人間と共存できるウイルスと共存できないウイルス、そしてSARS-CoV-2の未来

強調オフ

ウイルス学・その他のウイルスパンデミック予測感染症の歴史

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

Viruses That Can and Cannot Coexist With Humans and the Future of SARS-CoV-2

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7530166/

要旨

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)が世界的なパンデミックとなっている。今後数ヶ月間の症例数や死亡者数の予測など、パンデミックに関する多くの予測が発表されているが、パンデミックが収まった後のウイルスの行方はまだ十分には明らかにされていない。しかし,パンデミックが治まった後のウイルスの行方については,まだ十分な検討がなされていない。

本稿では、過去および現在のヒトウイルスが人獣共通感染を介して出現した方法、ヒト間で効果的に感染する能力を獲得したメカニズム、ヒトと共存するための感染連鎖を維持するプロセス、ウイルスの根絶につながる完全封じ込めのために重要な要因について論じている。これらのウイルス疾患の側面から、SARS-CoV-2がヒト感染との関係で今後どのような道を歩んでいくのか、その手がかりが得られるかもしれない。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,疫学、感染、人獣共通感染症、進化

序論

2019年12月に中国から重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)の出現が報告された。2020年8月時点では、世界的に症例数と死亡者数が増加しており、世界はウイルスのパンデミックにつかまっている。人々は、医薬品以外の介入によって新規感染を減らそうとしている(Flaxman et al 2020;Hsiang et al 2020;Lai et al 2020)。ウイルスに対する特異的な治療法およびワクチンの開発のための世界的な研究努力が進行中である(欧州疾病予防管理センター 2020;Wiersinga et al 2020)。今後数ヶ月間の推定症例数や死亡者数など、発生に関する多くの予測が利用可能になっている(Holmdahl and Buckee, 2020; Jewell et al 2020; Metcalf et al 2020)。しかし、パンデミックが沈静化した後にウイルスに何が起こるのかについては、十分に検討されていない。将来、私たちは何を期待できるのか、ウイルスは私たちと共存するのか、それとも絶滅するのか。といったことが考えられる(図1)。

図1 共存できないウイルスと人間と共存してきたウイルス

 

 

図は、ウイルスの出現、適応、伝播、結果の歴史の概要を模式的に示したものである。


SARS-CoV-2は、人獣共通感染によって導入されたと考えられている(Lu et al 2020;Wu et al 2020;Zhou et al 2020)。動物からヒトに感染する疾患として同定される人獣共通感染症は、新しいウイルスがヒトに導入される主要な経路である。人獣共通感染症ウイルスは、自然宿主からのスピルオーバーとして人への導入を繰り返してきた。しかし、その多くは、ヒトの集団における感染の連鎖を長期間維持することができない。一方、パンデミックインフルエンザウイルスやヒト免疫不全ウイルス(HIV)のように、一部のウイルスは、人獣共通感染症の導入後にヒトに適応し、ヒトからヒトへの感染を持続する能力を獲得している(Wasik er al)。 この論文では、過去および現在のヒトウイルスが、どのようにして人獣共通感染症の導入後に出現し、拡散し、持続または消滅したかを概観し、議論する。ウイルス疾患のこれらの側面は、SARS-CoV-2がヒト感染に関連して将来的に取るかもしれない道筋の手がかりを提供する可能性がある。

 

