ワクチンが病原体を進化させる

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Vaccines Are Pushing Pathogens to Evolve

www.quantamagazine.org/how-vaccines-can-drive-pathogens-to-evolve-20180510?fbclid=IwAR1pvaRfOLuPKEF8OXW32gls5tiYGfdwu0yJKdHly86GvC8vYu27YCmB1W0

抗生物質がバクテリアに耐性を与えるように、ワクチンは病気をコントロールできないような変化を引き起こす可能性がある。研究者たちは、新たな脅威の進化を防ぐために取り組んでいる。

2018年5月10日号

ペンシルバニア州立大学の研究助手であるMatthew J. Jonesは、養鶏場で採取した粉塵のサンプルを採取し、家禽に多い感染症であるマレック病の原因となるウイルスの兆候がないかどうかを調べる。この病気の原因となるウイルスが、そのウイルスを制御するワクチンの別のバージョンに対する免疫を獲得しつつあることを示す証拠もある。

 

アンドリュー・リードは、自然の中でより多くの時間を過ごすために科学者になったが、それが商業的な養鶏場になるとは想像もしていなかった。ペンシルバニア州立大学の感染症ダイナミクスセンターを率いる疾病生態学者のリードと研究助手のクリス・ケアンズは、ペンシルバニア州の田舎にある、3万羽のブロイラー用若鶏がいる、高温多湿で刺激的な匂いのする納屋の中を歩き回った。頭の先からつま先まで白いカバーオールで覆われた2人は、定期的に立ち止まってはしゃがみ、手袋をはめた手で地面の埃を集めていた。鳥たちは鳴き声をあげて逃げていく。集めた粉塵はプラスチック製の小さなチューブに移し、キャップをしてビニール袋に入れて研究室に持ち帰った。「科学の進歩は面白いですね」とリードは言った。

マレック病の原因であるヘルペスウイルスが、ワクチンに反応してどのように進化しているかを研究している。つまり、最新のワクチンである。マレック病は1世紀以上にわたって世界中の鶏を苦しめてきた病気で、鳥は他の鳥の羽に付着したウイルス粒子を含んだ埃を吸い込むことで感染する。最初のワクチンが導入されたのは1970年のことで、当時はこの病気で鶏の群れが全滅していた。しかし、10年も経たないうちに、ワクチンは不思議なことに効かなくなり、接種した鶏の群れでマレック病が発生するようになった。この問題を解決するために、1983年に2つ目のワクチンが認可されたが、これも徐々に効かなくなっていきた。現在、養鶏業界では3回目のワクチンが使用されている。現在、養鶏業界では3番目のワクチンを使用している。3番目のワクチンはまだ機能しているが、リードをはじめとする人々は、このワクチンもいつかは機能しなくなるのではないかと懸念している。さらに悪いことに、ここ数十年でウイルスの致死率は高まっている。

ワクチンに反応して病原体が進化することがないとしたら、我々は自然淘汰を理解していないことになる。

ポール・エワルド

米国農務省の研究者を含むリード氏らは、マレック病の原因となるウイルスは、過去のワクチンを回避できるように変化してきたと考えている。大きな問題は、ワクチンが直接これらの変化を引き起こしたのか、それとも他の理由で偶然、進化が起こったのかということだが、リードはワクチンが一役買っていることは間違いないと考えている。PLOS Biology誌に掲載された2015年の論文では、リードらは100羽のニワトリにワクチンを接種し、他の100羽にはワクチンを接種しないままにした。そして、すべてのニワトリにマレック病の菌株を感染させた。これらの菌株は、病原性、つまりどれだけ危険で感染力が強いかが異なる。その結果、ワクチンを接種していない鳥は、病原性の低い株をより多く環境中に排出したのに対し、ワクチンを接種した鳥は、病原性の高い株をより多く環境中に排出したことがわかった。この発見は、マレック病ワクチンが、より危険なウイルスの増殖を促していることを示唆している。このようにして増殖したウイルスは、ワクチンを接種した鳥の免疫反応を克服し、ワクチンを接種した鳥を感染させることができるのである。

多くの人は、抗生物質の耐性について聞いたことがあると思う。ワクチン耐性はあまり知られていない。なぜなら、薬剤耐性は世界的な大問題であり、アメリカとヨーロッパでは毎年2万5千人近く、インドではその2倍以上の人が亡くなっているからである。一方、ワクチンに耐性のある微生物は、それほど大きな脅威ではない。おそらく今後もそうなるであろう。世界中で行われているワクチンプログラムは、これまでも、そしてこれからも、感染症を防ぎ、命を救うことに大きな成功を収めている。

