区間,0.75-1.04,P=0.12)であった。興味深いことに、この効果はBMI30未満の患者でより強く現れていた。しかし、25(OH)D値が12ng/ml(30nmol/l)以下の人を対象としたポストホックサブグループ解析では、2型糖尿病発症のリスクが有意に減少したことが明らかになった(ハザード比0.38,95%CI,0.18-0.80)。

ビタミンDの筋骨格への影響

ビタミンD不足による筋骨格系への悪影響は、ビタミンDに起因する最初の目に見える作用機序であった(すなわち、小児のくる病)。

筋肉と骨の健康のために適切なビタミンDの状態が必要であることは議論の余地がないため、この総説では詳細には触れない。

ビタミンD中毒と過敏症

ビタミンD中毒はまれであり、通常は非常に高い補給量の場合にのみ発生する[109]。しかし、標準的なビタミンD補給に対する感受性の増加、あるいは高カルシウム血症、高カルシウム尿症、腎石灰化症/慢性腎不全を伴う内因性ビタミンD中毒につながる可能性のあるビタミンD代謝酵素の様々な変異が記述されている[110]。一般的に、これらの変異は、1,25OHD2を不活性代謝物である24,25OHD2に異化する酵素であるCYP24A1に影響を与える。したがって、診断は24,25:25 Dの比率を用いて行うことができ、必ずしも遺伝子検査を必要としない。

この疾患は、特発性乳児高カルシウム血症と呼ばれているが、臨床的な表現型が大きく異なるため、患者は成人になってから症状が出ることもある。現在、因果関係のある治療法はないが、高カルシウムの食事、紫外線照射、ビタミンDやカルシウムのサプリメントの摂取を避けることが推奨される。

今後について

ビタミンD欠乏症は非常に多く見られるが、ビタミンDの補給を支持する文献は今のところ満足できるものではない。ビタミンDの研究に主要な資金源が使われない限り、イベント発生率の高いビタミンD欠乏症の人々に焦点を当てるのが賢明だと思われる。ビタミンDは明らかに万能薬ではないが、妊娠、小児期、老年期を含む多くの疾患や人生のステージにおいて、重要かつ安価で安全な補助療法となる可能性がある。したがって、重度のビタミンD欠乏症を予防するための公衆衛生上の取り組みをさらに推進すべきである。

重症患者を対象とした大規模なビタミンD補充試験は、最近1件発表され(VIOLET [111])1件は現在も進行中である(NCT03096314およびNCT03188796)。VIOLETは、25(OH)Dレベルが50nmol/L(または20ng/ml)以下の「ARDSのリスクがある」患者を、高用量のビタミンD3(54万IU)を1回だけ無作為に投与し、主要アウトカムである90日死亡率に対する効果を評価した。当初予定していた患者の約3分の1を組み入れた後 2018年半ばに早期に中止され、死亡率や副次的な評価項目には差がなく、サブグループ解析や安全性評価項目にも差がないことが報告されている[111]。

VITDALIZEは欧州の多施設RCTで、25 OH D値が30nmol/L(または12ng/ml)未満の重度のビタミンD欠乏症のICU患者を対象とし、ビタミンD3の経口/経腸投与によるローディング量(54万IU)を投与した後、毎日4000IUを90日間投与する方法に無作為に割り付け、28日後の死亡率を主要評価項目としている。現在、オーストリアとベルギーで募集が行われており 2020年には他の欧州諸国にも拡大される予定で、さらに数年間は継続される見込みである。

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