人獣共通感染症の伝播、ヒトへの適応、ウイルスの根絶

人と動物との頻繁な接触により、ウイルスの人獣共通感染の可能性が高まる。この現象は、都市開発のための森林破壊や天然資源の搾取に部分的に起因している可能性がある(図1;Kessler et al 2018;Gibb et al 2020)。HIVの出現やエボラウイルスの反復的なスピルオーバーは、このような活動によって引き起こされる可能性がある(Whiteside and Zebryk, 2015)。シミアン免疫不全ウイルスのヒトへの感染とその後の適応がHIVの発生につながった(Sharp and Hahn, 2011)。農業は、人間と動物の接触が定期的に発生する可能性が高い明白な職業である。農場動物からヒトへの動物ウイルスの人獣共通感染は、パンデミックインフルエンザと麻疹ウイルスの出現をもたらした可能性がある(Webster et al 1992; Düx et al 2020)。過去約100年の間に、鳥類または豚類からの新規ウイルスの導入によって引き起こされたパンデミックインフルエンザの出現を目撃した(Webster et al 1992)。1918年のスペイン風邪、1957年のアジア風邪、1968年の香港風邪、そして2009年の「豚インフルエンザ(H1N1pdm09ウイルス)」である。現在、香港インフルエンザと豚インフルエンザの子孫ウイルスは、季節性インフルエンザとして人間社会に共存している(Morens and Taubenberger, 2011; Taubenberger er al)。 麻疹ウイルスは、(比較的)古代の人獣共通感染によって導入されたものであり、それがヒトに独占的に流通するようになった;系統図分析は、ウシウイルスが1,000~2,500年前にヒトに感染し、麻疹ウイルスとしての適応につながったことを示唆している(Furuse et al 2010; Düx et al 2020)。また、生きた動物の湿地市場販売は、ヒトへの人獣共通感染症ウイルス感染源として認識されることが多い(Cowling er al)。 現代の大規模な森林破壊と大規模な農業は、ヒトへの新型ウイルスの人獣共通感染のリスクを高める可能性が高い(Dobson et al 2020;Gibb et al 2020)。さらに、今日の世界の都市化とグローバル化は、ある地域に封じ込められていたかもしれないアウトブレイクを、簡単かつ迅速に世界の他の地域に逃がすようにしている(Neiderud, 2015; Wu et al 2017)。ヒトや動物における未知の疾患の発生を世界レベルで検知するためのサーベイランスシステムを含む一つの保健アプローチは、将来のより良い備えのために重要でなければならない(Watsa, 2020)。

新しい宿主における感染の確立は、しばしば、受容体特異性の調整(Li et al 2005; Yamada et al 2006; Taubenberger and Kash 2010)宿主の因子との適合性の最適化(Long et al 2016)および宿主の抗ウイルス防御の克服(Sawyer et al 2004; Rajsbaum et al 2012; Sauter and Kirchhoff 2019)などの多数の適応的変化を必要とする。例えば、鳥インフルエンザウイルスがヒトに適応したとき、HA遺伝子の変異は、細胞受容体に対する貪欲性を鳥型からヒト型に変化させ、PB2遺伝子の変異は、宿主の因子であるANP32Aとの相互作用によってヒト細胞内のウイルスポリメラーゼ活性を増加させ、NS1遺伝子の変異は、種特異的な方法で自然免疫を調節した(Long et al 2019)。新しい宿主への適応に影響を与える遺伝子変異の詳細なウイルス学的および生理学的メカニズムは、Wasik et al 2019);Letko et al 2020)でレビューされている。また、人獣共通感染症の伝播に寄与する可能性のある農業の別の側面を探求する。宿主細胞におけるウイルスの複製の間、遺伝子変異はウイルスゲノムにランダムに誘導される(Bordería et al 2011)。しかし、発生した遺伝的多様性は、いわゆるボトルネック効果により、感染者から感染者に効果的に伝達されない(Domingo er al)。 しかし、農場動物を密集した環境で飼育すると、宿主間の遺伝的ボトルネックが緩和される可能性がある(Domingo and Holland, 1997)。このような条件下では、ヒトへの感染性を高める変異を持ったウイルスが誘導されて感染する可能性があり、変異ウイルスがヒトに感染する可能性が高くなる。

ヒトに導入された後、ウイルスが「ヒトウイルス」として共存するためには、感染の連鎖を維持しなければならない(図1,2)2)。まず、感染例あたりの二次感染例の平均数である再生産数が>1となるほど効率的な感染が必要である(Delamater et al 2019)。この能力は、遺伝子変異を介した新しい宿主での効率的な複製能力の達成と密接に結びついているかもしれない。第二に、ウイルスは感受性の高い宿主を消費してはならない;感受性の高い宿主の一定の割合が感染を維持するために必要である。麻疹ウイルスは、空気を媒介とした感染による感染効率が高いことが知られている(Guerra et al 2017;国立予防接種・呼吸器疾患センター 2017)。ウイルスが高い感染性を持ち、短い世代間隔を示し、生涯免疫を誘導する場合、ウイルスの感染を持続させるためには、宿主集団の大きさとターンオーバーが重要である。数理モデルでは、ウイルス感染を維持するためには25万~50万人の集団が必要であることが示されている(Black, 1966)。インフルエンザウイルスについては、ウイルスに対する保護免疫の持続期間については議論の余地があるが、短命の後天性免疫および抗原性ドリフトと呼ばれるウイルス進化は、宿主免疫からの逃避を可能にすると考えられている(Ferguson et al 2003;Smith et al 2004)。これらの特性は、感受性の高い宿主の適切な割合を作り出すことにより、持続的な感染を促進する。慢性感染による長い世代間隔は、HIVによって例示されるように、ウイルスが感受性宿主の集団を維持するもう一つの方法と考えられている(Gran et al 2008)。このウイルスは、長い潜伏期を経て後天性免疫不全症候群へとゆっくりと進行し、10年以上かかることが知られている。第三に、ウイルスは生態学的に適合したライフサイクルを維持するために、感染者を殺しすぎてはならない。注目すべきことに、新たに導入されたウイルスの死亡率は、パンデミックインフルエンザが季節性インフルエンザに変化すると、一定期間の循環の後に減少することがあるが、これはおそらく、ポストパンデミックパンデミック期のヒトにおける再感染に対する免疫応答およびウイルスの適応によるものと考えられる(Barry er al 2008; Dawood er al 2012; Lin er al 2012)。同様に、麻疹と天然痘の死亡率はナイーブな集団では高いが、これらのウイルスが共存する集団では低いと報告されている(Elwood, 1989; Shanks et al 2011)。

