Viruses belonging to Anelloviridae or Circoviridae as a possible cause of chronic fatigue

オンラインで公開2020年12月14日

要旨

慢性疲労は、SARS-CoV-2の例のように急性ウイルス感染から始まることが多いが、これらの感染の間接的な結果が、おそらく症状の実際の原因であると考えられる。本誌で最近レビューされたように、犯人は患者にすでに存在するウイルスである可能性がある。

このレビューでは、いくつかのタイプのウイルスが取り上げられているが、この問題はまだ未解決であると結論づけられている。焦点は、十分な診断ツールがあるよく知られた病原性のあるウイルスに当てられている。

私は、あまり知られていないウイルス群として、関連するアネロウイルスやサーコウイルスがあるが、これについても調査すべきであると主張する。多かれ少なかれ誰もがこれらのウイルスの少なくとも1つの株を血液中に持っているが、髄液中には持っていない。

通常、これらのウイルスは低レベルで複製するが、免疫が抑制された宿主では活性が高まり、脳に到達するケースもある。初期感染により、脳へのアクセスが容易になる可能性がある。

キーワード

ME/CFS、慢性疲労症候群、ウイルス感染症、アネロウイルス、サーコウイルス、COVID-19

慢性疲労の原因として考えられること

慢性疲労症候群（CFS）（筋痛性脳脊髄炎としても知られている）の 病因については、いくつかの研究が行われている。最も一般的なのは、慢性的な免疫活性化や自己 免疫などの免疫系の異常、そして、最近 Journal of Translational Medicineに掲載されたように、慢性的なウイルス [1]である。いずれの場合も、いくつかの相関関係が見出されているが、いずれも病態を十分に説明するものではないようだ。これらの相関関係には2つの問題がある。1つは、調査されたパラメータが、容易に利用可能な診断ツールに限定される傾向があること、そして2つは、相関関係が実際の原因因子の間接的な影響に起因する場合があることだ。例えば、病因が感染性のものであれば、免疫学的パラメータに期待される影響があるだろう。一方、免疫モニタリングが何らかの形で損なわれている場合には、慢性ウイルスの力価（および検出率）の増加が予想される。

一般的に受け入れられているのは、多くの場合（おそらく50%）は感染症から始まるということである[2]。これは典型的には、ウイルス性のインフルエンザのような形であり、ウイルス性と推定されている。しかし、感染は、実際の原因というよりは、誘因として考えられている。慢性疲労症候群に似た症状は、SARSのパンデミックに関連して後遺症として指摘され、COVID-19に関連しても指摘されている[3]。この観察は、真犯人を見つけることの重要性を強調すると同時に、 研究の機会を提供している。

典型的な初期病原体が病気の期間中は存在しないと予想されるため、慢性的なウイルス感染の再活性化に焦点を当てることは理にかなっている。さらに、細菌のような他のタイプの微生物が原因であれば、おそらく原因を見つけるのは容易であろう。最近のレビューでは、ヘルペスウイルス、エンテロウイルス、パルボウイルス、レトロウイルス、トガウイルス[1]など、ヒト宿主に潜伏するという戦略をとる病原性のある既知のウイルスのほとんどを網羅している。この他にも多様なウイルス群の研究が必要であると考えている。

アネロウイルスとサーコウイルス

アネロウイルス科は、アルファトクウイルスを含む14の属に分かれており、最も研究されているユビキタスなヒトトルクテノウイルスを含む。サーコウイルス科は、サーコウイルスとサイクロウイルスの2つの属から構成されている。これらのウイルスはすべて、1.7～4.0kbの短い円形の一本鎖DNAゲノムを持っている。これらのウイルスは、小さな非発生型のウイルス粒子を形成し、哺乳類や鳥類に広く分布している。ほとんどのヒトは、いくつかの株を保有しているようである [4]。

これらのウイルスは通常、低いが安定した状態で複製する。しかし、免疫系が抑制されると、その力価が血中で高レベルに上昇することがある [5]。一部の株は動物に病気を引き起こすとされているが、最近までヒトでは完全に良性であると考えられてた。さらに、これらの菌株は脳外でのみ複製されると考えられてた。最近の報告では、アネロウイルス [6] とサーコウイルス [7] の両方の場合に、脳内ではまれに存在し、症状と関連している可能性があるという証拠が示されている。これらのウイルスの神経学的トロピズムは、動物を用いた研究から証明されているように、予想以上に一般的である可能性がある。明らかに、これらのウイルスは豚において ME/慢性疲労症候群 に似た状態を引き起こす可能性がある [8]。アネロウイルスの特定の株は多発性硬化症と関連しており、おそらく自己免疫に寄与する可能性のあるペプチドを保有しているという点で、多発性硬化症と関連していると考えられている[9]。

慢性疲労症候群における役割の証拠

慢性疲労症候群の半分の症例が、重度の感染症から始まっているという観察は、その感染症ががない場合にも起こりうる 出来事を促進していることが示唆されている。ウイルス感染は、インターフェロンの産生を減少させる ことで、免疫系を抑制することができる。これは、患者に存在する他のウイルスの力価の増加につながる可能性がある。また、ウイルス感染は、血液脳関門（BBB）を障害することもある。これらの作用が組み合わさると、血液中にすでに存在するウイルスの脳へのアクセスが容易になると考えられる。両方の効果は、例えば、SARSコロナウイルスの場合に予想される。SARS-CoV-2の重症感染では、ウイルスは確かに脳内に存在するが、通常は血管の近くに存在しており、この病気がBBBの破れを促進していることを示唆している[10]。BBBは、通常、ウイルス感染から脳を保護して いるが、いったんバリアを通過すると、脳はウイルスに よる損傷を受けやすくなると考えられている [1]。