しかし、最近の研究によると、病原体の中には、ワクチンが普及した世界で生き延びるために適応しているものがあり、その変化はさまざまな方法でもたらされているようである。恐竜が絶滅した後、大きなニッチができたために哺乳類の個体数が爆発的に増えたように、ワクチンによって排除された競争相手の代わりに、いくつかの微生物が押し寄せてきているのである。

これは、ワクチンで作られた抗体が、ワクチンで作られた菌株とは異なる外見を持つシェイプシフターを認識して攻撃することが容易ではないためと考えられる。また、マラリア、HIV、炭疽菌など、世界で最も危険な病原体に対するワクチンが開発されているが、進化モデルや実験結果によると、これらのワクチンは病原体がさらに危険になることを助長する戦略に基づいている。

ペンシルバニア州立大学感染症ダイナミクスセンターの疾病生態学者アンドリュー・リード(右)と研究助手クリス・ケインズは、家禽病のワクチン耐性型の出現を追跡するために養鶏場を検査している。

進化生物学者は、このようなことが起きていることに驚きない。ワクチンは病原体に新たな選択圧を与えるものであり、ワクチンが標的を完全に根絶しなければ、体力のある残りの病原体、つまり免疫のある世界で何とか生き延びることのできる病原体がより一般的になっていく。「ルイビル大学の進化生物学者であるポール・エワルド氏は、「ワクチンに反応して進化する病原体が存在しないとすれば、我々は自然淘汰を理解していないことになる」と述べている。

しかし、これらの発見を、ワクチンが危険であるとか、失敗するに決まっているという証拠だと誤解しないでほしい。進化は避けられないかもしれないが、正しい方向に誘導することもできるのである。

クイックチェンジ・アーティスト

ワクチンの科学は非常に複雑であるが、そのメカニズムは単純である。ワクチンは、生きてはいるが弱った病原体や死滅した病原体、あるいはそれらの一部を体に曝する。その中には、病原体が再び侵入してきたときに、その病原体を認識して撃退するための抗体タンパク質を分泌するものもある。

しかし、様々な理由により、多くのワクチンは生涯にわたって免疫を維持することはできない。インフルエンザウイルスは突然変異するため、毎年新しいインフルエンザワクチンが開発される。また、ワクチンによる免疫は時間の経過とともに低下することがある。例えば、腸チフスの予防接種を受けると、数年後には防御抗体のレベルが低下する。そのため、公衆衛生機関は、腸チフスがパンデミックしている地域に住んでいる人や訪問者に定期的な予防接種を推奨している。おたふくかぜのワクチンも、同様に時間の経過とともに抗体が減少するという研究結果がある。

しかし、ワクチンの進化による失敗は違う。ワクチンの効果の低下は、ワクチン自身が直接引き起こす病原体の変化によって引き起こされる。最近、科学者たちがこの現象の研究を始めたのは、ようやく可能になったからである。遺伝子解析の進歩により、微生物が時間とともにどのように変化していくかを簡単に見ることができるようになったからである。その結果、環境の変化に応じて病原体がいかに早く変異し、進化するかが明らかになってきたのである。

図解。ワクチンは、免疫系を刺激して、病原体の特徴を攻撃する抗体を作らせる。病原体は自然に変異するため、病原体の特徴がランダムに変化すると、長期間にわたってワクチンが効かなくなってしまう。しかし、最近では、ワクチン自体が病原体の耐性を高める可能性があることがわかってきた。

 

ウイルスやバクテリアが急速に変化するのは、彼らが猛烈な勢いで増殖するからだ。ウエストナイルウイルスを保有する蚊に鳥が刺されてから3日後、鳥の血液1mlには1,000億個のウイルス粒子が含まれており、これは天の川銀河の星の数に匹敵する。ウイルスが複製されるたびに、遺伝子が変化していく。RNAウイルスが複製されると、1万塩基あたり1つのエラー(突然変異)が発生する。この突然変異率は、人間のDNAの10万倍にもなる。また、ウイルスやバクテリアは、似たような株同士で遺伝子を組み替えることで、ゲノムを急速に変化させることができる。一卵性双生児を除いて、人間にはそれぞれ固有のゲノムがあるように、病原体の集団は無数の遺伝子変異株から構成される傾向があり、その中にはワクチンで鍛えられた抗体との戦いで有利に働くものもある。勝利者は将来の病原体集団の種となる。

これは、百日咳の原因となる細菌を見れば一目瞭然であろう。1992年、米国疾病管理予防センター(CDC)は、百日咳菌を予防するための新しいワクチンを推奨し始めた。従来のワクチンは、菌を丸ごと殺して作っていたため、有効な免疫反応が得られる一方で、まれに発作などの副作用が発生していた。新しいワクチンは「アセルラー」ワクチンと呼ばれ、病原体から分離した2~5種類の外膜タンパク質を含んでいた。

「Pediatrics」の2017年の論文では、この状況を高額賞金のモグラ叩きゲームに例えている。要するに、ワクチン接種によって病原体の集団が完全に再編されたことが2回あったのだ。

望ましくない副作用は消えたが、新たな予期せぬ問題に取って代わられた。まず、明確な理由はないが、細胞性ワクチンによる防御力は時間とともに低下した。世界中で疫病が発生し始めたのだ。2001,オランダの科学者たちは、再パンデミックのもう一つの理由を提案した。ワクチンが進化を促し、目的のタンパク質を持たない、あるいは異なるバージョンを持つ菌株が優先的に生き残るようになったのではないかと。

その後、この考えを裏付ける研究結果が発表された。2014年に「Emerging Infectious Diseases」誌に掲載された論文では、ニューサウスウェールズ大学の医療微生物学者であるRuiting Lan氏が率いるオーストラリアの研究者たちが 2008年から 2012年にかけて320人の患者から百日咳菌のサンプルを採取し、その配列を解析した。その結果、百日咳ワクチンの標的タンパク質であるpertactinを発現していない菌の割合が 2008年の5%から 2012年には78%に急増しており、ワクチンによる選択圧によってpertactinを発現しない菌株が増えていることが示唆された。米国では 2017年のCDCの論文によると、流通しているほぼすべてのウイルスがパータクチンを欠いている。「百日咳の株の変異がワクチン接種によって形成されていることは、ほとんどの人が認めていると思う」とLan氏は述べている。

肝障害を引き起こすウイルスであるB型肝炎も、同様の話である。現在のワクチンは、主にB型肝炎表面抗原と呼ばれるウイルスの一部を標的としたもので、1989年に米国で導入された。その1年後、イタリアで行われたワクチン試験の奇妙な結果がLancet誌に掲載された。ワクチンを接種した44人からB型肝炎ウイルスが検出されたが、その中には標的抗原の一部が欠損しているものがあったというのだ。また、台湾で行われた一連の研究では、B型肝炎の検査で陽性となった子供たちに感染したウイルスの塩基配列を調べたところ、表面抗原を欠損した「エスケープ変異株」と呼ばれるウイルスの有病率が、1984年の7.8%から 1999年には23.1%に増加していたことが報告された。

しかし、これらの変異株は安定したものではなく、それほど危険ではないとする研究もある。実際、世界中でB型肝炎にかかる人は年々少なくなっている。ニューヨークのマウントサイナイのアイカーン医科大学の医師が2016年の論文でまとめたように、「B型肝炎表面抗原のエスケープ変異の臨床的意義については、依然として議論の余地がある」としている。

空っぽのニッチ

科学者は通常、自分で実験を設計しなければならない。しかし 2000年頃、ビル・ハネイジは、社会が自分のために実験をデザインしていることに気付いた。病理学の博士号を感染したばかりのハナゲは、バクテリアと進化生物学に魅了されていた。そして、アメリカのバクテリアに、進化論的に重要なことが起ころうとしていた。

それは、高齢者や幼児の肺炎、耳の感染症、髄膜炎などの原因となる肺炎球菌による感染症を予防するための「プレブナー7」という新しいワクチンが、間もなく米国のすべての子どもたちに推奨されるというものであった。現在までに、肺炎球菌の血清型(細胞表面の免疫学的特徴を共有するグループ)は90以上発見されており、プレブナー7は重篤な感染症の原因となっている7つの血清型を対象としていた。しかし、Hanageと研究者たちは、他の80種類以上の血清型はどうなるのだろうと考えてた。 「進化生物学の正式なトレーニングをほとんど受けていない私にとって、これは並外れた進化の実験だと思った」と彼は語っている。

養鶏場のほこりに含まれるウイルスの量を測定した結果が画面に表示されている。このサンプルは、リアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応(Real-Time qPCR)と呼ばれるプロセスで検査されたものである。各曲線は1つのサンプルを表しており、曲線が赤い水平線より上にあるほど、そのサンプルに含まれるウイルスの量が多いことを示している。

 

Hanageは、エモリー大学からハーバード大学に移籍したばかりの疫学者で微生物学者のMarc Lipsitchとチームを組み、現在はハーバード大学で、肺炎球菌の集団がこの新しい選択圧に適応していく様子を観察している。彼らをはじめとする研究者たちは、プレブナー7が標的とした7つの血清型による感染をほぼ完全に排除した一方で、他の希少な血清型がすぐにその座を奪い、19Aと呼ばれる血清型が重篤な肺炎球菌感染症の原因の多くを占めるようになったことを報告した。これを受けて、米国では2010年に、19Aと5つの血清型をターゲットにした新しいワクチン「Prevnar 13」が導入された。これまで見られなかった血清型が、これを受けて再び繁栄した。2017年にPediatrics誌に掲載された論文では、この状況を高確率で行われるモグラ叩きゲームに例えている。要するに、ワクチン接種によって病原体の集団が2度にわたって完全に再編成されたのである。

百日咳の株の変動がワクチン接種によって形成されていることは、ほとんどの人が認めていることだと思う。

Ruiting Lan

プレブナー13のおかげで、米国の侵襲性肺炎球菌感染症の発生率は子供も大人も劇的に低下した。おそらく、感染症を引き起こす可能性の高い血清型のサブセットを対象としているため、多くのアメリカ人の命を救っているのであろう。しかし、イングランドとウェールズのデータはあまり良いものではない。イングランドとウェールズでは、子供の感染症は減少しているが、高齢者の侵襲性肺炎球菌感染症は着実に増加しており、現在ではプレブナー7が導入される前よりもはるかに高くなっている。なぜこのようなことが起きているのかについては、「わからないと思う」とHanage氏は言う。「しかし、現在、子どもたちが保有している血清型が、成人に病気を引き起こす能力が高いことは、以前は比較的まれであったために知られていなかったことなので、ある程度合理的に考えることができると思います」。

カナダのオンタリオ州にあるクイーンズ大学の数理進化生物学者であるトロイ・デイ氏は、ワクチン接種を一種のふるいと考えることができると主張している。このふるいによって、多くの病原体が通過して生き延びることはできないが、数個の病原体が通過すれば、その非ランダムなサンプルに含まれる病原体が優先的に生き延び、複製され、最終的には病原体集団の構成を変化させることになる。絞り込まれた病原体は、遺伝子の違いによってワクチンで作られた抗体から逃れることができる突然変異株かもしれないし、そもそもワクチンの標的にならなかった血清型であるかもしれない。いずれにしても、ワクチンは病原体集団の遺伝子プロファイルを静かに変化させる。

天秤を傾ける

病原体が我々を感染させ、影響を与える方法が異なるように、科学者が開発するワクチンも異なる免疫学的戦略を採用している。我々が子供の頃に接種するワクチンのほとんどは、病原体が体内で増殖するのを防ぎ、それによって我々が他の人に感染するのを防ぐ。しかし、HIVや炭疽菌、マラリアなどの複雑な病原体に対して、このような殺菌効果のあるワクチンを作ることは、これまでできなかった。これらの病気を克服するために、研究者の中には、実際には感染を防ぐことなく病気を防ぐ、いわゆる「リーキー」なワクチンを開発している人もいる。このような新しいワクチンは、これまでとは異なる、より恐ろしい種類の微生物の進化を引き起こす可能性がある。

ワクチン抵抗性が現実的なリスクであることは、科学界でも認識されつつあると思う。

デビッド・ケネディ

ウイルス性という特性は、複製に直接関係している。病原体の数が多ければ多いほど、その人は一般的に病気になる。複製率が高いと、体内の微生物の数が増えれば、鼻水や血液、便に含まれる微生物の数も増え、他の人を感染させる機会が増えるという進化上のメリットがあるが、同時にコストもかかり、宿主が感染症を移す前に死んでしまう可能性がある。リーキー・ワクチンの問題点は、病原体が抑制されずに増殖する一方で、宿主を病気や死から守り取り除くことが病原性の増加のコストと関連していることだとリード氏は言う。リーキー・ワクチンの世界では、マレック病がワクチンを接種していないニワトリにとって徐々に致死的になってきたように、病原体はコストをかけずに病原性のメリットを享受できるため、時間とともにワクチンを接種していない宿主にとって致死的になるように進化するかもしれない。この病原性は、ワクチンを接種した宿主に病気を引き起こすことで、ワクチンの機能を低下させる原因にもなる。

Readは、マレック病に加えて、現在開発中のいくつかのリーキー・ワクチンの標的となっているマラリアについても研究している。PLOS Biology誌に掲載された2012年の論文では、リードと当時のポスドクであるVicki Barclayが、現在臨床試験が行われているいくつかのリーキー・マラリア・ワクチンの成分をマウスに接種した。そして、感染したが病気にならなかったマウスを使って、他のワクチンを接種したマウスを感染させた。BarclayとReadは、ワクチンを接種した21匹のマウスに寄生したマラリア原虫を調べ、ワクチンを接種していない21匹のマウスに寄生したマラリア原虫と比較した。その結果、ワクチンを接種したマウスのマラリア原虫は、複製速度が速く、より多くの赤血球を死滅させるという点で、はるかに病原性が高いことがわかった。21回の感染が終わった時点では、より早く成長し、死に至る寄生虫だけが残っていたのである。

進化工学

恐ろしい話だと思われるかもしれないが、いくつかのことを覚えておくこと。麻疹をはじめとする多くの病原体は、ワクチンに反応して集団で進化しているとは思えない。第二に、前述のマラリアの研究のように、実験室での実験データは、はるかに複雑な現実の世界で何が起こるかを必ずしも予測するものではない。第三に、ワクチンによる進化に関心のある研究者は、この現象はワクチン接種やその価値を否定するものではなく、考慮すべき結果であり、回避できる可能性があることを強調している。病原体の集団がワクチンにどのように反応するかを考えることで、科学者たちは事態が起こる前に微調整できる可能性がある。また、時間の経過とともに病原体の危険性が減少するようなワクチンを設計することもできるかもしれない。

RNAウイルスが複製されるとき、そのコピープロセスでは、1万ヌクレオチドあたり1つの新しいエラー(突然変異)が発生する。

2017年3月、リードとペンシルバニア州立大学の同僚であるデビッド・ケネディは、『Proceedings of the Royal Society B』に論文を発表し、将来のワクチンが進化の力でパンクしないようにするために、ワクチン開発者が使えるいくつかの戦略をまとめた。ひとつの包括的な提言は、ワクチンは複数の標的に対する免疫反応を引き起こすべきだというものである。進化に耐えうると思われる成功したワクチンの多くは、すでにこのような仕組みになっている。例えば、破傷風の予防接種を受けた人の血液には、100種類もの独自の抗体が含まれており、それぞれが異なる方法で細菌に対抗する。このような状況では、病原体が生き延びるために必要な変化をすべて蓄積することは非常に困難である。また、ワクチンが、特定の病原体の最も一般的なものや危険なものだけでなく、既知のすべての亜集団を標的とする場合にも有効である。例えば、ボストン小児病院のRichard Malley博士をはじめとする研究者は、血清型に依存しない普遍的な肺炎球菌ワクチンの開発に取り組んでいる。

ワクチンは、接種した宿主の体内で病原体が複製されたり感染したりするのを防ぐものでなければならない。Read氏とKennedy氏は、ワクチン耐性が抗生物質耐性に比べて問題にならない理由の1つとして、抗生物質は感染症がすでに発症した後に投与される傾向があることを挙げている。一方、ほとんどのワクチンは感染前に投与され、複製を制限するため、進化の機会を最小限に抑えることができることにある。

しかし、現在最も必要とされているのは、ワクチン科学者たちが進化生物学と自分たちの分野との関連性を認識することだ。先月、ワシントンD.C.で開催された世界ワクチン会議では、1,000人以上のワクチン科学者が集まったが、ワクチンによる進化の問題は、どの科学的セッションでも注目されなかった。問題の一つは、研究者が恐れていることだとリード氏は言う。彼らは進化の可能性について話したり、注意を促したりすることに神経質になっているのである。なぜなら、そうすることで一般の人々のワクチンに対する恐怖心や不信感を助長するのではないかと恐れているからだ。しかし、彼とケネディは、研究者たちが進化論を議論に含める必要性を認識し始めていると感じている。ケネディは、「科学界は、ワクチン耐性が現実的なリスクであることを認識しつつあると思います」と述べた。。

「私もそう思います」とリード氏は同意した。「しかし、先はまだまだ長いです」

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