図2 ウイルスの持続的な感染と封じ込め/根絶のための要因

青色が濃いほどヒトへの持続的な感染に適応した特徴があり、赤色が濃いほどウイルスの封じ込め・根絶に有利な特徴があることを示している。


対照的に、エボラウイルス、ラッサウイルス、H5N1鳥インフルエンザウイルスのような人獣共通感染症ウイルスは、効果的な感染を達成するためにヒトに十分に適応していない。宿主の感受性が不十分であったり、ウイルスの複製能力が非効率であったり、致死率が高すぎたりする。偶発的な宿主であるヒトにおけるこれらのウイルス性人獣共通感染症の症例の致死率は、10-90%以上と非常に高くなっている(Heeney, 2006)。このような重症化は、死亡、入院、患者の移動能力の低下による感染の機会を減少させる。非効率的な感染もまた、エボラウイルスを含むいくつかのウイルスについては、血液(および他の体液)を媒介とする感染のような感染様式に起因することがある(Chowell and Nishiura, 2014)。これらの要因は、持続的な感染の連鎖を確立することができない結果となる(図1,22)。

一度持続的なヒトからヒトへの感染を確立したウイルスは、消滅することがある。その好例が、以前に流通していた季節性インフルエンザウイルスが、新たに出現したパンデミックインフルエンザウイルスに置き換わることである。鳥インフルエンザウイルスや豚インフルエンザウイルスの人獣共通感染後に、パンデミックウイルスとしてヒト適応型インフルエンザウイルスが出現すると、それまで流通していた季節性ヒトインフルエンザウイルスは消滅する。そして、パンデミックウイルスは「新しい」季節性ヒトインフルエンザウイルスとなる(Webster er al)。 この現象は、ウイルス間の干渉によるものと考えられる(Palese and Wang, 2011; Furuse and Oshitani, 2016)。ワクチン接種によってウイルスを根絶することも可能である。天然痘バリアウイルスは、ワクチン接種によって根絶された最初で現在唯一のヒトウイルスとして確認されている。一方、麻疹ウイルスとポリオウイルスは、依然としてワクチン接種による根絶の対象となっている。根絶にはいくつかの重要な要素が必要である。

  • (1)ウイルスがヒトの間でのみ循環すること、すなわち動物のリザーバーが存在しないこと
  • (2)ワクチンによって免疫が長期間持続すること
  • (3)ワクチン接種率が世界規模で集団免疫を達成できるほど高いこと
  • (4)ほとんどの感染症で症状のある病気が発生すること

である。Variolaウイルスは4つの条件をすべて満たすことができたが、ポリオウイルスについてはアンメットファクター(3)と(4)、麻疹ウイルスについてはアンメットファクター(3)があるため、撲滅に向けた継続的な取り組みは困難である(図2;Kew et al 2005;Moss and Strebel 2011;Furuse and Oshitani 2017;Chard et al 2020)。

SARS-CoV-2を含むコロナウイルス

229E、OC43,NL63,およびHKU1を含む季節性ヒトコロナウイルスは、一般的な風邪様呼吸器症状を引き起こす可能性があり、ヒトのみで循環している。しかし、コロナウイルス科のメンバーは、ヒトと他の動物の両方に生息している(Vijaykrishna er al)。 したがって、季節性ヒトコロナウイルスの古代の人獣共通感染起源が考えられる(Forni er al)。 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス(SARS-CoV)は 2003年に複数の国で発生した。その近縁種のウイルスはコウモリから発見され、コウモリからヒトへのウイルス感染の中間宿主と考えられていた(Shi and Hu, 2008)。ウイルス感染は、ヒトからヒトへの逐次感染によって持続した(Anderson er al)。 このウイルスは重症化することが多く、患者が重篤な症状を発症した時点で感染性が高くなる(Anderson er al)。 これらの特徴のおかげで、院内環境での適切な標準的な予防措置とともに、患者を敏感に検出し、タイムリーに隔離することで、新たな感染を効果的に減少させることができる(Fraser et al 2004)。その結果、発生は1年以内に収まった(図1,2)。中東呼吸器症候群コロナウイルス(MERS-CoV)は、ラクダからの人獣共通感染によって導入されたが、ラクダウイルスはコウモリウイルスに由来する可能性が高いと報告されている(Mohd er al)。 このウイルスのヒトからヒトへの感染は、家庭内や院内で発生した例もあったが、全体的な感染はヒトへの感染を維持するには十分ではなかった(図1,2;2;Raj er al)。 それでも、家畜化されたラクダでの高い有病率は、ウイルスの反復的なスピルオーバーを引き起こした(Azhar et al 2014)。