慢性疲労症候群は、散発的な症例と時折発生する症例が混在し ているのが特徴である[2]。このことは、アネロウイルスやサー コウイルスの特定の株が原因であるという考えと一致し ている。これらのウイルスは感染力が強いため、新しい株が容易に拡散する可能性がある。COVID-19のような重度の感染症がパンデミックしているか、精神的ストレスなどの他の要因か、あるいは単にランダムな出来事が原因で脳に感染する可能性がある。

慢性疲労症候群は、家族内で発症するという点で、遺伝性の 要因があると考えられている[1]。ほとんどの疾患では、遺伝的素因が予想される。しかし、病気がアネロウイルスやサー コウイルスによって引き起こされる場合には、他にも説明が ある。これらのウイルスは母から子へと感染する可能性があり、特定の株は家族内でパンデミックする傾向がある [4]。また、母親から子供への感染は、思春期の 慢性疲労症候群患者の母親が父親よりも多くの関連症状を呈して いる理由を説明することもできる。特定の株は、他の株よりも慢性疲労症候群を発症しやすいと考えら れる。

もし、慢性疲労症候群が、希少なウイルスへの感染によ る通常の結果であったとしたら、異なる疫学的パターンが考えられるだろう。すなわち、感染経路に沿って症例がクラスター化しているはずだがほとんどの症例はそうではない。疫学的には、この病気につながる事象は、多くの人に存在するウイルスによる予期せぬBBBの交差であるという考え方の方がより適合する。

脳に影響を与えるウイルスは診断が難しいと言われている。脳炎や髄膜炎でも、ウイルスが原因であることを示唆する合理的な証拠がある場合でも、陽性所見が得られるのはごく一部の症例にすぎない。この問題は、臨床医が関連するウイルスの検査を行わなかったことにも起因するが、ウイルスが低レベルで複製しても脳内で臨床症状を引き起こす可能性があり、検出が困難であることを反映していると考えられる。

ウイルス感染後の慢性疲労の患者の多くは、数ヶ月以内 に回復している。慢性疲労症候群と診断された患者では、診断には6ヶ月以上の期間が必要であるため、回復する可能性は低い。6ヶ月以内に免疫学的反応が脳からウイルスを除去できない場合、ウイルスは脳外に存在する傾向があるため、 慢性的に脳内に存在している可能性がある。慢性疲労症候群患者では、症状は変動するが、多くの場合、症状は持続的に改善する傾向にある。これらの観察結果は、慢性的な複製に調整された ウイルスが脳に侵入しているという考えと一致している。症状の変動は、ウイルス活性の変動を反映している可能性 があり、場合によっては、患者がウイルスを抑制する能力があることも考えられる。

結論と今後の研究

以前に示唆されたように、慢性疲労症候群は、通常は病原性のない ウイルスが脳に侵入したことが原因である可能性がある [11]。慢性疲労症候群の原因は、より病原性の高いウイルスに よる重度の感染である可能性がある。その場合、アネロウイルスやサー コウイルス、あるいはこれらのウイルスの特定の株が考えら れる。これらのウイルスは、明らかに宿主と調和して生活するようにうまく適応している。このような良性の関係が破られるのは、ウイルスが偶然にも神経組織の形で慣れない領域に侵入したためか、あるいは関連する株が最近の人獣共通感染症の歴史を持っているためかもしれない。

次のステップは、髄液などの脳から採取したサンプルからこれらのウイルスを探すことである。PCRをベースとした戦略が最も感度が高いのに対し、メタゲノム戦略はより広範囲のウイルスをカバーしている。このプロジェクトでは、おそらくウイルスは目立たないようにしているため、感度の高い技術が必要になることに注意すべきである。さらに、これらのウイルスは脳の特定の部分でのみ活性化する可能性がある。疲労が始まってすぐに採取したサンプルを分析することが望ましい。

髄液の採取は困難であるが、血液中のアネロウイルスやサーコウイルスの種類を調べることも重要である。状態が特定の株によって引き起こされる場合は、コントロールと比較して患者の血液中に存在する株との相関を期待する。

一般的に、罹患した組織から採取したサンプル中にウイルスがはっきりと存在していても、そのウイルスが病因における役割を決定づけるものではない。1つは、重度の疾患は免疫防御を抑制し、慢性ウイルスの活性化（およびそれに伴う検出率の上昇）につながる可能性があること、2つは、多くのウイルスは複製に白血球を使用し、これらのウイルスは炎症を起こした組織内で凝集する傾向があることである。しかし、ある種のウイルス株が慢性疲労と強く相関している場合には、その役割が示唆される。

理想的には、ウイルスの複製を阻害する治療薬があるべきである。その治療薬が症状を緩和するならば、疲労の合理的な説明と治療法の選択肢の両方があるだろう。良性であると思われる性質のため、アネロウイルスやサーコウイルスは抗ウイルス研究の焦点にはなっていない。しかし、最近の報告では、マラリア治療薬アルテサン酸塩を3ヶ月間投与したところ、62%の症例で血球からアネロウイルスのDNAが除去されたと主張している[12]。これらのウイルスが慢性疲労と結びつくことができれば、より多くの治療法が登場する可能性がある。