SARS-CoV-2はまた、コウモリウイルスから来たと考えられている(Boni et al 2020;Lu et al 2020;Wu et al 2020;Zhou et al 2020)。SARS-CoV-2に近いウイルスがパンゴリンで発見されたが(Lam et al 2020;Xiao K. et al 2020;Zhang et al 2020)コウモリとヒトとの間の中間宿主を決定することはまだつかみどころのないままである(Boni et al 2020;Han et al 2020;Li et al 2020;Liu P. et al 2020)。ヒトにおけるSARS-CoV-2の二次攻撃率およびそのための再生産数は、SARS-CoVおよびMERS-CoVのそれよりもはるかに高いことがわかっている(Jing et al 2020;Kucharski et al 2020;Liu Y. et al 2020;Madewell et al 2020)。SARS-CoV-2のエアロゾルを介した感染も可能である(Morawska and Milton, 2020; Van Doremalen et al 2020)。SARS-CoV-2の致死率は、SARS-CoV(約15%)やMERS-CoV(約30%)に比べて相対的に低い(Mahase, 2020a; Peeri er al)。 SARS-CoV-2のこれらの特徴は、ヒトウイルスの典型的な特徴であるように思われる(図2)。

残念ながら、SARS-CoV-2が自然に、または患者の隔離、接触者の隔離、物理的な距離、およびマスクの着用と手洗いを含む標準的な予防措置を含む現在の介入戦略によって消滅する可能性は低いと思われる。地域レベルで発生を封じ込めることは可能である;一部の国または地域では、「ロックダウン」や厳格な「国境管理」などの大規模な対策によって、新規発生をほぼゼロに抑えることができた(Baker M. et al 2020;Erkhembayar et al 2020;Wang C. J. et al 2020;Wu and McGoogan 2020)。しかしながら、これらの介入は、世界的に数ヶ月または数年にわたって持続することができない(Chowdhury et al 2020; Weill et al 2020)。無症候性および無症候性の感染の存在は、公衆衛生への介入を困難にしている(Fraser er al)。 高い感染性(Kucharski et al 2020;Liu Y. et al 2020)および無症候性感染の割合が高いことを考えると(Day 2020;OranおよびTopol 2020年)後続の感染の波は避けられないと思われる(Baker R. E. et al 2020;Ferguson et al 2020;Kissler et al 2020;LópezおよびRodó 2020)。議論したように、ウイルスは、持続的な感染のためには、感受性の高い集団の消費を避けるべきである。皮肉なことに、緩和戦略(すなわち、「曲線を平坦にする」)は、より長い時間、おそらく何年もの間、感染していない感受性の高い集団を確保し得る(Kissler et al 2020; Stewart et al 2020)。ウイルスに対する血清有病率は 2020年7月までには、高被害地域であっても低いままである(Eckerle and Meyer, 2020; Havers er al)。 さらに、緩和策にかかわらず、ウイルスに対する免疫が長く続かない場合や、ウイルスが宿主の免疫を回避するために進化し続けている場合には、ウイルスは感染を持続させることができる。免疫期間が短いのは、季節性ヒトコロナウイルスの場合である(Callow et al 1990;GalantiおよびShaman 2020;Kissler et al 2020)。SARS-CoV-2への自然感染は、ヒトにおいて中和抗体を誘導することができるが(Brouwer et al 2020; Chi et al 2020; Ju et al 2020; Shi R. et al 2020)感染が再感染を防ぐための免疫を付与するかどうか、また、付与された場合には、どの程度の期間、免疫が付与されるかどうかはまだ分かっていない(Altmann and Boyton, 2020; Ibarrondo et al 2020; Isho et al 2020; Kirkcaldy et al 2020; Long et al 2020; Robbiani et al 2020; Staines et al 2020)。一旦陰性になった後に陽性と判定された症例の多くは、再感染の可能性のある症例がいくつか報告されている(Bloomberg, 2020)が、現在のところ、再活性化、長期の脱落、または残留遺伝物質の検出と考えられている(An et al 2020; Mahase, 2020b; Xiao A. T. et al 2020)。また、既存の免疫が、抗体依存性増強と呼ばれるメカニズムによって疾患の重症度を悪化させる可能性も懸念されている(Arvin et al 2020; Eroshenko et al 2020)。

それでも、ウイルスは絶滅する可能性がある。封じ込めの鍵は、いかにして感染しやすい人のプールを減らすかにある。減少させるには、ほとんどの人の自然感染や世界規模の集団予防接種を導入することで達成することができる。このような根絶には4つの要因が重要であることは、以前この記事で指摘した。(1)動物のリザーバーがないこと、(2)免疫が長期間持続すること、(3)免疫を受けた人の割合が十分であること、(4)無症候性感染の割合が少ないことである(図2)。

SARS-CoV-2については、

(1)ヒト以外の動物のリザーバーは知られていないが、ウイルスは他の動物に感染する可能性があり、動物からヒトへの感染の可能性を示唆している(Newman et al 2020;Oreshkova et al 2020;Shi J. et al 2020;Sit et al 2020)。

(2) 患者におけるSARS-CoV-2に対する抗体の力価は、初期の回復期において低下することが観察されている(Ibarrondo et al 2020; Long et al 2020)。それでも、SARS-CoV-2に対するワクチン候補は、ヒトにおいて中和抗体を誘導する有効性を示した(Folegatti et al 2020;Jackson et al 2020;Mulligan et al 2020;Zhu et al 2020)。2020)であり、体液性免疫だけでなく細胞性免疫がSARS-CoV-2感染を打ち消す可能性がある(Altmann and Boyton, 2020; Grifoni et al 2020; Le Bert et al 2020; Ni et al 2020; Weiskopf et al 2020)。動物モデルにおける感染またはワクチン接種による保護免疫は、少なくとも短期間持続した(Chandrashekar et al 2020;Corbett et al 2020;Deng et al 2020;Gao et al 2020;van Doremalen et al 2020;Wang H. et al 2020;Yu et al 2020)。さらに、SARS-CoV-2と季節性ヒトコロナウイルスとの間の免疫応答の交差反応性が報告されているが、SARS-CoV-2と他のウイルスとの間でウイルス干渉が起こるかどうかは不明である(Baker R. E. er al 2020; Braun et al 2020; Grifoni et al 2020; Kissler et al 2020; Le Bert et al 2020; Mateus et al 2020; Ng et al 2020; Sette and Crotty et al 2020; Wec et al 2020; Weiskopf et al 2020)。)

(3) ワクチンを大量に生産し、遠隔地や紛争地域にも配布しなければならない。現在、私たちは、麻疹とポリオの撲滅のために、この課題を満たすのに苦労している(Peck et al 2019;Chard et al 2020)。一方、個体間の感染性の異質性を考慮した最近の分析では、このアウトブレイクを封じ込めるために必要な集団免疫は、以前に考えられていたよりもかなり小さい可能性があることが示されている(Britton et al 2020;Gomes et al 2020)。

(4) 残念ながら、ウイルス感染のかなりの割合は目立った症状を引き起こさない(Day, 2020; Oran and Topol, 2020)ため、無症候性/無症候性の人が感染を伝播する可能性がある(Bai et al 2020; Furukawa et al 2020; Furuse et al 2020; He et al 2020)。このように、アウトブレイクの封じ込めを評価し、ウイルスがいつ、どのようにして死滅するかを決定することは困難である。

おわりに

人獣共通感染症ウイルスとヒトウイルスは、元々多くのヒトウイルスが動物ウイルスに由来するものであるにもかかわらず、その特徴が異なる。SARS-CoV-2は、動物とヒトのインターフェースによりヒトに感染し、すでにヒトへの有効な感染能力を獲得している。現在のパンデミックの将来を予測するのは難しい。SARS-CoV-2が「ヒトウイルス」となり、世界の人口の中に共存する可能性がある。その場合、パンデミック後のインフルエンザのように罹患率や死亡率が下がることを期待することができる。自然感染やワクチン接種では、再感染を防ぐための長期的な免疫を提供できないとしても、病気の重症度を低下させることは可能である(Gao er al)。 抗ウイルス剤の将来の開発は、それにも貢献しうる(欧州疾病予防管理センター 2020;Siemieniuk et al 2020;Wiersinga et al 2020)。ウイルスが絶滅する可能性は低いが、まだ可能性はある。しかし、後者のシナリオが実現するためには、多くの障害が存在する。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー