アルツハイマー病の統一理論(UTAD):予防と治療への示唆

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統合医療・精密医療

Unified theory of Alzheimer’s disease (UTAD): implications for prevention and curative therapy

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4947325/

Michael Nehls corresponding author

記事のコンテンツ

要旨

本レビューの目的は、アルツハイマー病の統一理論(UTAD)を提案することである。それは人間の進化の歴史から発せられる3つの概念に基づいている。

(1)後天的な知識の世代を超えた転送による生殖における進化的優位性に起因する人間の長寿を説明する祖母仮説(おばあさん仮説)、。その結果、老年期のメンタルヘルスは人間の遺伝的プログラムの既定の経路であって、アルツハイマー病の発症ではないと主張されている。

(2) したがって、神経細胞の若返り(ニューロンの若返り)や成体海馬の神経新生(成人海馬神経新生)のように、老齢になっても効率的に機能するメカニズムは、生存に重要な個人的な経験を記憶するために必要な生涯の能力を提供している。多数の実験的および疫学的研究からの累積証拠は、生産的な成人海馬神経新生を損なう行動的および環境的危険因子が、エピソード記憶のパフォーマンスの低下と心理的回復力の低下につながることを示している。これは、新規性の回避、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の調節障害、コルチゾールの過分泌につながり、シナプト毒性アミロイドβの蓄積とオリゴマー化、慢性神経炎症、ニューロンインスリン抵抗性などのアルツハイマー病の主要な発症機序を牽引している。

(3) 生物学的成長過程の基本的な要件を定義した最小値の法則(長期増強)を成人海馬神経新生に適用することで、生活習慣の違いによる成人海馬神経新生の障害やHPA軸の調節障害がなぜ、どのようにしてアルツハイマー病のプロセスを開始するのか、また、毒素やApoE4などの環境的・遺伝的危険因子がそれぞれ、このような不自然な条件下でどのように疾患の促進因子に変化するのかを説明している。その結果、UTADは精神衰弱の予防のための合理的な戦略と、アルツハイマー病の原因治療のためのシステム生物学的アプローチを提供し、病気のプロセスの十分な早期に全身的な介入を開始する場合には、治療可能な可能性さえある。

したがって、UTADの有効性を検証するためのテストとして、早期アルツハイマー病患者に対する個別化された全身生物学的治療が提案され、本レビューで概説されている。

キーワード

統一理論アルツハイマー病(UTAD)、祖母仮説(おばあさん仮説)、神経細胞の若返り(ニューロンの若返り)、成人海馬神経新生(成人海馬神経新生)、最小値の法則(長期増強)、治療的アルツハイマー病治療、原因性アルツハイマー病予防

背景

アルツハイマー病は、海馬のエピソード記憶能力の障害に続いて、認知能力や社会性の低下が進行するのが特徴である。アルツハイマー病は認知機能低下の主な原因であり、治療薬が開発されていないため、世界的に研究が盛んに行われている。疫学的、生化学的、分子的、遺伝学的、動物学的研究は、複雑な病気のプロセスに異なる入口を提供し、それがアルツハイマー病の病因についての異なる理論につながった。

主な原因および主要な危険因子としての年齢から始まり、アルツハイマー病は、高リン酸化および調節障害されたタウ[1]、中毒仮説[2-4]、慢性感染症[5-7]、マイクロバイオーム組成[8]を含むオリゴマーアミロイドβ(アミロイドβ)カスケード仮説によって説明されている。神経細胞のインスリン抵抗性 [9、 10]、血液脳関門(BBB)の物理的・機能的破壊 [11、 12]、複数の原因による慢性神経炎症 [13]、神経細胞の若返り障害(ニューロンの若返り) [14]、シナプス障害 [15]、その他多数の説がある。

 

これらの理論はすべて、多かれ少なかれ、加齢そのものが主な病因であるという信念に深く組み込まれている。実際には、老化自体がアルツハイマー病の主な原因であるという考えは非常に深く私たちの思考に染み付いているとアルツハイマー病についての任意の科学論文のほぼすべての導入に表示される強制的な文は、めったに挑戦されていない。

しかし、私が主張するように、 “年齢は主な原因-ドグマ “に挑戦する深刻な議論の数があるだけでなく、包括的な原因としての老化はまた、それ故にこの衰弱性疾患の病因と病態を説明する、よく知られている環境や行動の危険因子の長いリストを含むすべての重要な知見を組み込んでいる “アルツハイマー病の統一理論”(UTAD)の開発を妨げているだけでなく、実際、UTADの欠如は、効果的な予防策や治療法の開発を試行錯誤に制限し続けている。

このような特異的なメカニズムに焦点を当てた治療的介入は失敗し続けている[16]。さらに、アルツハイマー病の完全な理論よりも多かれ少なかれ任意に選択された危険因子の修正にレジメンの基礎を置く予防試験も、これまでのところ全体的な成功には限界があった [17、 18]。

対照的に、提案されたUTADは、アルツハイマー病の主要な原因としての年齢自体の概念を克服し、アルツハイマー病の病因と病態の包括的な説明を提供する。また、アルツハイマー病を高確率で予防するために必要な個人の人生を変える介入を数多く提案することができる。さらに、UTADは、このレビューの最後に概説されるように、治療レジメンのための論理的な枠組みを提供するかもしれない。

 

私は提案された理論を「UTAD」と呼んでいることを指摘したいと思うが、それは現在知られているすべての主要な行動、環境、または遺伝的危険因子が個別に、または組み合わせでどのようにアルツハイマー病プロセスを開始または加速させるかの全身的な神経生物学的枠組みを提示しているため、すべての理論ではない場合はほとんどの理論に適用される一定の注意事項にもかかわらず、私は指摘したいと思う。

私は、私の検索で可能な限り包括的かつ網羅的にしようとしたが、例えば、”アルツハイマー病の危険因子”、”成人海馬神経新生を阻害する因子 “や国立生物工学情報センターのPubMedデータベース内の “神経炎症 “のようなキーワードを使用して、いくつかのマイナーな危険因子が見落とされている可能性があるが、それは彼らがUTADを検証したり、改ざんするかどうかを見ておく必要がある。

リスク因子についても同様であり、今日すでに作用しているがまだ特定されていないものや、将来の個人のライフスタイルの選択や文化の発展に由来するものもある。逆に、いくつかの危険因子のカテゴリー(例えば、環境毒素や化学物質)では、包括的なリスト(例えば、UTADが提案するアルツハイマー病プロセスの重要なメカニズムに悪影響を及ぼす現在知られているすべての化学物質のリスト)は、その理解を深めることにはならず、したがって、このレビューの範囲を超えてしまうので、私は意図的に例だけを列挙した。

UTADの主要概念が受け入れられれば、UTADによればアルツハイマー病の中心にある神経生物学的メカニズムを阻害するすべての危険因子が認識され、より効率的に調査できるようになることを願っている。最後になるが、UTADの文脈での行動的危険因子は、自由意志や行動の自由についての議論につながるかもしれないが、これもまた、このレビューの範囲を超えてしまう。

加齢は必要だが、アルツハイマー病の原因ではない

2-デオキシ-2-[フッ素-18]フルオロ-D-グルコースを用いたポジトロン断層撮影による海馬/側頭葉のインスリン抵抗性の測定(F歯状回-PET/CT)は、アミロイド-PET診断[19]に加えて、アルツハイマー病の最初の臨床症状が現れる数十年前から予測値を持つ、アルツハイマー病の非常に特異的で感度の高いバイオマーカーとなっている[20]。

アルツハイマー病の発症には明らかに時間が必要であり、したがって、アルツハイマー病発症のリスクは年齢とともに増加すると結論づけることができる。しかし、相関関係は先験的に因果関係とは一致しない。

この場合、発症に時間を必要とする病気のために、年齢は単に前提条件かもしれないが、必ずしも原因ではない。もし本当に年齢が病気の原因だとしたら、アルツハイマー病は人間の老化の自然な結果であるだけでなく、アルツハイマー病との戦いは人間の本性との戦いであり、勝つことは非常に難しい。

 

しかし、幸いなことに、多くの証拠がこの説明に反論している(例えば[21、 22]参照)。特に人間の生活史の観点から見ると、もし年齢そのものが本当に主な危険因子であったならば、なぜ前世紀の初め頃にはアルツハイマー病は本質的に知られていなかったのであろうか?

最近の推計によると、アメリカだけでも年間約36000人の新規症例が発生しており、この病気は非常に一般的なものとなっている[3]。しかし、19世紀後半に出版された神経学の教科書には、アルツハイマー病に似た病態についての言及すらなく[23]、1906年にアロイス・アルツハイマーが初めてこの病態についての報告書を発表した際には、特異な脳疾患として記述しており[24]、以前から知られていなかったことを示唆している。

そして、32年後の1938年にはまだ、アルツハイマー病脳病理の特徴としてアミロイド斑と神経原線維のもつれについてのアルツハイマーの記述は、病理学の包括的な教科書には載っていないであった[25]。当時、アルツハイマー病の結果としての死亡は非常にまれな出来事であったと提案されるかもしれない。

 

アルツハイマー病の有病率は前世紀半ばには日本と同じような稀なものだったのかもしれない。最近の研究では、20世紀後半のアルツハイマー病有病率の7倍(!)の増加は年齢ではなく、むしろ特定の生活習慣因子が説明しているという重要な証拠が提供されている[26]。

この劇的な増加は、主に1961年から 1985年の間に行われた伝統的な日本人の食事/ライフスタイルから西洋のものへの変化と強く関連していた。特に、アルコール摂取量の大幅な増加に加えて、肉類と動物性食品の消費量がそれぞれ7倍と4倍に増加した。動物性食品と肉は、過剰な鉄(以下で詳述するように、特にApoE4キャリアのリスクを高める)、高度な糖化最終生成物(AGEs)やアラキドン酸などの化合物を含むため、アルツハイマー病のリスクを高めることが知られている(これも以下で詳述する)脳内の酸化ストレスや炎症を増加させることが示されている(これも以下で詳述する)。

食生活の変化は、日本の65歳以上の人々のアルツハイマー病有病率の劇的な増加と並行して、1985年の低1%から 2008年には約7%、約20年のラグタイムで上昇した。この有病率の傾向は、平均寿命の変化や遺伝的なものでは説明できない。このような比較的短い間隔は、喫煙による肺がんなどの他の行動性疾患ではむしろ知られている[27]。

 

この画期的な研究の著者によると、日本におけるアルツハイマー病有病率はピークに達している可能性があり、他の高度工業化社会と同様に、これらのアルツハイマー病の原因となる行動因子は1985年以降わずかに変化しているだけなので、それ以上増加することはないだろう。その結果、彼らは研究の一つのレビュアーが警告し、 “日本人が伝統的な日本の食生活に戻らない限り、日本のアルツハイマー病率は減少する可能性は低い” [28]。

低率から高率へのアルツハイマー病発症率の同様の増加は、新興国でも観察される。例えば、インドの農村部における年齢別アルツハイマー病発症率は、米国よりも約4倍低いことが示された[29]が、その上昇はむしろライフスタイルに強く影響を与える経済成長率と平行している[30]。同様に、米国に住むアフリカ系アメリカ人の間でのアルツハイマー病の有病率は、彼らの祖国の年齢にマッチしたアフリカ人と比較すると数倍高い[31、 32]。

アメリカに移住してアメリカ人の生活様式を採用した日本人は、アルツハイマー病リスクを高めた [33]。したがって、民族的な出自ではなく、むしろ採用された現代的なライフスタイルがアルツハイマー病リスクに影響を与えている[34]。つまり、個人の生活史がアルツハイマー病リスクを形成する上で決定的な役割を果たしているのかもしれない。

 

Framingham Heart Studyの再解析によると、30年間で認知症の発症率はほぼ半減した[35]。認知症の5年間の年齢および性差調整済み累積ハザード率は、第1期(1970年代後半および1980年代前半)では100人当たり3.6人、第2期(1980年代後半および1990年代前半)では100人当たり2.8人、第3期(1990年代後半および2000年代前半)では100人当たり2.2人、第4期(2000年代後半および2010年代前半)では100人当たり2.0人であった。

第1期の発生率と比較して、第2期では22%、第3期では38%、第4期では44%減少している。繰り返しになるが、これらのデータは、年齢自体がアルツハイマー病の主な原因であることと矛盾している。

研究の著者によると、この減少の主な要因は特定されていないが、この肯定的な傾向は、少なくとも高校の卒業証書を持っている人の間でのみ(!)観察されたことに注意することが重要である。低学歴者では、アルツハイマー病リスクは40年間で66%上昇していた。

これは、教育および/または所得、したがって社会経済的要因が重要な役割を果たす可能性があることを示している。しかし、社会経済的地位が低いと寿命が伸びるのではなく、むしろ短くなるので、年齢を除外することは確かに可能である[36]。

同様の減少を報告した別の研究 [37] の著者によると、降圧剤、脂質低下剤、抗糖尿病薬の使用量が増加したこと、また、戦時中のようなストレスの少ないライフイベントを経験したことが、これらの肯定的な傾向に寄与した可能性がある。これらを総合すると、人生の選択や人生経験がアルツハイマー病の病因論的意義を持っているように思われる。

 

動物モデルに基づいた研究の結果もまた、加齢がアルツハイマー病の因果関係にあることに反論している。実験動物は、西洋社会の生活に非常に似ている面もあるが、いわゆる標準的な住宅条件の下で飼育されている。この “西洋型のライフスタイル “は、彼らは不自然なが、標準的な12時間の暗/光のリズムに拘束されているので、社会活動を欠いている、と比較して、動物は慢性的な睡眠不足に苦しんでいる。

さらに、不自然な一日おきの給餌パターンはまた、実験研究で動物に日常的に適用され、特にアルツハイマー病研究では、実験結果の誤解につながる。例えば、身体活動や断続的な絶食(間欠断食)が自然であるような野生の生息地で生活している動物ではなく、定住しているケージに入れられた動物が、自由に摂食されていることが、細胞や分子レベルまでのすべてのデータを相関させ、解釈するための基準となっている。

対照的に、より自然なハウジングは、環境エンリッチメント(EE)と呼ばれ、より大きな囲いの中での社会活動と環境の複雑さ(例えば、操作可能な物体の存在、登山や運動のための構造物、採食の機会、隠れる場所や営巣場所)を含み、したがって、より自然な状況は、実験条件とみなされている[38]。しかし、環境エンリッチメントの下での条件は、重要な点で私たち自身の前近代的な生活様式を模倣しており、それゆえに私たちの遺伝的プログラムも適応される一般的な条件となっているので、その逆であるべきである。

したがって、標準的な住宅条件は、身体的・精神的な幸福のための重要な要因が排除され、老化とアルツハイマー病の結果が研究されている実験条件とみなされるべきである。この視点の変更は、アルツハイマー病を主に欠乏性疾患、すなわち、生物の行動要件とその実際の生活条件との間の矛盾の結果として見なすのに役立つだろう。

 

提案されたUTADに沿って、環境エンリッチメントの中で維持された古いマウスであっても、以下に詳細に概説されるように、アルツハイマー病に関して重要な側面である成体海馬神経新生(成人海馬神経新生)[39]の堅牢な5倍の増加を示している。さらに、彼らは不安や抑うつのような行動の減少を示し [40]、標準的な住宅条件で維持されている動物と比較して、記憶力の改善を示している [41]。

したがって、一度我々は進化の観点から、老化やアルツハイマー病の動物モデルを見始めると、身体運動、間欠断食、社会活動や必須栄養素の実験的欠陥(現在の標準的な住宅条件の下で)は、アルツハイマー病の明白な原因となるだろう(下記参照)。例えば、間欠断食の1年間であっても、アルツハイマー病のトリプルトランスジェニックマウスモデル(APPswe、PS1M146V、およびタウP301L変異[42]を発現している)で認知機能の低下を防止し、老化ではなく、むしろ給餌パターンは、メモリ[43]に長期的な効果を持っているという証拠を提供している。

以下にさらに多くの例を挙げるが、これらの例を組み合わせることで、1つの重要な結果を得ることができる。老化とアルツハイマー病に関する動物研究(疫学研究と同様に)から得られたほとんどの結果は、進化の観点から再解釈する必要がある。「西洋式」の住宅の下での「正常な」老化は自然なものではなく、同じことがヒトのアルツハイマー病にも当てはまるかもしれない。

ライフスタイルの選択が開始され、遺伝的素因は、アルツハイマー病の発症を加速させる

進化は主に有利な遺伝的変異体の選択によって駆動する。前世紀の先進国でのアルツハイマー病の発生率の劇的な傾向と新興国での同様の上昇は、今日ではしたがって、簡単に遺伝的影響によって説明することはできない。

それは、アルツハイマー病が2型糖尿病、肥満、高血圧、動脈硬化症、アルツハイマー病のすべてのよく知られているリスクファクター[44]のよく知られている増加を平行して同様のライフスタイルの変化に従うことがより可能性が高いである。

 

特定のライフスタイルの選択と アルツハイマー病 リスクと推定遺伝的素因との相互作用を示す間の相互作用を説明するために役立つ別のかなり粗雑な例は、米国から来ている。一般的な人口と比較して、ナショナルフットボールリーグ(NFL)の選手は、大うつ病を開発するリスクが3倍に増加している[45]と彼らのキャリアの間に3つ以上の脳震盪を発生させた人は、無症候性軽度認知障害(MCI)[46]のための5倍の高いリスクを持っていた。

NFL研究の著者によると、外傷性脳損傷はアルツハイマー病や他の形態の認知症の原因となる危険因子である。アルツハイマー病診断時の平均年齢は53.8歳であり、これらのケースでは、アルツハイマー病リスクを高めるのは年齢ではないことを示している。他にもいくつかの研究でこれらの知見が確認されている(レビューは[47]を参照してほしい)。

一般的にタックルまたはタックルされる前にかなりの運動量を構築する特にスピード選手では、一般的な米国の人口と比較して アルツハイマー病 と筋萎縮性側索硬化症から生じる有意な 6 倍以上の死亡率を示した。興味深いことに、ApoE4キャリア(アポリポタンパク質多型の特定の遺伝子型のバリアントのすなわちキャリア)は、ApoE4は、ApoE2とApoE3とは対照的に、特にBBBがプロ炎症性の侮辱に脆弱になるという実験的観察と一致している、脳震盪を媒介とするアルツハイマー病リスクにより敏感である。

この変化は、複数の血液由来の神経毒性タンパク質の神経細胞への取り込みを増加させるとともに、微小血管脳血流障害をもたらす。ApoE4を発現する動物モデルでは、これらの血管障害は神経細胞の機能障害に先行し、神経変性変化を引き起こす可能性がある[48]。

 

ApoE4多型は散発性アルツハイマー病の最も一般的な遺伝的危険因子として知られており、白人の15%がキャリアである。ApoE4はアルツハイマー病の発症に必要でも十分でもないが、ApoE4対立遺伝子の1つまたは2つのコピーを持つことは、それぞれ約3〜12倍の遅発性アルツハイマー病リスクを増加させる[49]。

興味深いことに、ApoE4はヒト固有の対立遺伝子であり、最も先祖代々のものであり、進化におけるその出現はヒトの寿命の劇的な増加を示す(レビューは[50]を参照のこと)。対照的に、ヒトのApoE3対立遺伝子はアルツハイマー病リスクに関しては中立的であるようであり、その突然変異は人類の歴史の中でずっと後に出現した;その頻度は、現在白人の75%がキャリアであると人類の進化の間に増加した。

なぜApoE4対立遺伝子は完全に健康に有益なApoE3またはApoE2対立遺伝子と自然淘汰によって置き換えられていない、それさえもアルツハイマー病リスクを低下させるように見える?いくつかの可能な説明がある。例えば、高齢になると健康に有害な対立遺伝子は、拮抗的な多元性によって、若い個体に何らかの利益を与えるので、集団の中で存続する可能性があると仮定されている[51]。

ApoEは、エストロゲンとプロゲステロンの産生のためのコレステロール前駆体の主要な供給者である。ある最近の研究によると、少なくとも1つのApoE4対立遺伝子を持つ女性は、ApoE2またはApoE3対立遺伝子のみを持つ女性よりも平均黄体プロゲステロンのレベルが有意に高い。

したがって、ApoE4は受胎可能性、ひいては生殖能力において有利である可能性がある [52]。別の研究では、ApoE2やApoE3と比較した場合、ApoE4は若く健康なヒトにおいて良好なエピソード記憶と記憶に関連した神経資源の経済的利用に関連することが明らかになったが[53]、他の研究ではそのような利点を示す証拠は得られなかった[54]。

 

ある人にとってのApoE4の利点が何であれ、我々は、アルツハイマー病に関して任意の遺伝的変異の欠点に関するすべての私たちの観察は、劇的に最近の歴史の中で彼らのライフスタイルを変更したヒト集団(またはケージに入れられた動物)で観察されたことを認識する必要がある。我々は単にApoE4が中立であろうか、あるいは現在の行動と環境の欠乏が省略されている場合、高齢者の認知健康のための利益を提供する可能性があるかどうかを知らない。

実際、特に認知に関するApoE4多型の有害な効果は、修正可能な危険因子に強く依存する可能性があることが顕著である(レビューについては[50]を参照)。例えば、いくつかの研究では、身体活動への参加は、主にApoE4キャリアのアルツハイマー病リスクを減少させるようである[55]、”おばあちゃん仮説”(下記参照)に沿って、長い人間の寿命の進化は、おそらく身体的および認知的健康の両方の高いレベルを維持するために高齢者を必要としたと主張する。

上記で議論したNFLの例のように、最近のコホート研究では、ApoE4は私たちが不健康なライフスタイルの選択肢に対してより脆弱になるという証拠を提供した。ある研究では、高コレステロール血症は主にApoE4キャリアの間で認知機能障害と関連していた[56]。したがって、上記で概説されているように、受胎可能性の利点は、コレステロール値の上昇につながる変更された行動時に不利になる可能性がある。

以下に詳述する別の研究では、健康的な地中海式食生活(地中海式ダイエット)に準拠したApoE4被験者は、他の遺伝子型[57]と比較したときに脳の健康に関する最大の利益を持っていた。この傾向は、特にApoE4対立遺伝子のキャリアは、アルツハイマー病リスクが2分の1に低下したのに対し、非ApoE4キャリアはそのような利点がなかったのに対し、魚の栄養摂取から利益を得ているという知見によって確認された[58]。

さらに、最近の研究では、脳脊髄液(脳脊髄液)中のフェリチンレベルが認知的に正常(すなわち、年齢とともに平均的に精神的に低下する)、MCIおよびアルツハイマー病被験者の認知パフォーマンスと負の関係があり、MCIからアルツハイマー病への転換の速度を予測したという証拠を提供した[59]。興味深いことに、脳脊髄液-フェリチンレベルの上昇は、ApoE4遺伝子型と強く関連していることがわかった。

進化の観点から、ApoE4キャリアは、彼らの脳が低い栄養鉄の可用性の状況で十分な鉄を提供されたように利点を持っていたかもしれない。今日の食事は通常、大量の鉄を豊富に含む動物性食品(現代の日本社会のために上記のように概説されている)ので、鉄代謝におけるApoE4の潜在的な生理学的利点は、活性酸素種(ROS)の生産の強化を促進し、悪影響を及ぼすアルツハイマー病の進行に影響を与える脳の鉄の上昇につながる、反撃するかもしれない。

 

したがって、散発性アルツハイマー病の最も一般的な遺伝的危険因子であるApoE4は、我々の進化の最も長い部分で優勢な条件の下で脳の健康に重要であるかもしれないことが考えられる[50]。そのため、今では不健康なライフスタイルの選択(職業的に後天的な頭部外傷、コレステロール値や鉄分摂取量の増加につながるライフスタイルを好む、または低運動量など)の下でのみ危険因子とみなされるかもしれない。

ApoE4対立遺伝子は、したがって、アルツハイマー病の原因ではなく、むしろそのような(不健康な)条件の下で促進剤として作用する可能性がある。実際、各ApoE4対立遺伝子は用量に関連したアルツハイマー病の早期発症に影響を与える[60]。状況は、いわゆる肥満の対立遺伝子に似ているかもしれないが、これは単に、実際に間欠断食と採食に成功した後のごちそうとの間を交互に行き来する生活条件の下で、エネルギー保存に特に効率的であることによって、先祖の体力を実際に向上させた遺伝的変異をキャリアに与えるものである。

現在では、最小限の身体的支出で安定したエネルギー供給が可能な生活条件の下では、同じ遺伝子が「病気の遺伝子」とみなされている。「肥満遺伝子」と特にApoE4の両方のキャリアのための良いニュースは、彼らが健康的なライフスタイルへの復帰から最も恩恵を受けるだろうということである。

 

一緒に考えて、アルツハイマー病の病因は、身体運動、健康的な食品の摂取、断続的な断食と社会的活動のよく知られた欠損によって引き起こされる他の現在の「文化が媒介する病気」とは異なっていないように見える。アルツハイマー病のパンデミックは、単純に、高度に不活動であり、過剰な消費と職業に特化した不活動なライフスタイルが発達したことで、延長された家族の絆やリラックスする時間を大きく排除していることに起因しているのかもしれない。

アルツハイマー病 を予防し、治療するためには、真の原因となる危険因子がどのように相互作用するかのより良い理解が必要かもしれない。しかし、それ以上に、私たちはよりオープンマインドになる必要がある。私たちは、アルツハイマー病を自然な(遺伝的な)病気や老化の原因となる結果として捉えることをやめ、アルツハイマー病は環境要因や行動的欠陥(すなわち、よく知られている危険因子)によって引き起こされることを受け入れ始めるべきである。

その結果、アルツハイマー病は予防可能であるべきであり、病気の初期段階では、我々は(再)私たちの人間の特定の進化の生活史から得られる私たちの脳のすべての本質的な要件を満たすライフスタイルを想定していることを条件に、さらに治るかもしれない。

人間の長寿の進化

私たちは進化の産物である。したがって、アルツハイマー病のような人間の病気の説明は、私たちが完全に理解された病因と病因を考慮したい場合は、進化論に基づいたものでなければならない。

 

熱力学の第二法則は、私たちのすべての細胞のDNAにコード化されたものを含む、あらゆる情報内容の自然な不安定性を説明している。したがって、生命は主要な障害を克服し、遺伝情報を保存する方法を見つけなければならないであった。自然界の解決策は、遺伝物質の反復的な複製であった(これは、私たちがその情報内容を失わないようにしたければ、お気に入りのデータストアを頻繁にコピーする必要があることに似ている)。

複製プロセスの後の品質管理メカニズムは、DNAの複製プロセスを効率的に継続する能力をキャリアに提供する複製を選択することである。このメカニズムにより、常に変化する環境への適応と、全く異なる複製戦略の進化が可能になった。一方のバクテリアは、少なくともいくつかの遺伝子コピーの生存確率を高めるために、大量生産と大量の遺伝子変異に従事している。

一方、人間は、大きな脳を持っているため、複雑な社会的共同作業を行ったり、得た知識を使って子孫の生存確率を高めることができるため、種として生き残るためには、比較的少ない数の子孫を生成する必要がある。したがって、祖母が60歳、すなわち70歳、80歳、90歳を超えて高齢になればなるほど、孫の数を増やし、成人期まで生存する可能性を高めることができ、長寿は世代を超えた世代の生成性によって作用する選択された形質となったのである。心理社会的な意味での生成性は、次の世代を確立し、導くための人間の懸念を指する。

 

この特定の進化戦略は、人類の歴史の中で早期に開発され、祖母仮説(おばあさん仮説)[62]として今日知られている。おばあさん仮説は、遺伝子的に最も近いいとこであるチンパンジーが閉経後数年で死亡するのと比較すると、人類が例外的に長寿であることの進化の起源を説明している[63]。狩猟採集社会では平均寿命が低いので、長寿はむしろ現代的な現象であるというおばあさん仮説に対する反論は、その平均値の低さが乳児死亡率の高さを反映しているのであって、個人の平均寿命ではないから反論できる。

実際、現代生活から隔離された現存する狩猟採集社会では、成人に達した人の約3分の2が実際に70歳まで生き延びており、80歳の老人に遭遇したとしても例外ではないかもしれない[64]。狩猟採集民集団の生殖年齢は15歳から45歳の間であったため、祖母は最後の自分の子供が約15歳の出産年齢に達したときに、初めて自分の子供を育てることから独立した。

したがって、排他的な祖父母性、すなわち母性から独立した年数は、60歳前後から始まり、最後の子供の最初の孫が成人に達するまで、少なくともさらに15年間は継続しなければならなかった。興味深いことに、おばあさん仮説は最近、延長されたシャチの家族の観察によって支持された[65]。人間と同様に、メスのシャチは閉経後も数十年以上生きることができ、その繁殖戦略も生涯にわたって獲得した知識の活用に依存している。特に、閉経後の最高齢のメスは、サケの採餌場でグループを率いて狩りを行い、特にサケが不足しているときには狩りを計画的に行う。

 

繁殖戦略としての長寿の進化は、特に高い年齢でよく機能する脳を必要とするので、一緒に撮影し、おばあさん仮説は、主に私たちの遺伝的プログラムの一般的なエラーであるか、単に老化によって引き起こされるアルツハイマー病の理論と矛盾している獲得した人生経験を持つ親族関係を養うために高い年齢で。

さらに、おばあさん仮説が予測しているように、人間の発達の長い前近代の領域で活動していたものに近く、我々の遺伝的プログラムが絶妙に適応している条件の下では、人間の脳は経験的知識を獲得するための生涯の施設を維持している[66]。重要なメカニズムの一つは、成人海馬神経新生 を通じて新しいニューロンを追加して記憶を生涯にわたって維持することであり、もう一つは、オートファジーや細胞内構造やオルガネラの再生のメカニズムを介して、すでに存在するニューロンを生涯にわたって維持すること、すなわちニューロン若返り(ニューロンの若返り)である。

ニューロンの若返り [67]と成人海馬神経新生 [68]の両方のメカニズムは、おばあさん仮説(下記参照)と一致している高年齢でも効率的に機能しているように見えるが、特定の環境キューを必要とし、私たちのライフスタイルの選択に依存し、もし機能不全に陥った場合、私はまた、以下に示すように、両方とも密接かつ因果関係のあるアルツハイマー病の病因にリンクされている。

生涯ニューロン若返り(ニューロンの若返り)

ミトコンドリアは、エネルギー産生、代謝、カルシウムシグナル伝達、および多くの生合成経路を含む広範な細胞の中核的機能において重要な役割を果たすことにより、細胞の生物エネルギーの恒常性を維持している[69]。また、代謝シグナルやストレスシグナルの伝達、活性酸素種(ROS)などのフリーラジカルの産生などのプロセスにおいても、さまざまな機能を果たしている。

元々は「必要悪」、すなわち不完全な酸化的代謝の副産物として想定されていた活性酸素は、現在では細胞生理学において必須のシグナル伝達機能を持つことが認識されている[70]。ミトコンドリア損傷の場合にのみ、活性酸素の過剰な蓄積は、成人海馬神経新生を阻害するだけでなく、また、ニューロンの場合にはアポトーシス神経変性につながる細胞死プログラムに従事するためにミトコンドリア宿主をリードする炎症反応を呼び起こす[71]。

したがって、ミトコンドリア機能の慢性的な摂動は、多くの神経変性疾患の病因を悪化させる。この種の酸化ストレスに対する複合的な防御機構は、内因性に生成された活性酸素封鎖分子や酵素(α-リポ酸、スーパーオキサイドディスムターゼ、グルタチオンなど)、および多くの生理活性栄養素(植物由来のビタミンやポリフェノールなど)で構成され、活性酸素のシグナル伝達能力を維持しながら、活性酸素の有害な影響を無害化することで、資源的に適応されていた。

 

さらに、ニューロンのようにターンオーバーが低い、または全くない細胞は、ニューロンの若返りのプロセスを介して細胞内の若さを維持することによってのみ、個人の高年齢まで生き延びることができる[72]。細胞の生体エネルギー恒常性を維持するための中心となるのは、細胞のエネルギー需要がエネルギー供給によって満たされることを確実にするために、健全なミトコンドリア集団を維持することである[71]。

この目的のために、損傷した高分子とミトコンドリアを含む細胞小器官の交換は、活発で高度に制御されたプロセスとして進化し、開始するために行動的な合図を必要とする[73]。したがって、加速された老化[74]、記憶力の低下およびアルツハイマー病[75]は、これらの合図の欠如によって引き起こされる可能性がある。

逆に、非機能性高分子と損傷を受けたミトコンドリアの蓄積は、長年にわたって損傷の速度が修復とターンオーバー[76]の速度を超えたときに、症状が生じると細胞機能に影響を与える。したがって、オートファジーは老化、炎症過程、細胞死を遅らせるために重要である[77]。

 

オートファジーのマスターレギュレーター/インヒビターは、哺乳類のラパマイシン標的(mTOR)である[78]。この細胞内キナーゼは、細胞外成長因子刺激、栄養供給、エネルギー供給に関する情報を統合する重要なシグナル伝達ノードとして機能する[79]。真菌の代謝物であるラパマイシンは偶然にもmTORをブロックすることが発見され、mTORのエポニムであるだけでなく、mTOR機能を解剖するための主要な分子ツールとなった。

ラパマイシン治療は、mTORを阻害することでオートファジーを活性化することが明らかになり[80]、それによりケージドマウスの老化と認知機能の低下の両方を遅らせることがわかった[81]。

逆に、ケージング(標準的なハウジング)は、重要な行動的合図(例えば、身体活動や断続的な絶食など、下記参照)を排除する可能性があり、それはmTORの不自然な高活性とミトコンドリア生成のマスターコントローラ[83](下記参照)であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γコアクチベーター1α(PGC-1α)[82]の低活性につながり、それによって神経細胞の若返りとオートファジーの保護を阻害する[84](下記参照)。

したがって、アルツハイマー病のマウスモデルで観察された老化と認知機能の低下は、人工的なものとみなされ、自然条件の下で老化プロセスを反映していないかもしれない。

 

mTORを不活性化する他の行動的なキューは、脳内の破壊された小器官や高分子のオートファジーを促進することが示された運動[85]、本質的にすべての真核生物[86]で老化を遅らせ、寿命を延ばすことがよく知られている慢性的なカロリー制限(慢性的カロリー制限)、のほかに、である。

しかし、慢性的カロリー制限は生理学的な合図なのか、それとも、ある程度、より自然な食事パターン、すなわち間欠的断食(間欠断食)をシミュレートした実験研究の産物なのか、進化の観点から見ればより自然なものである(下記参照)。

しかし、間欠断食は、実験的に慢性的カロリー制限よりも多くの労働集約的であり、したがって、あまりよく研究されている。それにもかかわらず、オートファジー、特にマイトファジーは、酵母からハエ、ワーム、魚、げっ歯類、さらにはアカゲザルに至るまで調査されたすべての種において、mTORを阻害することにより慢性的カロリー制限によって活性化され、それによってmTORによる老化を遅らせることが発見された[87]。

慢性的カロリー制限は寿命を延ばすだけでなく、中枢神経系を神経変性疾患からも保護するが、過剰なカロリー摂取は明らかに脳の老化の加速と関連しており、オートファジーの抑制による神経変性疾患のリスクの増加と関連している[89]。

 

それにもかかわらず、間欠断食は慢性的カロリー制限と比較して、mTOR加速老化および認知機能低下のより強固で安定した抑制を作り出すことが示された[90]。これは、間欠断食中の代謝状態の主要なホルモン様シグナル分子であるケトン体アセトアセテート(AcAc)およびD-β-ヒドロキシ酪酸(βOHB)が、慢性的カロリー制限よりも空腹時に効率的に生成されるという事実によって説明される[91]。

これら2つの呼吸用燃料は、様々な生理学的条件[92]または病理学的条件[93]において、動員された脂肪酸から大量に(最大150g/日)肝臓によって内因的に生成されることができる。ヒトでは、βOHBの基礎血清レベルは低マイクロモル範囲であるが、12~16時間の空腹時には数百マイクロモルまで上昇する [92]。

重要なことに、血中グルコースとインスリンが低い場合[94]、脳のエネルギー必要量の最大60%がケトン体から得られ、グルコースを主要な燃料として置き換えることができる[95]。長時間の持久運動後には、最大1~2ミリモルのβOHBが同様に高レベルに達する[96]。

ケトン体生産の生理学的に関連した増加は、一晩の絶食によってすでに達成されており、朝の絶食を解除する前に身体的に活動していれば、さらに増加させることができる[97]。これは、ほとんどの場合、胃が空っぽの状態で狩りに出かけたり、食べ物を集めたりした採集の祖先が直面していた状況を模倣している。

 

長鎖も中鎖も飽和脂肪酸はBBBを通過できないので、ケトン体への変換のみが、エネルギーを必要とする脳が最大のエネルギー貯蔵庫である脂肪組織にアクセスすることを可能にする。実際には、ケトン体の生産は、グルコースの要件を低減し、生存のための能力の深遠な増加を可能にする空腹時のグルコース原性タンパク質の貯蔵を保持する[98]。

興味深いことに、再びおばあさん仮説に沿って、高齢者は、間欠断食中に若い成人と同じくらい効率的に少なくともケトン体を生成し[99]とケト原性食事への代謝応答はまた、老化によって影響を受けないように見える[100]。

 

上記で示唆されたように、間欠断食が慢性的カロリー制限よりも優れているという観察は、慢性的な飢餓ではなく、むしろ絶食と採餌に成功した後の高カロリーの食事の摂取との間の周期的な変化が古代の規範であったように、進化の観点からも多くの意味がある。

重要なことに、最近の証拠は、私たちの系統的に保存された遺伝的プログラムが間欠的な断食(間欠断食)に由来する代謝変化を、細胞下再生の開始のための行動的な手がかりとして使用していることを示唆している[101]。

これは、細胞の若さを維持するためには、慢性的カロリー制限によって飢餓状態にする必要がないからである。ケトン体の産生を誘導するために十分な時間(例えば一晩12時間)を要する絶食と、我々の身体の総エネルギー需要を満たすことができる食事の段階を交互に行うことで十分である。

対照的に、現在の正常性は、細胞の若返りを抑制する恒久的な高mTOR活性(および低PGC-1αレベル、以下を参照)をもたらす一定の摂食パターンで構成されている。座りっぱなしのライフスタイルはこの老化防止効果を悪化させるが、 長時間の運動はmTOR活性を低下させる[102]。

 

これらを総合すると、身体的に活動的であることと間欠断食によるmTORの阻害は健康を維持するための自然な方法と言える。しかし、その代わりに健康的な生活習慣をピルに入れることができるという希望は常にある。ラパマイシンは、臓器移植における拒絶反応を防ぐために使用されるヒトで承認されている免疫抑制剤であり、一方で、アルツハイマー病における有効性をテストするために臨床試験が進行中である(レビューについては[103]を参照)。

しかし、間欠断食、栄養豊富な食事、定期的な有酸素運動と睡眠がmTORを阻害するだけでなく、より多くの有益な機能を持っているという事実を考えると、ライフスタイルの変更なしに薬物によって長期的な健康を達成できるかどうかは疑問である。

例えば、間欠的断食(間欠断食)のよく知られた受益効果の多くは、物理的な運動と同様に、PGC-1αのアップレギュレーションによって媒介される。しかし、PGC-1αの活性化はまた、例えば、活性酸素除去酵素の発現を誘導することによって、神経炎症を減少させる[66]。

したがって、老化の2つの潜在的な原因、慢性的なミトコンドリア機能不全と神経炎症(下記参照)は、PGC-1α[105]のレベルの低下によって説明することができ、運動不足、間欠断食、またはその両方;または下記で詳細に議論する他の多くの行動的欠陥のいずれかに由来する可能性がある。したがって、私は、行動的欠損が単一の薬物を提供することによって補うことができるかどうかを疑っている。

 

要約すると、行動的に抑制された細胞の若返りは、すべての臓器システムに影響を与え、私たちが年齢を重ねると虚弱体質につながる。しかし、我々は物理的、特に認知機能の低下[106]の主な原因として、脆弱性や老化そのものを非難するという罠に陥ってはならない。

それだけで現在の行動とその結果の統計的な平均を反映しているので、我々は通常、それを定義し、見るように “正常性 “は、誤解を招くかもしれない(例えば、年齢と認知能力の平均低下のような)。実際、私たちが不健康な老化にもかかわらず寿命を延ばしているのは、最近では激しい医療の恩恵を受けているからである[107]。

しかし、この傾向を逆転させる能力は、先祖代々の祖母とともに進化してきた遺伝的プログラムのおかげで、私たち自身の手の中にあるのである。

アミロイドβ(アミロイドβ)の生理的役割

海馬複合体(HC)、すなわち皮質海馬と内耳皮質は、個人的な人生経験を記憶するための中心的な器官である[108]。人生のあらゆる瞬間は一意であり、語彙のように繰り返すことができないため、私たちの脳のこの古い部分は、本質的な情報を瞬時に学習する能力を維持している。この能力は、採集や狩猟のような新しい地形での空間的なナビゲーションや、個人的な相互作用や物語からの社会的な学習のための前提条件であり、長期的な自分の考えを記憶する際にも重要である。

生存と再生産のための潜在的な重要性の指標として、HCは記憶するための経験を、その感情的な効果によって選択する。残念なことに、語彙はすぐに記憶されるほど刺激的なものではない)。それによってHCは、何が起こったのか(内容情報)、どこで起こったのか(空間情報)、いつ起こったのか(時間情報)という、人生のエピソードの少なくとも3つの相互に関連した側面を記憶する。

HCは記憶容量が限られているため、日々獲得した内容情報は一時的にしか記憶されない。重要な(感情的に興奮する)人生の出来事を生涯にわたって記憶するために、内容情報は、次の夜行性睡眠の初期の徐波睡眠(SWS)相の間に大脳新皮質に集約されている[109]。

夜行性睡眠の第二部では、新しい記憶が急速眼球運動(REM)相の間に以前の経験とクロスリンクされており、これは夢を見ている間に洞察力を刺激すると考えられているプロセスである[110]。時空間情報、すなわち記憶された出来事の文脈的な「いつどこで」「どこで」「どこで」という情報は、海馬の歯状回(歯状回)ネットワークで長期的に維持され、大脳新皮質の記憶痕跡の検索(再活性化)のための指標として使用される(下記参照)。

 

海馬の高速学習は、重要な神経伝達物質としてグルタミン酸を用いたシナプス長期増強(LTP)のメカニズムに依存している。グルタミン酸は、特定のシナプス結合の強さ(重み)を変化させ、それによって新しい海馬の記憶の痕跡を作り出する。神経細胞の活動が増加すると、同じシナプス上でβアミロイド(アミロイドβ)の産生と放出が増加し、アミロイドβは学習記憶の形成に重要な役割を果たしている[111]。

アミロイドβは主に40個のアミノ酸(アミロイドβ40)の単量体形で分泌され、わずかに凝集する傾向がある。逆に、アミロイドβ42は少量で産生され、オリゴマー、プロトフィブリル、フィブリルを形成しやすい。これらの凝集体は、アルツハイマー病脳斑に含まれるアミロイドβの主な形態を表している[112]。

この観察と、ある種のアルツハイマー病変異によってアミロイドβ42の凝集体がより大量に産生されるという事実[113]から、病理学的効果はオリゴマーに、アミロイドβの生理学的特性はほとんどモノマーに帰属することになった。これはまた、アミロイドカスケード仮説の基礎となった。

 

しかし、低濃度のアミロイドβでもある程度のオリゴマー化は起こりやすく、そのため、アミロイドβのオリゴマー状態が変化することで、ペプチドがどのような状態でどのような機能を発揮しているのかを解明することは困難である[114]、特に[115]。

いずれにしても,正常な健常者の脳における可溶性アミロイドβの濃度は,モノマーからより高いオリゴマーまでの範囲でピコモルの範囲と推定されている[116].アミロイドβの重要な生理機能の一つとして、グルタミン酸放出確率の調節因子としての機能が考えられる[117]。

アミロイドβは低ピコモル濃度ではLTPを増加させるが、高ナノモル濃度では電位の低下を引き起こすことが示されている[119]。これは提案されている作用機序と一致しており、アミロイドβは用量に応じて、アゴニストとして作用し、新しい記憶の迅速な形成をサポートするか、アンタゴニストとして作用し、記憶されるべき後続の事象によって上書きされることから新しい記憶の痕跡を保存するというものである[120]。

 

この負のフィードバックループが損なわれると、多すぎるアミロイドβが生成されたり、少なすぎるアミロイドβがクリアされたりする可能性がある。その後、より高濃度の可溶性オリゴマーアミロイドβが形成され、プラーク形成がなくてもシナプス毒性効果を発揮する [121]。

このことが、初期のアルツハイマー病の臨床徴候があり、アミロイドβ沈着の陰性スキャン、いわゆる非アミロイド病理学的な疑いのある患者の割合が相対的に高いことを説明しているかもしれない[122]。可溶性アミロイドβオリゴメアの分布は、典型的なアミロイド斑よりもアルツハイマー病における認知機能の低下とより良い相関を示すという事実が明らかになったため[123]、以前のアミロイドカスケード仮説はオリゴメラーカスケード仮説に取って代わられた[124]。

 

多量のオリゴマーアミロイドβの蓄積は神経炎症を誘導し、酸化的損傷を引き起こし、アルツハイマー病において重要なキナーゼであるグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β(GSK-3β)[125]の活性化を含む複数のシグナル伝達イベントに悪影響を及ぼすが、これはアルツハイマー病治療のターゲットとしての使用を制限している。

例えば、GSK-3βの活性化は成人海馬神経新生を阻害し、神経炎症やアポトーシスを促進する(レビューは[126]を参照)。さらに、GSK-3βの活性化は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)とタウのリン酸化を誘導し、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドβプラークと神経原線維のもつれにつながる病理学的プロセスと関連している。

GSK-3β活性はそれによって、微小管の安定化因子であるタウを高リン酸化非機能状態(p-tau)にシフトさせる[128]。タウの病理は進行性であり、タウ機能の喪失[129]と病理学的なp-タウ凝集体からの毒性機能の獲得[130]の両方を介して、影響を受けたニューロンに有害な影響を与える。

したがって、高濃度のオリゴマーアミロイドβだけでなく、むしろ機能不全のp-tauがアルツハイマー病進行の主要なドライバーと考えられるかもしれないが、これはp-tauの沈着が病期とより密接に相関しているという事実によって裏付けられている[131]。

 

しかし、アミロイドβまたはp-tauは、アルツハイマー病の発症の結果の開始者なのであろうか?

この質問は長い間議論されている。例えば、アミロイドカスケード仮説の支持者は、アミロイドβプラーク形成の原因因子として主に年齢のせいにしており、薬理学的努力の焦点はアミロイドプラークの除去に向けられてた。皮肉なことに、不溶性プラークではなく、上述したように可溶性オリゴマーの過剰が有害であることが最近明らかになった[132]。

しかし、新たに提案されたオリゴマーカスケード仮説から発展した現在の薬理学的戦略によるアミロイドβオリゴマーの除去でさえ、有害であることが判明するかもしれない。なぜなら、アルツハイマー病の主要な原因が無視されたままだからである(下記参照)だけでなく、アミロイドβは実際にはシナプス可塑性に必要とされるからである。

例えば、LTPや記憶における健全な生理機能は、分泌されるアミロイドβモノマー(長さや濃度が異なる)と複数のオリゴマー状態との間の微妙なバランスに依存しているように見える(レビューは[133]を参照)。この注意点は、アルツハイマー病の実験動物モデルにおいて、ヒトの治療のための研究設定でも使用されているアミロイドβに対する異なる抗体によるアミロイドβの除去が、神経細胞の機能不全の修復に効果がないだけでなく、有害な皮質の多動性を引き起こす原因となった理由を説明するかもしれない[134]。

この予想外の所見は、ヒトの研究で免疫療法による認知改善が行われていないことを細胞的に説明する可能性があると結論づけられている[135、 136]。言い換えれば、アミロイドβに対する単独攻撃は、神経細胞の恒常性を阻害し、学習と記憶のさらなる貧弱化を引き起こす。

 

したがって、少なくとも病気の進行を遅らせるために治療またはアルツハイマー病の現在の重要な戦略は、患者の状態を悪化させる可能性さえある。Puzzoらが最近それを置くように[133]。アミロイドβを “悪 “タンパク質としか見なしていなかったために、病気の他の重要な側面に焦点を当てることができなかったのではないであろうか。

著者らはさらに、アミロイドβは乳児の脳のニューロンの中にすでに存在しており、脳の可塑性が高い時期である8歳までは、ニューロンの約半分がアミロイドβ免疫陽性であることを指摘している。

成人期になると、神経細胞の大部分にアミロイドβが存在するのに対し、高齢者では20%も減少する。”さらに、脳内でのアミロイドβの沈着には、アミロイドβの種だけが重要であるが、動物モデルの年齢は関係ない[22]。

しかし、もし年齢ではないとすれば、他にどのような要因がアミロイドβ種子の形成につながるのであろうか?この重大な問いへの答えだけが、アルツハイマー病予防戦略と真に因果関係のあるアルツハイマー病治療への道を開くことになる。

しかし、アミロイドβ濃度の上昇は避けられないものでもなければ、加齢の自然な結果でもないことがますます明らかになってきている。むしろ他の要因が役割を果たしており、興味深いことに、そのほとんどは様々な方法で修正することができ、その一つが睡眠である。

睡眠中の記憶の成長

睡眠の重要な機能の一つは、長期保存のために大脳新皮質に新しい海馬の記憶痕跡を定着させ、既存の知識体系に統合することで生涯の経験を得ることである。シナプスホメオスタシス仮説によると、これはSWSの間の記憶内容の反復によって達成されるが、シナプス重みの微分的な繰り込みによっても達成され、これには選択的な長期抑圧が含まれ、本質的にはLTPの効果の反転である[137]。

これに対応して、次の覚醒期に海馬が新しい記憶をエンコードできるようにするためには、前日の情報収集期に蓄積されたアミロイドβレベルを減少させて、LTPの潜在能力をフルに発揮させる必要がある。したがって、アミロイドβクリアランスは睡眠のもう一つの活動的な機能として発達した可能性があり、間質空間の拡大を介して達成され、その結果、間質液と脳脊髄液の対流交換が顕著に増加し、BBBを越えてアミロイドβが輸出される[138]。

記憶機能に関するこの回復作用はまた、潜在的にオリゴマー性のシナプト毒性アミロイドβが大量に濃度依存的に凝集するリスクを減少させる[139]。したがって、マウスとヒトにおける睡眠不足は、大量のオリゴマー凝集が起こる臨界閾値以上のアミロイドβ濃度を増加させるという重要な知見である[140、 141]。

 

睡眠のもう一つの重要な機能は、成人海馬神経新生のための時間的空間を提供することである。睡眠中は、高濃度で成人海馬神経新生を阻害するコルチゾールがダウンレギュレーションされるのに対し、インスリン様成長因子1(IGF-1)、成長ホルモン(GH)、メラトニン、BDNFなど成人海馬神経新生を促進する物質はすべてアップレギュレーションされる。したがって、長時間の睡眠不足は成人海馬神経新生に有害であり[142]、それによって海馬の記憶能力とパフォーマンスを高める可能性のある別個のコード(指標)の数を減少させる(以下を参照) [143]。

同様に、成人生まれのニューロンの訓練後のアブレーションは、以前に獲得した記憶を破壊することが示された [144]。海馬総体の新しい顆粒細胞は、時空間的な文脈を記憶することで、以前に経験したことと、似ているが新しい経験を区別する上で特に重要であり、それによって新しい記憶と以前の記憶との干渉を減らすことができる[145、 146]。

さらに、海馬記憶指数理論(HMIT)で概説されているように、記憶するためには、海馬の時空間情報が必要である。HMITによると、遠隔記憶の海馬-皮質システム統合は海馬インデックスの維持を必要とする[148]。したがって、我々は成人海馬神経新生によって生成された新しいニューロンによって記憶された時空間コンテキストによって人生のエピソードを記憶している[144]。

したがって、遠隔記憶は、新しい成人生まれの歯状回ニューロンが生涯にわたって生成されることによって最もよく維持される [149]。時空間記憶能力の拡大は、それによって自伝的記憶の継続的拡大のための前提条件にもなる[150]。これは、障害された成人海馬神経新生だけでなく、それが恐怖の過剰一般化と持続的な心的外傷後ストレス[151]につながる前者と新しい経験の間の識別エラー(干渉)を引き起こす理由だけでなく、エピソード的な新皮質エングラムにリンクするインデックスの海馬のアーカイブを引き起こす理由を、説明している。

最近では、初期アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、海馬の記憶エングラム(指標)細胞の直接的なオプトジェニック活性化は、これらのマウスが自然な想起の手がかりが使用されている場合、長期記憶試験では健忘症であるという事実にもかかわらず、記憶の検索に結果が出ることが示されている。

興味深いことに、歯状回エングラム細胞の穿孔パスシナプスでLTPのオプトジェニック誘導は、ケージに入れられた動物の “年齢に依存する “脊椎密度と長期記憶の両方を復元し、説明し、なぜ、例えば社会活動は、環境の豊かさのアルツハイマー病モデルでの記憶の低下を防ぎ、したがって、年齢ではなく、むしろ不自然なライフスタイルは、これらのモデルでアルツハイマー病を引き起こす[153]、以下の詳細について概説されるようになる。

 

拡大するインデックスのアーカイブにおける新しい経験と以前の経験の干渉の減少は、成人海馬神経新生の重要性を包括的に説明し、このプロセスがどのように持続性[154]を促進するか、また、文脈記憶の正確さ[155]と同様に。効率的に記憶するためには、成体で生まれた海馬の脳細胞は、LTPの閾値が低くなること、すなわち学習の閾値が低くなることを示しているが、その一方で、LTPは、既存の回路とのシナプスを形成し始める成熟期の初期段階で最大の変化を伴って鈍色棘密度をアップレギュレーションする [156]。

このようなメカニズムを介して、成熟した若い成人生まれの歯状回細胞は、新たに経験した出来事によって特別に高情報ニューロンに変換されているのである。また、興味深いことに、例えば自発的な運動など、成人海馬神経新生を刺激するために必要な条件は、海馬の背骨密度を増加させ、シナプス形成の増加とシナプス消去の減少、および成熟したニューロンの生存率の増加につながる[157]。

この観察を受けて、一部の研究者は、成人海馬神経新生の主要な機能は、それ自体が新しいニューロンを産生するだけでなく、比較的若いニューロンのシナプス特性を持つ新しいニューロンを産生することに関係しているのではないかという仮説を提案した[158]。

このメカニズムは、神経総体の年間細胞のほぼ2%のターンオーバーを提供するので、成人海馬神経新生は、新しい経験を得るために重要なこの脳領域を、高齢になっても若々しく保つ可能性を持っている[159]。しかし、UTADに沿って、我々は成人海馬神経新生の開始だけでなく、新しい歯状回ニューロンの成熟と統合のための行動の合図を提供する場合にのみ、(下記参照)。

成人海馬神経新生は気分を調節し、抗うつ薬の特性を持っている、アルツハイマー病のための意味合い

それは、アルツハイマー病では、HCの周辺核(PRH)と側方内耳皮質(LEC)が影響を受ける最初の皮質領域の一つであることは興味深いことである[160、161]。どちらの領域も、パーフォラント経路の投影を介して新生児歯状回ニューロンに最も重要な内容情報(すなわち、「何が起こっているか」)を提供することが判明した(レビューは[162]を参照)。

さらに、海馬のCA3領域からのバックプロジェクション信号は、内側内耳皮質(MEC)からの直接信号を受信し、新生児歯状回ニューロンに必要な時空間情報(すなわち、「いつ、どこで」起こっているか)を提供する[163]。どちらの入力もイベントやパターンの分離に必要とされるようである[164]。

海馬の変性は、穿孔経路が損傷を受ける最初の構造の一つであるとアルツハイマー病の最も顕著で初期の特徴の一つであること[165]と[166]、および海馬内白質病変負荷が強く進行性MCIと関連していることの知見[167]は、慢性的に障害された成人海馬神経新生がアルツハイマー病の病態形成において病因学的に重要な役割を果たすかもしれないという仮説を支持している。

この仮説は、環境毒素と同様にすべての行動欠損がADHを障害し、アルツハイマー病のリスクを増加させることが知られているという証拠によってさらに支持されている(下記参照)。したがって、非生産的な成人海馬神経新生は、病理組織学的にだけでなく、機能的にもアルツハイマー病の病因と関連している可能性がある。したがって、この接続と生産的な成人海馬神経新生の要件の理解は、アルツハイマー病の新しい理解と予防と治療的介入のための因果関係戦略を開発するのに役立つかもしれない。

 

空間ナビゲーション、エピソード学習と記憶検索に必要とされることに加えて[168]、成人海馬神経新生によって生成された新しいニューロンはまた、気分や特にHPA軸を直接[169]または間接的に[170、171]のいずれかを制御することによって、心理的な回復力(ストレスへの抵抗力)を調節する。

成人海馬神経新生が障害されると、コルチコステロンレベルは中等度のストレス後のベースラインへの回復が遅くなり、新しい成体生まれの歯状回ニューロンが実験的に欠損している高齢のマウスでは、HPA軸のフィードバックが損なわれていることを示すデキサメタゾンによるHPA軸の抑制が少なくなる。

心理的回復力の調節におけるアクティブな成人海馬神経新生のこの決定的な関与は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)クラスのメンバーであるフルオキセチンのような抗うつ薬が、その抗うつ効果を発揮するためには、無傷の海馬ニューロンニッチと生産性の高い成人海馬神経新生を必要とすることが示された観察によって、さらに証明されている[172]。

この抗うつメカニズムはげっ歯類で確認され、非ヒト霊長類でも確認されている[173]。同様に、最近のヒトの研究では、抗うつ剤治療による海馬体積の有意な増加が報告されている[174]。逆に、成人海馬神経新生の障害は、不安(新規性を求める行動の抑制)、大うつ病[175]と慢性的に上昇したコルチゾール、初期のアルツハイマー病のすべての3つの特徴的な警告サインと潜在的な原因となる危険因子[176、177]につながる。

興味深いことに、HPA軸の調節障害は、少なくともアルツハイマー病のMCI期と同じくらい早い時期に起こり、疾患の進行を加速させることが示されている[178]。さらに、Framingham Heart研究のデータを再解析したところ、老年期のうつ病は認知機能の低下に先立って発症し、認知症やアルツハイマー病の有意な危険因子であることが判明した[179]。

 

慢性的に乱れた成人海馬神経新生によって引き起こされたHPA軸制御の乱れがアルツハイマー病につながるかもしれない別のヒントは、早期アルツハイマー病患者が一貫して増加した基底血漿コルチゾールレベルを示すという知見であり[180]、また、低用量のDEXの抑制[181]への感度を低下させた。

この理由から、コルチゾール測定は信頼できるアルツハイマー病バイオマーカーとして示唆されている [182]。アルツハイマー病の最も初期の病原性イベントの一つは、非効率的な成人海馬神経新生によって引き起こされるかもしれないという更なる証拠は、磁気共鳴画像法(MRI)の研究から来ました:海馬の萎縮は、アミロイドβ測定よりもMCIからアルツハイマー病への進行までの時間を予測した[183]。

 

HPA軸の調節障害がアルツハイマー病の記憶力低下に重要な因果関係の貢献者であるかもしれないという仮説のための更なるサポートは、その調査結果が明らかに後期の生活の中で抑うつ症状が記憶力の低下に先行することを明らかにした最近のプロスペクティブワシントン/ハミルトン・ハイツインウッドコロンビア・エイジング・プロジェクトから来ているが、その逆ではなく、[184]。

さらに、ベースライン時に認知が病理学的に変化していない人でも、年齢、性別、教育、血管疾患を含む病気の負担に関係なく、うつ病の測定値が高いほど認知機能の急激な低下を予測していた。この観察は、うつ病との併存が神経原線維のもつれ負荷の増加[185]や認知機能低下のより速い速度[186]などのアルツハイマー病病理のより大きな範囲と進行と関連していることを示した以前の研究の証拠と一致している。

慢性的なHPA軸制御異常はアルツハイマー病病理を促進する

急性ストレスは、感覚入力の増加を促進する生理学的変化を即座に引き起こす。生命の危機的状況での感覚の高まりは生存に重要であるが、このような変化は、興奮性グルタミン酸の過剰放出による情報過多と海馬神経毒性のリスクを秘めている[187、 188]。

したがって、ストレスによって誘発されるHPA軸のアップレギュレーションと同時に、グルタミン酸放出の調節因子として作用する海馬アミロイドβ[189]の産生が増加することは、有用な適応であるように思われる。

さらに、アミロイドβ単量体はホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ経路を活性化し、それによってアポトーシスを抑制し、神経細胞を興奮性死から保護することが示されている[190]。さらに、単量体アミロイドβは、エネルギー代謝が高い状況下での酸化ストレスからニューロンを保護する[192、 193]。

 

HPA軸の活性化はどのようにしてシナプスのアミロイドβ放出を増加させるのだろうか?最近明らかになったメカニズムの一つは、ストレス応答性神経ペプチドであるコルチコトロピン放出因子(CRF)によるアミロゲンγセクレターゼ活性のアップレギュレーションであると考えられている[194]。

さらに、グルココルチコイドを実験的に投与すると、高齢化した非ヒト霊長類では、過剰なアミロイドβを分解することが知られているインスリン分解酵素の産生が減少し、海馬のアミロイドβ濃度が上昇することが明らかになった[195]。

さらに試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)での実験では、グルココルチコイド治療もまた、アミロイド前駆体タンパク質(APP)およびアミロイドβ切断酵素の定常レベルを増加させることにより、アミロイドβ産生を促進するという証拠を提供した[196]。

興味深いことに、これらの実験では、グルココルチコイドがタウの蓄積を増強することも示されており、このホルモンが慢性的に活性化している場合、神経原線維のもつれの発生を促進する可能性があることを示唆している。

著者らは、アルツハイマー病患者に見られる悪名高いグルココルチコイドのレベルが高いことは、単に病気の過程の結果ではなく、むしろアルツハイマー病の発達と進行に中心的な役割を果たしている可能性があると結論付けている。この考えを支持するために、生涯の大うつ病患者におけるコルチゾールの慢性的な過分泌は、MCIまたはアルツハイマー病症状がない場合でも、脳内のアミロイドβの有意な蓄積をもたらす [197]。

 

まとめてみると、急性ストレス状況における海馬のアミロイドβの放出亢進は有用な神経保護メカニズムであるように見えるが、慢性ストレスや慢性的に障害された成人海馬神経新生によるHPA軸制御が心理的回復力の低下(ストレス耐性の低下)や慢性的なコルチゾールの過分泌につながる場合には、このアップレギュレーションが問題になるかもしれない。したがって、どのようにして私たちの生物が生涯にわたって生産的な成人海馬神経新生と機能的なHPA軸の調節を維持するのかという疑問が生じる。

生産的な成人海馬神経新生と最小値(長期増強)の法則のための主要な要件

動物、特にヒトで発見されて以来、多くの研究により、成人海馬神経新生は高度に制御された現象であり、局所因子(神経原性ニッチ)、サイトカイン、成長因子、多くのホルモン[198、 199]の制御下にあり、そのほとんどが行動や環境の合図によって直接的または間接的に制御されていることが明らかになってきた。

蓄食鳥の研究[200]と歌を学ぶ鳥の研究[201]は、機能的に海馬のような脳構造の季節的な成長という現象を明らかにし、成人海馬神経新生と行動(例:蓄食や歌を学ぶ)が動的に相互に関連していることを明らかにした[202]。この種の研究は哺乳類にも拡張され、例えばカンガルーラット(Dipodomys)では海馬の大きさが自然の空間利用パターンに密接に依存していることが示されている[203]し、白足ネズミ(Peromyscus leucopus)のような光周性生物は環境の一日の長さをモニタリングして生理と行動の季節的に適切な適応に関与していることが示されている。

成人海馬神経新生のこのタイトな環境と行動の制御は、脳の大きさがエネルギー消費に対応するので、進化の観点から理にかなっている。したがって、海馬のサイズは、記憶容量のための個々の重要な必要性に応じて、成長または縮小のいずれかである。私たちのアイデンティティとおばあさん仮説の原則は、記憶するための私たちの生涯の能力に依存しているので、人間の成人海馬神経新生は季節的なだけでなく、むしろ生涯の成長のための傾向を持っている。

 

生涯生産的な成人海馬神経新生のための環境と行動の合図と主要な要件とは何か?人類は歴史の大部分を狩猟採集民として生き延びてきたので、生産的な成人海馬神経新生の複雑な調節は、人類が何十万年も生き延びてきた原理的な条件に強く適応していたと考えるのが妥当である。

進化の観点から見ると、部族の生存は、狩猟や採集が成功するまでの間、身体活動と飢餓の状況下での採集地の記憶に依存しており、それによって社会的結合(集団での狩猟)と長老からの学習(例えば狩猟戦略)が決定的に重要となっていた。したがって、社会的活動と身体活動、eustressを提供する毎日の新しい挑戦、新鮮で非常に変化に富んだ食物の摂取によって中断された間欠断食は、すべての成人海馬神経新生の肯定的な調節因子であることは驚くことではない(以下を参照してほしい)。

したがって、生産的な神経新生のための基本的な要件は、自然に前近代的な生き方によって提供されていた。対照的に、以下に詳述するように、運動不足、孤独感 (実際のまたは知覚)、慢性的な苦痛または不健康な西洋の食事 (西洋型食生活) と組み合わせて一定の (自由食) パターンを食べると 成人海馬神経新生 の負のレギュレータは、上記の概要を説明した有害な結果となる。

 

神経幹細胞の増殖から始まり、前駆細胞の増殖、成長と成熟(分岐とシナプス形成)、既存の神経回路網への最終的な統合に至るまでには、約3ヶ月、おそらくそれ以上の時間がかかる[198、 205]。また、増殖自体は厳密に制御されており、活性化と抑制シグナルの除去の両方が必要であることに加えて、新生前駆細胞のうち成熟した統合神経回路網になるのは一桁の割合に過ぎず、ほとんどの細胞は早期に死滅している[206、 207]。

成人海馬神経新生の各段階では、特定の環境キュー(通常はホルモンを介して伝達される)だけでなく、特定の脳構築ブロック(必須多価不飽和脂肪酸、コレステロールなど)、社会的インプット(記憶に残る新たな人生経験)、エネルギーも必要とする。

これらの要因のそれぞれが個別に成人海馬神経新生を制限する可能性があるため、「最小値の法則」が適用される。この「法則」を理解することができるので、これは、提案されたUTADの重要な側面である、どのようにアルツハイマー病を効果的に予防し、治療することができ、なぜ単剤治療の介入が失敗し続ける可能性がある。

 

生産的な成長が制限要因によって制限されているという原則は、最初に1828年にカールSprengelによって農学で定式化された[208]と1840年に最小値(長期増強)の法則としてユストゥス-フォン-リービッヒによって拡張され、普及した(Sprengel-リービッヒ長期増強の参照と歴史は[209]を参照してほしい)。

長期増強は、成長が利用可能な資源の総量ではなく、最も希少な資源によって制御されることを述べている。これは私達がそれが何であるかのための成人海馬神経新生を考慮すれば非常に重要な概念である: 成長プロセス。長期増強は、どのように本質的な成長または成熟因子の欠乏が、定義によって(本質的であるので)、別のものによって補うことができないかを説明している。

したがって、新しい歯状回神経細胞の増殖、成長または成熟を制限するそれぞれの行動や環境の合図または他の本質的な成長因子の欠如は、必然的にコルチゾールの過分泌、うつ病とアルツハイマー病を開発するリスクの増加の結果と、障害成人海馬神経新生につながる必要がある。

 

疫学研究では、大うつ病と同様にアルツハイマー病の危険因子が多数同定されており、それらの多くは長期増強によると成人海馬神経新生の制限因子であり必須因子であり、それらのほとんどは行動的であり、すべてではないとしても修正可能である(図1の「必要条件」、図2の「生産的成人海馬神経新生を阻害する欠陥」も参照のこと)。

海馬の成長のダイナミクスには海馬の縮小の可能性が含まれているので、各因子が欠けていると、生産的な成人海馬神経新生を妨げるだけでなく、海馬のサイズの縮小やうつ病やアルツハイマー病のリスクの増加にもつながる。1つの重要な予測は、個人のライフスタイルは通常、いくつかの欠陥につながるアルツハイマー病のような潜在的な複数の原因疾患に適用されたときに長期増強から発せられる。

任意に1つまたはそのような欠陥(すなわち危険因子)の限られた数だけを排除しようとする介入試験は、研究人口のほんの一部だけがこの(またはこれらの)特定の要因(s)でのみ欠陥を持っているので、弱い効果を持つことができる(!)、

したがって、それぞれの介入から利益を得る。以下は、生産性の高い成人海馬神経新生のための要件のコメント付きリストであるが、その多くは、経済的に先進的な社会では通常赤字である(図1と22も参照)。

図1

“自然のメカニズムが生涯のメンタルヘルスを維持する” 私たちの遺伝子プログラムは、人類の生活史の大部分を占めていた生活様式にうまく適応している。

古代のライフスタイルは、広範かつ毎日の身体活動、断食と栄養豊富な食事、十分な睡眠とustressの交互フェーズによってマークされていた。さらに、生存は決定的に拡張された家族の絆に依存していたので、豊かな社会生活と一緒に行った。

例外的に長い閉経後の期間は、祖母仮説によれば、人間の長寿のための現在の主な説明を提供している世代間世代間世代交代の目的を果たしていた。したがって、このような自然条件の下では、すべての主要な生理学的システム(免疫・心血管機能、エネルギー代謝など)が積極的に相互作用し、それによって神経細胞の若返りや成体海馬の神経新生などの主要なメカニズムをサポートして、生涯にわたる知識の獲得や高年齢までの精神的健康の維持を可能にしているのである。詳細は本文を見てほしい。

図2

「アルツハイマー病は欠乏性疾患である」。私たちの遺伝的プログラムは、現代のライフスタイルを定義する、急速で非常に最近の変化に適応していない。それは、肉体的な不活発さ、栄養不足の食事の常食パターン、競争の激しい労働状況の要求から発せられる慢性的な苦痛の組み合わせを意味する。

さらに、このような条件の下では、人間の文化的歴史の中で遅れて発明された退職の概念は、進化の観点から、晩年の主な目的を打ち消す:世代を超えた世代の生成性の欠如は、人生の目的の壊滅的な欠如につながる。

精神的健康のための本質的な要件の欠乏は、定義によって、私たちの遺伝的プログラムによって補償することはできない。その結果、最小値の法則によって定義されるように、個々の欠損は、ニューロンの若返りを妨げ、特に生産的な成人海馬神経新生を妨げる。

うつ病の神経細胞の相関として、障害されたHPA軸の調節とコルチゾールの過分泌だけでなく、他の病態生理学的な結果(神経炎症と血液脳関門の破壊、インスリン抵抗性、高血圧と動脈硬化)は、これらの生活習慣由来の赤字から発せられ、蓄積神経毒アミロイドβ、特に海馬の収縮、一般的には脳の萎縮、それゆえにアルツハイマー病のよく知られた特徴につながる。

行動欠乏のこれらの条件の下で、環境毒素、慢性感染症や遺伝的素因は、アルツハイマー病の進行を加速させる。異なる病理学的プロセスの間に示された相互作用は、アルツハイマー病プロセスを暴走現象にする多数の悪循環を活性化させ、本文中で概説され、図3に模式的に示されているシステム生物学的アプローチによってのみ、図1に描かれている状況に止め、逆転させることができる。


高齢化したヒトでも、適度な、しかし長時間の身体活動は脳の容積を増加させる[210]。このことは、進化の観点から見ても非常に理にかなっている。前近代の社会では、身体活動は生存のための必須条件であったし、働く身体からのホルモン信号は、フィットネスだけでなく自伝的記憶能力を高めるメカニズムとして利用されている(後述)。

ある意味では、身体を動かしていることは、新しい経験が期待されていることを脳に知らせているのである。つまり、歩けば歩くほど多くの経験をすることになり、海馬の記憶指数は大きくならざるを得ない。

今日、私たちは走るか走らないかを選択できるようになり、ほとんどの人が努力を惜しまない技術を採用し、座りっぱなしのライフスタイルを送っている。運動不足の増加は、体力、毎日の家事や社会的交流を行う能力、運動能力、認知能力を低下させ、生活の質全般に多大な影響を与える。

 

よく対照された無作為化研究では、認知症のない120名の高齢者を有酸素運動群(n=60、平均年齢67歳6)またはストレッチ対照群(n=60、平均年齢65歳5)に無作為に割り付けた[211]。両群ともMRIで測定した海馬のベースライン容積に差はなかった。健康であることに加えて、プログラムに参加するための前提条件は、介入前の過去6ヵ月間に毎日30分以内の身体活動を行っていると定義された定住生活を送っていることであった。

最初の6週間のトレーニング段階の後、有酸素ウォーキンググループは、目標心拍数帯を最大心拍数予備群の60~75の60~75で毎日40分歩くレベルに達し、ストレッチと引き締めのコントロールグループは、ダンベルやレジスタンスバンドを使って運動し、ヨガのシークエンスを含むバランスを改善するためのトレーニングを行った。1年間の介入後、有酸素運動群では海馬の体積が約2%増加し、認知症がなくても高齢者では毎年1~2%の海馬体積の収縮がみられるという通常の海馬の収縮を打ち消した[212]。

このような海馬体積の減少は、上記のように認知機能障害を発症するリスクを高める。ストレッチ対照群は、この加齢に伴う体積減少のパターンに適合し、1年間の間隔で1.4%の体積減少を示したことから、有酸素運動は老年期の脳の健康のための要件であり、ストレッチだけでは十分ではないことが示された。長期的な軽度の有酸素運動が成人海馬神経新生の増強に優れていることは、げっ歯類でも示されている[213]。実際、短時間の激しい運動でも成人海馬神経新生にはプラスの効果はなかった[214]。

 

興味深いことに、歩行グループのメンバーの有酸素体力の個人的な改善は、海馬体積の増加と強く相関していた。海馬体積の増加は、主に海馬総体を含む前頭部で起こった。前方海馬の細胞は空間記憶や言語記憶の獲得を媒介しており[215]、後方海馬に比べて加齢に伴う萎縮を起こしやすいことから、これは重要な知見である[216]。したがって、正の効果は記憶性能の改善に直接かつ有意に関連しており、有酸素運動による海馬体積の増加は、成人期後期であっても記憶機能を増強することを示している。

 

また、身体活動の変化は、健康全般や寿命にも重要な影響を与える。おばあさん仮説と一致して、70歳の男性における不自然な座りっぱなしの生活行動は、90歳までの生存確率を54%から44%に低下させることが示された[217]。運動不足は多くのいわゆる「生活習慣病」につながるが、これは慢性的に不健康な生活様式ではなく、あたかも年齢が原因であるかのように、時として長寿の病気と呼ぶには不適切な名称である[218]。

BDNF、神経成長因子(NGF)、グリア細胞由来神経栄養因子(GDNF)などの神経栄養因子の発現レベルの低下は、加齢とアルツハイマー病に強く関与している[219]。しかし、年齢との相関は因果関係にはならない[220、 221]。むしろ、これらのホルモン因子はすべて運動によって正に制御されており、脳の老化が加速しているのはむしろ高齢者の座りっぱなしのライフスタイルによって引き起こされていることを説明している[222]ので、それ自体は老化とはほとんど関係がないように思われる。

 

この因果関係の方向性、すなわちライフスタイルから長年にわたる脳の「変性」への因果関係は、動物実験で検証された。1つの設定では、鎮静トリプルトランスジェニックアルツハイマー病マウスにおけるGDNFのダウンレギュレーションは、自発的な運動と改善されたシナプス機能によって逆転した[223]。

この特定の アルツハイマー病 モデルトリプルトランスジェニックモデル(3 × Tg-アルツハイマー病)は、PS1M146V(プレセニリン 1 変異体)、APPSwe(β-アミロイド前駆体タンパク質変異体)、および tauP301L(p-tau 変異体)トランスジェニックを保有しており、アミロイドプラークと p-tau タングル病理の両方の アルツハイマー病 治療薬がシナプス機能に与える影響を評価するために特別に開発された [42]。

別の実験では、NGF は運動によってもアップレギュレートされ、成人海馬神経新生 を刺激することが示された [224]。さらに、BDNFは成人生まれの歯状回ニューロンの分化と成熟を促進することが示され[225]、運動時に海馬から放出されていた[226]。

 

上述の有酸素歩行介入研究では、運動群の海馬体積の増加もまた、血清BDNFの増加と関連しており、少なくともラットとブタでは、海馬のBDNF濃度と平行していることが示されている[227]。海馬におけるBDNFの分泌が運動によって誘導されるという観察は、神経成長因子ファミリーのこのメンバーがアルツハイマー病患者の海馬と側頭皮質で減少していることが発見されたので、重要な知見である[228]。

ヒトを対象とした別の介入研究では、記憶力の低下と有意かつ直接的に関連していた海馬の体積減少が、中等度の強度の運動によって打ち消されるという更なる証拠が得られた[229]。興味深いことに、運動誘発性エリスロポエチン(EPO)と血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、それぞれ酸素濃度の全般的または局所的な低下に反応して放出され、成人海馬神経新生を増強する。

VEGFは運動誘発性成人海馬神経新生に必要であることさえ示された [230、 231]。EPOは、記憶関連ニューロンネットワークの可塑性、シナプス結合性、活性を調節することにより、海馬依存性の記憶を増強することが明らかにされた [232]。また、EPOは成人海馬神経新生を活性化し[233、 234]、BDNFの発現を増加させることで海馬ニューロンを保護する[235]。

 

慢性疾患、特に アルツハイマー病 の予防における身体活動の重要性は、海馬ニューロンにおける PGC-1α依存性のミトコンドリア生合成とシナプス形成と維持の促進の両方を刺激する BDNF の能力によっても例証されている[236]。また、運動によるPGC-1αの活性化は、アルツハイマー病を誘発する神経炎症の抑制にも重要な役割を果たしている[237]。

脳の健康に対する身体運動の重要性は、身体活動が成人海馬神経新生を刺激し、記憶機能を向上させることを確実にするホルモンのシグナル伝達経路がますます特定されているという事実によって、さらに実証されている。上述の BDNF、NGF、GDNF、EPO、VEGF に加えて、運動はジヒドロテストステロンを介して 成人海馬神経新生 を刺激することがわかっている[238]。

アンドロゲン活動と アルツハイマー病 の間のリンクの直接のサポートは、前立腺癌治療の一環としてアンドロゲンを枯渇させると アルツハイマー病 [240] を開発するリスクが 2 倍になるという証拠を提供した最近の研究から来た。

 

GH [241]とIGF-1 [242]もまた、有酸素運動の反復運動に反応し、成人海馬神経新生を刺激し、神経保護的である。線維芽細胞増殖因子2(FGF-2)もまた、物理的な運動によって海馬に直接誘導され[243]、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて海馬機能を回復させることが示された[244]。

FGF-2はアルツハイマー病の潜在的な治療オプションとして議論されている[245]が、長期増強が予測するように、単一の治療法ではアルツハイマー病の治癒に成功する確率は低い。さらに、セロトニンの中枢放出は身体活動依存性の成人海馬神経新生に必要であり、若年成人や高齢マウスにおいても直接かつ急性の調節的役割を果たしている[246]。このことから、運動誘発性成人海馬神経新生の理解は、うつ病や加齢に伴う認知機能の低下を予防するだけでなく、治療の機会を提供する可能性があるという結論に至った。

同様に、脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンは、運動誘発性成人海馬神経新生を媒介するようである[247]が、それによって抗うつ剤として作用する[248]。興味深いことに、いくつかのホルモンやサイトカインは、働く筋肉自体によって直接分泌されるため、内分泌器官と考えることができる[82]。成人海馬神経新生を促進するホルモンであるイリシン[249]とメテオリン様[250]は、活動筋からのみ分泌されるようである。

 

最後になるが、健康と記憶に対する身体活動の効果もまた、適度なレベルのコルチゾールによって媒介されている[251]。身体運動の肯定的な効果は高中強度レベルでピークを迎え、それによって成人海馬神経新生が活性化されるのに対し、極端な運動による過剰なコルチゾールレベルは成人海馬神経新生を抑制している[252]。

過度の身体活動に伴う心理的ストレス以外のメカニズムとしては、緊張した筋肉からIL-6などの炎症性サイトカインの放出が増加し、それが下垂体からの副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分泌を活性化し、その結果、高レベルのコルチゾールの分泌を誘導することが考えられる[253]。このコルチゾールの過剰分泌は神経炎症を悪化させることが明らかになった [254]。対照的に、定期的で適度な身体運動は全身の炎症を低下させる[255]。

同様に、中程度の身体活動は抗酸化防御機構を高めるが、激しいレベルの身体活動は抗酸化予備軍を枯渇させる[256]。したがって、極端なレベルの身体運動は神経学的に悪影響を及ぼすため、避けるべきである[257]。したがって、心身の健康を維持するためには、適度な強度の運動を頻繁に行うバランスのとれた生活スタイルが理想的であるが、身体活動の不活発さ(および過剰活動)は可能な限り省略する必要がある。

 

上記で概説した有害な因果連鎖を開始する成人海馬神経新生 [258]の不十分な活性化に加えて、身体的不活動は、過剰なアミロイドβのクリアランスを減少させることにより、アルツハイマー病発症のリスクを直接的に増加させる。座りっぱなしのライフスタイルは、BBBに位置する低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1(LRP1)、アミロイドβの主要な輸出蛋白質[259]をダウンレギュレートすることが判明した。

運動不足もまた、主要なアミロイドβ分解酵素の一つであるネプリリジンの活性化を阻害する[260]。さらに、座りっぱなしの生活は、持続的な無菌性神経炎症[237]、インスリン抵抗性、糖尿病、内臓肥満をもたらす。最近の研究によると、これらの条件はすべてアルツハイマー病を発症する個人のリスクに加えている[261]。

 

治療上の考慮事項として重要なことは、身体的に活発になることは、アルツハイマー病がすでに診断されている場合にも役立つ。最近のパイロット研究では、アルツハイマー病患者に対する在宅ベースの身体活動介入プログラムの臨床症状と機能的能力の発現、および12週後と24週後の家族の介護者の負担への影響が調査された[262]。

対照群では日常生活動作能力の低下がみられたが、身体活動介入群では認知的に安定していた。遂行機能と言語能力の分析では、介入群では意味的な単語の流暢性にかなりの正の効果があることが明らかになった。実際、身体活動的な患者は介入期間中に改善したが、対照群では継続的に悪化していた。その結果、介護者の負担は介入群では安定していたが、対照群では悪化した。

 

長期増強が語るように、身体的運動だけではアルツハイマー病を効果的に予防したり治したりするには十分ではない。それにもかかわらず、ほとんどの研究では長期増強が無視され、さらにいくつかの研究では、介入群の1日の運動量が非常に少なかったため、研究者はアルツハイマー病の予防のために運動を過小評価するようになった[263]。

残念なことに、この種の研究は、科学的標準(変数は1つだけ変更すべき)であり、誤解を招く結果をもたらし、その普及は、健康的なライフスタイルの重要性に関する国民の理解を損なう可能性がある。しかし、身体的に活動的であることは、満たされる必要がある自然な(そして進化の観点からは明白な)要件の一つに過ぎない。もう一つは、必要不可欠な栄養素を安定的に供給することである。

成人海馬神経新生への栄養効果

成人の)神経新生とシナプス形成に不可欠な構成要素であり(レビューは[264]を参照)、ニューロンの若返りにとっても重要な栄養素の長いリストがある。例えば、n-3多価不飽和脂肪酸(PUFA)、フラボノイド、抗酸化物質が豊富なベリー類、赤ブドウなどの果実に含まれるポリフェノールであるレスベラトロールは、すべて成人海馬神経新生を刺激することが示された[265]。

さらに、それらは酸化ストレスを減少させ、プロ炎症プロセスをダウンレギュレートする(レビューは[266]を参照);いくつかは、強力な抗アミロイド生成特性を有する[267、 268]。

 

対照的に、赤身の肉や加工肉、動物性脂肪、精製された穀物や菓子類を多く摂取する典型的な西洋型食生活は、必須栄養素が少なく、動物実験でシミュレーションしたところ、BDNFなどの神経トロフィンの脳レベルを著しく低下させ、神経細胞の可塑性や学習を妨げている[269]。現代の食生活のこのタイプはまた、慢性的なコルチゾールの過分泌[270]によって成人海馬神経新生とHPA軸を阻害し、制御異常にもつながる活性酸素レベルと神経炎症の増加につながる。

高度な糖化最終生成物(AGEs)がアルツハイマー病で役割を果たすかもしれないというかなりの証拠もある[271]。砂糖、果糖、コーンシロップ、および一般的に高血糖負荷のある飲料を含む食品は、間欠的な高血糖エピソードを引き起こす。これは、AGEsの内因性生成に寄与する。さらに、肉製品、特に工業的畜産からの肉製品は、大量の外因性AGEsを提供する(レビューについては、[272]を参照のこと)。

AGE(年齢ではない!)誘発神経炎症性プロセスは、インターロイキン-1(IL-1)[273]、インターロイキン-6(IL-6)[274]または腫瘍壊死因子α(TNF-α)[275]のような炎症性サイトカインによって媒介され、神経変性プロセスを悪化させ、生産性の高い成人海馬神経新生をさらに減少させることが示されている[276]。

 

AGEsによって引き起こされる慢性的な神経炎症の問題を強化しているのは、オメガ6(n-6 PUFA)の摂取量が絶対的に多いことであるが、典型的な西洋型食生活では摂取量が一般的に少ないn-3 PUFAに対して相対的な量も多いことである[277]。一般的に、n-6 PUFAアラキドン酸(AA)に由来するケモカインは、プロ炎症性であるが、例えばドコサヘキサエン酸(DHA)のようなn-3 PUFAsに由来するものは、抗炎症特性を有する[278]。

プロと抗炎症プロセスは、それぞれ創傷の修復と治癒のために不可欠であるが、PUFAの両方のタイプのバランスのとれた摂取量を必要とする。しかし、工業的に生産された食品の進歩に伴い、健康的な(および “自然な”)n-6 PUFAから現在の西洋型食生活 [279]で1に20までの比率に前近代的な食事で約1から1のn-3 PUFAの比率に劇的な変化があった。この開発のための1つの理由は、n-6 PUFAの高濃度の植物油の普及、すなわち、例えば、ヒマワリ油(70%まで含まれている)とコーン油(60%まで)のようなリノール酸である。

これらの多価不飽和油の使用は、その血清コレステロール低下特性のために食品業界によって宣伝されたが、無作為化比較試験から利用可能な証拠に基づく最近の研究では、リノール酸と食事中の飽和脂肪の交換は、実際に血清コレステロールの各30 mg/dL(0.78 mmol/L)の減少のために22%で冠動脈性心疾患またはすべての原因による死亡のリスクを増加させることを示している[280]。

健康的な代替品としては、エキストラバージンオリーブオイル[281-283]や、有機栽培されたカノーラオイル[284]や亜麻仁油[285]を適度に使用することで、より健康的なn-6 PUFAとn-3 PUFAの比率を得ることができる。

 

私たちの現代の食生活におけるn-6 PUFAの増加のための別の理由は、肉や高脂肪乳製品の激しい消費に起因している。それらの製品が集中的な畜産に由来するという事実は、それらの動物の不自然な “生き方 “が否定的に彼らの製品のn-3 PUFA比にn-6 PUFAに影響を与えるので、消費者の健康への悪影響を悪化させる[286、 287]。理由は、肥育のための餌、運動不足、飼育された動物のストレスかもしれない。

最後に、植物由来のn-3 PUFAのDHA(またはエイコサペンタエン酸(EPA)、別の生理学的に重要なn-3 PUFA製品である)への変換は、ヒトでは非常に非効率的な代謝プロセスであるため、西洋型食生活における魚(動物性DHAおよびEPAの主要な供給源)の低消費は、これら2つのn-3 PUFAの供給の絶対的な不足をもたらす。

さらに、n-6 PUFAの高摂取量は、さらにDHAとEPAに植物由来のn-3 PUFAのすでに低い代謝変換率を損なう[288]。n-3 PUFAsにn-6の結果として生じる深刻な不均衡は、早期老化、神経炎症性プロセス、うつ病やアルツハイマー病 [289、290]を駆動する。

 

DHAの高濃度が脂質過酸化[291]を抑制し、EPAと一緒に、脳の炎症や認知障害[292]を軽減するであろうので、この開発は不幸なことである。さらに、多くの異なる神経保護細胞メディエーターは、DHA、EPAだけでなく、別の重要なn-3 PUFA、ドコサペンタエン酸(DPA)に由来する(レビューについては[293]を参照)。

例えば、DHA由来の神経保護物質D1(NPD1)は、細胞の完全性の恒常性維持のためのシグナリングを誘導し、プロアポトーシスおよびプロ炎症性シグナリング経路を不活性化する能力のために神経保護的である[294、295]。さらに、NPD1は、もともとDHAに起因するとされていた抗アミロイド性生理活性[296]が証明されたメディエーターである[297]。

DHAは、BDNF [298]とGDNF [299]を正に調節することが示され、それによって成人海馬神経新生とシナプスの成長を高めるために相乗的に作用する。さらに、AAとDHAのようなPUFAsは、私たちの脳膜脂質[300]の約30%を構成し、すべてのニューロン組織のための不可欠なビルディングブロックである。

一緒に撮影し、DHAの不足した食事は、その供給が健康な脳の発達と後の生活の中で神経可塑性の維持のために重要なこと、神経新生を制限する[301]。これらの観察をサポートするのは、西洋型食生活の典型的な、栄養価の高い食品の低い摂取量と不健康な食品の高い摂取量は、それぞれが独立してヒトの左海馬の体積が小さいと関連していることが発見されたという最近の知見である[302]。

対照的に、n-3 PUFAs DHAとEPAとの混合物の1日あたり約1gのサプリメントは、軽度の記憶の苦情を持つ高齢者におけるエピソード記憶の転帰を有意に改善した[303]。

 

それは、19世紀に始まるいわゆる “近代的なライフスタイル “の出現の前に、人類の進化の少なくとも数十万年には、人類はn-6 PUFAsにn-3 PUFAsの十分な量とほぼ同じ量の食事に使用されていたと仮定するのが妥当である(レビューについては[297]を参照してほしい)。

それは本質的なDHA(およびEPA)ソースの安定的かつ継続的な供給を提供した海洋食品の食事への変更は、ブレードレット石器技術と他の文化的進歩[304]によって例示されるように、人間の文化的発展の進展と一緒に起こるように見えるだけでなく、単なる偶然の一致ではないかもしれない。実際、海洋の食物網への安定したアクセスが、人類の進化の最終段階において重要な役割を果たしたに違いないという仮説のための化石証拠からの議論の余地のない支持も、現在では存在する[305]。

これは、人間が効率的にDHAとEPAに植物由来のn-3 PUFAsを変換する能力がなくても、大きな脳を進化させることができたかもしれない。したがって、人間はすべてのDHAだけでなく、EPAの有害な赤字を引き起こす食生活の非常に最近の急速な変化に適応していない。

 

必須のn-3 PUFAの不足は、神経炎症と乱れ成人海馬神経新生(EPAとDHAを含むサプリメントは、一次うつ病[306]に肯定的な効果を持っていることが示された理由)を引き起こしているが、魚介類の消費が認知症やアルツハイマー病 [307]のリスクを低減することを示す今日までの研究結果の実質的な収束もある。

 

しかし、すべての研究者がこれに同意しているわけではなく、患者の食事に魚を加えることによってアルツハイマー病予防の大躍進が達成されていないので(試験のリストについては[289]を参照)、したがって、多くはより良い成功率を期待して、より長期のヒト試験を主張している[308]。

にもかかわらず、1つは、任意のコホートのそれらの参加者だけが実際にDHAの赤字(または他の成人海馬神経新生を制限する赤字)を持っている、DHA治療(または他の成人海馬神経新生を制限する赤字)から利益を得るかもしれないことに注意する必要がある、そして、上記の概説された長期増強によると、生産的な成人海馬神経新生とニューロンの若返りのための他の必須要件の赤字を持っていない。

したがって、たとえより長い介入試験が成功率を上げないかもしれないとしても、我々はすべての付随的な赤字を修正しない限り。いずれにしても、人は十分なDHAを提供することが不可欠ではないと結論付けるべきではない、単にほとんどの発表されたケースでは、それ自体がアルツハイマー病(または大うつ病)の予防や治療に効果的ではなかったので。

 

1つの重要な問題は、しかし残っている。DHA(およびEPA)との安定した世界的な供給はどこから来るべきか?想定される世界的な消費ニーズを満たすことに関して、世界の漁業の持続可能性についての懸念が高まっている。

選択的に野生のキャッチと有機養殖魚を消費する経済的、生態学的な代替案は、有機的に成長した微細藻類[309]の由来DHAとEPAが豊富な食用油の供給を増加させることである。これはまた、魚に含まれるメチル水銀(MeHg)の汚染の問題を回避するだろう(下記参照)。

地中海式ダイエット(地中海式ダイエット)

標準的な西洋型食生活の健康的な代替品は地中海式ダイエット [310]である。すべての地中海諸国には独自のタイプの料理があるので、私たちが地中海式ダイエットと呼ぶものは人工的なものであることを認識しなければならない。

それにもかかわらず、この食生活の主要な側面は、オリーブオイル、豆類、精製されていない穀物、果物やナッツ類、野菜の消費量が比例して多く、魚の消費量が中程度から多く、乳製品の消費量が抑制され、赤ワインの消費量が控えめで、魚以外の肉類と魚以外の肉製品の消費量が少ないことである[311]。

最近の研究[312]によると、地中海式ダイエットを遵守している高齢者は、西洋型食生活を遵守している人と比較して、脳の萎縮が少なく、5年分の老化若返りに近い効果があるという。研究の著者が指摘しているように、特に魚の摂取量が多く、肉の摂取量が少ないことが、脳構造に対する地中海式ダイエットの効果に貢献した2つの重要な食品要素である可能性がある。

別の研究では、このような食事介入がアルツハイマー病の予防に役割を果たすという証拠を提供した。ここでは、地中海式ダイエットへの低アドヒアランスを示す認知障害のない個人は、より高いアドヒアランスを示すものと比較して、臨床的なアルツハイマー病患者と同じ脳領域、すなわち、内耳皮質、眼窩前頭前野、下頭頂葉、下・中間側頭葉、後帯状皮質で皮質の菲薄化を持っていた[57]。

興味深いことに、高い地中海式ダイエットアドヒアランスを示したApoE4被験者は、他のすべてのサブグループの中で最大の利益を持っていたが、これは、不健康なライフスタイルの条件の下で、主にアルツハイマー病プロセスの促進因子であるApoE4の前述の役割と一致している。

同様の保護効果は日本の伝統的な食生活にも見出された(レビューは[313]を参照)、これは上述のように過去の日本の低いアルツハイマー病有病率を少なくとも部分的に説明しているかもしれない。

 

重要なことは、慢性疾患から保護する他の食事療法と同様に、地中海式ダイエットの利点は、その製品だけに起因するものではない。また、食品加工技術や調理法にも強く影響されている。機械論的および疫学的証拠は、食品加工が固有のフィトケミカルの質に影響を与え、これが炎症に関連する慢性疾患に対するこれらの食品の保護特性に影響を与えるという説得力のある証拠を提供している(レビューについては[272]を参照)。

ビタミン

A 西洋型食生活は一般的に重要な栄養素が少なく、ビタミンや必須微量元素の摂取量の減少につながる。長期増強に沿って、個々の欠損は生産的な成人海馬神経新生を阻害し、ビタミンA [314]、すべてのビタミンB複合体 [315]、ビタミンB1 [316、317]、B3 [318、319]、B6、B9およびB12(下記参照)、C(包括的なレビューは[320]を参照)、D(下記および[321]を参照)、およびEトコフェロール[322]の欠損を含む、アルツハイマー病のリスクを増加させることが示されている。

それは成人海馬神経新生とうつ病とアルツハイマー病のための結果としてのリスク上の各欠陥の影響を詳細にするには、このレビューの範囲を超えているので、私は2つの例だけを提供する。それにもかかわらず、アルツハイマー病予防(および治療)では、それぞれの赤字に対処する必要がある。

例1

ビタミンB6、B9またはB12のいずれかの栄養不足は、これらの3つのビタミンが不可欠な補因子であるL-メチオニンとL-システインアミノ酸代謝の中間生成物であるホモシステインの蓄積の増加につながる。ホモシステイン血中濃度の上昇は、アルツハイマー病における認知機能低下の予測因子である[323]。

ホモシステインは、神経細胞の一酸化窒素合成酵素活性化およびフリーラジカル形成を介して酸化ストレスを誘導する[324]ため、神経細胞死の有意な増加を引き起こす[325]。さらに、ホモシステインの上昇は成人海馬神経新生に有害であることが示されており、細胞増殖に必要ないくつかのシグナル伝達経路を阻害することで神経前駆体の増殖を阻害する[326]。

死後の神経病理学的およびMRI所見に基づく最近の10年間の研究では、ホモシステインの上昇がアミロイドβ蓄積および脳萎縮と関連していることが明らかになった。ホモシステインの四分位のうち最も高い方のオッズ比は、内側側頭筋萎縮で3.78、脳室周囲白質増強で4.69であった[328]。

すべての関連は、一般的な血管危険因子を含むいくつかの潜在的交絡因子とは独立していたので、ビタミンB6、B9またはB12のいずれかの欠乏は、したがって、ホモシステイン上昇によるアルツハイマー病の独立した危険因子とみなすべきである。

 

しかしながら、ビタミンB群の補給によるホモシステインレベルの低下は、MCIにおける脳萎縮の加速速度を有意に遅らせることが示されたにもかかわらず(プラセボ群の1.08%/年から積極的治療群の0.76%/年へ)[329]、長期増強によれば、他の必須の危険因子も同様に排除されない限り、アルツハイマー病の完全な予防も治癒も期待できない。

図1に模式的に示されているように、必要なすべての要素を提供する予防・治療スキームのみが成功する可能性がある。したがって、潜在的な微量栄養素の欠乏の管理は、重要ではあるが、アルツハイマー病の予防と治療戦略の1つの側面でしかない(レビューは[313、330]を参照してほしい)。

例2

ビタミンD欠乏は、骨密度を低下させ、多くの一般的な形態の癌のリスクを増加させることが知られている[331]だけでなく、高齢者だけでなく若年成人の認知機能障害も増加させる[332]。ビタミンD欠乏症の全体的な有病率は広範囲にわたっている。例えば、最近の研究[333]によると、米国では平均約41.6%で、最も高い有病率は黒人(82.1%)、次いでヒスパニック系(69.2%)である。ビタミンDの欠乏は異常な成人海馬神経新生を引き起こす[334]。

最近のメタアナリシス分析の結果は、低ビタミンD濃度がうつ病と関連しているという仮説と一致していたが(非生産的な成人海馬神経新生の前兆疾患として捉えられている)、例えば、ビタミンD補給がうつ病[335]や認知機能低下[336]の予防や治療に本当に有用かどうかを調べるために、より多くの無作為化比較試験を行うことが常に求められている。

ビタミンD不足が特定の神経成長因子やそれぞれのシグナル伝達経路をどのように制御しているのかをよりよく理解することが科学的に必要であることは理解しているが[337]、必須ビタミンが不足すると何がうまくいかないのかを科学的に理解するのを待っていても、そのような欠乏症で苦しんでいる人や重篤な疾患を発症しやすい人たちの助けにはならない。

さらに、繰り返しになるが、このような介入は、ベースラインで十分な血清ビタミンDを有する試験に含まれる人々を助けるものではない[338]。第二に、上述したように、生産的な成人海馬神経新生に必要な他の必須因子が不足している場合にのみ、ビタミンDの補給を十分に受けることができる。

これはめったに行われていないので、アルツハイマー病予防に関する弱いまたは否定的な結果は、問題の赤字がさりげなくアルツハイマー病にリンクされておらず、修正されるべきであるという誤った結論を導くべきではない。

 

実際、最近の研究結果では、ビタミンDの欠乏が全原因性認知症やアルツハイマー病のリスクの実質的な増加と強く関連していることが確認されている[339]。逆に、ビタミンDの高い食事摂取量は、アルツハイマー病の有意に低いリスクと関連していることが示された[340]。

さらに、最近の研究では、血清25-ヒドロキシビタミンDレベルが70nmol/Lの場合、ビタミンDレベルが不足している場合と比較して心血管疾患の死亡リスクが最も低いことと関連しており、ビタミンDレベルが50nmol/L以上の場合、脳萎縮が約2倍以上の減少と関連することを示した証拠が提供された[341]。

私の考えでは、これらの結果を総合すると、プライマリケア医だけでなく、政策立案者は、すべての必須栄養素(ビタミンDもその一つである)の欠乏のスクリーニングを全国的な予防プログラムの一部にするための即時の行動を保証するものである。

微量元素

アルツハイマー病の予防と治療における同じ論理は、例えばセレン、亜鉛またはリチウムのような必須微量元素の欠乏にも適用される。

 

セレン依存性酵素(セレノエンザイム)は、体全体で、特に神経系[344]で、酸化的損傷を防止し、さらには逆にするために必要とされるため、セレン欠乏は、アルツハイマー病 [342、343]で重要な役割を果たしている。85μg/L前後の血清セレンの最適範囲は、若年成人における抑うつ症状のリスクの減少と関連していた[345]。

興味深いことに、初代神経幹細胞(NSCs)の分化誘導は、最近、総ミトコンドリア数と全体的な活性酸素産生の即時増加をもたらすことが示されており、酸化ストレスが日常的な成人の神経新生の結果として生成されることを示唆している[346]。この代謝適応プロセスは、すべてのタイプの幹細胞システムに共通しているようである[347]。

したがって、セレンの欠乏は、非生産的な成人海馬神経新生としたがって、うつ病やアルツハイマー病のリスクの高まりにつながる可能性がある成人海馬神経新生-増加した活性酸素の生産に対するバッファ容量を制限するようである。

 

亜鉛は成人海馬神経新生に必要なもう一つの主要な微量元素である[348、 349]。大うつ病患者では、血清亜鉛濃度の低さは免疫系マーカーの活性化の増加と相関し、成人海馬神経新生の障害につながった。さらに、予備的な臨床研究では、抗うつ薬治療における亜鉛補充の有用性が実証された。

前臨床研究では、大多数のげっ歯類のうつ病モデルにおいて亜鉛の抗うつ活性が観察され、亜鉛欠乏がうつ病様症状の誘発、神経新生や神経細胞の生存率の低下、あるいは学習・記憶能力の低下に因果関係があることが明らかになった(レビューは[350]を参照)。さらに、亜鉛は、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の酵素的非アミロイド性処理経路、およびアミロイドβの酵素的分解に重要である[351]。

 

リチウムはまだ微量元素として一般的には認識されていないが、いくつかの証拠から有力な候補となっている[352]。例えば、リチウムの長期低用量曝露は抗加齢能力を発揮し、動物モデルでは紛れもなく死亡率を低下させている[353]。ヒトでは、疫学研究により、飲料水中のリチウム濃度と気分、うつ病、自殺率との間に逆相関があることが示されている[354]。

慢性的なリチウム治療を受けた高齢の双極性障害患者(認知症のリスクが高い)と、リチウムを受けていない双極性障害患者を比較した研究では、リチウム治療を受けた群の有病率は一般的な年齢比較可能な集団と同等であったのに対し、リチウム治療を受けていない群の認知症発症率はそれぞれ5%対33%と6倍以上であったことが示されている[356]。

別の研究では、リチウム投与により、非投与群と比較して両半球の海馬の体積が増加したことが示されており、その効果は平均して約4週間の短い治療期間を経ても明らかであった[357]。重要なことに、リチウムの摂取は、標準的な治療中だけでなく、微量投与でも、これらの病理学的プロセス[358]の主要なレギュレータとの薬理学的干渉を示唆し、認知症、自殺、および他の行動のアウトカムのリスクを低減する。したがって、リチウムは自然に重要な細胞シグナル伝達経路を調節しており、食事中のリチウムの不足は、それゆえに疾患リスクの増加を引き起こす可能性がある。

 

リチウムは2つのキナーゼGSK-3αとGSK-3βの活性を負に調節することが示されており、これが低用量リチウム治療の効果の相対的な特異性と感度の両方を説明する可能性がある(以下を参照)[359]。オリゴマーアミロイドβによるGSK-3β活性化は、神経炎症、タウのリン酸化、成人海馬神経新生の障害[360]を促進するので、リチウムによるGSK-3の阻害は、生体内試験(in vivo)でのタウ症と神経変性を減少させる結果となる[361]。

同様に、リチウム治療は、アルツハイマー病のマウスモデルで成人海馬神経新生、神経病理および認知機能を改善することが示された[362]。さらに、このような「アルツハイマー病マウス」を生後2ヶ月から治療した場合、未治療のトランスジェニックマウスと比較して、老人性プラークの数が減少し、大脳皮質と海馬の神経細胞の損失がなく、BDNFレベルが増加した[363]。

この効果を得るためには、双極性障害における高用量標準治療の1ミルあたり約1回のリチウム投与で十分であり、これは重大な副作用を引き起こす可能性がある用量である。したがって、本研究の著者らは、アルツハイマー病の予防と治療における(実質的に副作用のない)マイクロドーズのリチウムの使用を支持するデータであると考えている。

 

実際、長期のリチウム治療はすでに無症候性MCIに対する疾患修飾特性の予備的な証拠を無作為化比較試験で提供しており、リチウム治療群ではMCIからアルツハイマー病への転化が少なかった。[364]. リチウム治療は、高リン酸化タウの脳脊髄液濃度の有意な低下と、アルツハイマー病評価尺度の認知サブスケールおよび注意課題におけるパフォーマンスの改善と関連していた。

アルツハイマー病のより進行した段階では、300μgのリチウムを1日1回投与するだけのマイクロドーズ治療により、15ヶ月間の完全評価段階でアルツハイマー病患者が安定化した [365]。例えば、治療群ではミニ精神状態検査(MMSE)のパフォーマンスの低下は見られなかったのに対し、対照群では同期間に低いスコアが観察され、3ヵ月後に有意差が生じ、徐々に増加していった。

 

重要なことは、リチウムは、効率的な成人海馬神経新生に必要とされ、アルツハイマー病特有の病理学的プロセスをブロックするだけでなく、細胞を若返らせるオートファジーにも影響を与えていることである。リチウムは、イノシトール一リン酸酵素(IMPase)の活性を阻害することが判明した、それは myo-1、 4、 5-三リン酸(IP3)の減少をもたらす。

このIP3活性の低下は、mTORとは無関係にオートファジーを誘導する[366]。この文脈では、塩化リチウムが線虫 Caenorhabditis elegans [367] の寿命を延ばすことに注意することが重要であり、これはおそらくミトコンドリアの若返り [368] を意味し、リチウムが進化の高度に保存されたメカニズムに効果を発揮することを示唆している。

日本で行われた大規模な疫学研究では、同等の低いリチウム濃度の飲料水の摂取は、全死因死亡率と逆相関していることが明らかになっている[353]。したがって、リチウムの欠乏は、老化と虚弱性(死亡率の増加)とオートファジーの障害、およびアルツハイマー病と成人海馬神経新生の障害とを結びつけており、したがって、この神経変性疾患におけるもう一つの重要で修正可能な危険因子を表しているかもしれない[369]。

リチウムの痕跡は、いくつかの地理的な地域では、地元の水道水を飲むか、あるいは、1リットル当たり1mg程度のリチウムを適切な濃度で含むミネラル豊富な市販の湧水を摂取することによって摂取することができる。したがって、1日にコップ1~2杯の水を用いたマイクロドーズのリチウム摂取は、潜在的な治療的価値があるだけでなく(下記参照)、重要な新規微量元素の摂取不足を単純に減らすという意味で、安全な予防策でもある。

脳の活性化、成人海馬神経新生、神経細胞の若返りにおける間欠断食の重要性

狩猟や採集は危険な事業である。そのため、安全な生活圏を離れて野生に出て行くことは、お腹が満たされている限り避けられてた。その結果、空腹時にも脳や身体が十分に機能するメカニズムが進化したに違いない。特に海馬のエピソード記憶機能は重要であり、食べ物がどこにあるのか、捕食者が潜んでいるのかをよく覚えていることが生存の鍵となり、繁殖の成功につながっていたのである。

間欠断食と海馬の成長を結びつけることは、我々の祖先が頼りにしていたメカニズムである(後述)。しかし、食糧を獲得する必要性は、ヒト科動物の進化の歴史の多くの間、日常的な主要な課題であったのに対し、現代社会の人々にとっては、食糧の一定の供給が当たり前になった[66]。結果として生じる不規則な摂食パターンはまた、実験動物に日常的に適用される。

例えば、不規則給餌と標準的な住宅に保管されたトランスジェニックアルツハイマー病モデルは、アルツハイマー病様の症状を開発し、高カロリーの食事も記憶障害を加速させる[370]。対照的に、そのようなマウスをより自然な間欠断食食の下で飼育すると、野生型マウスだけでなく、認知機能や脳構造が改善された[371]。

ヒトAPPswe、PS1M146V、およびタウP301L変異を発現するアルツハイマー病のトリプルトランスジェニックマウスモデルであっても、1年間の間欠断食は、認知機能の低下を防ぐことができた[42]、それ自体が老化ではなく、むしろ長期的な摂食パターンが記憶に長期的な影響を与えるという証拠を提供している[43]。

興味深いことに、間欠断食のポジティブな効果はアミロイドβおよびタウ病理学的変化とは無関係であり、間欠断食は、例えば、タンパク質シャペロン、抗酸化酵素の活性化、神経炎症の抑制[372-374]、またはニューロンの若返りの活性化[375]などの別のメカニズムによって脳細胞を保護し、それによって再生、認知能力の向上、および健康寿命を促進していることを示唆している[376]。

さらに、空腹ホルモンであるアシル-グレリンは、歯状回神経細胞における神経原性転写因子Egr-1のレベルを増加させることで、プロニューロゲンシグナル伝達経路を活性化することが明らかになっている[377]。

間欠断食はまた、海馬においてFGF2とBDNFの発現を誘導し[378]、新たに生成されたニューロンの生存を促進し、それによって成人海馬神経新生の増強に寄与する[379]。

BDNFはまた、興奮毒性、エネルギー枯渇、酸化ストレスから歯状回ニューロンを保護する[380、 381]。

 

アルツハイマー病のもう一つの特徴は、側頭葉におけるニューロンのインスリン抵抗性の亢進である。インスリン抵抗性の海馬のニューロン細胞がグルコースを取り込むことができないことは、アルツハイマー病プロセスのもう一つの原動力である[382]。

動物研究における “標準的な住宅 “と疫学研究で観察されるような西洋のライフスタイルの “規範性 “のために、神経細胞のインスリン抵抗性の有害な状態は、老化の主要な結果とみなされるアルツハイマー病に似ており、ほとんどの場合、座りっぱなしのライフスタイル、肥満、西洋型食生活、高いコルチゾールの分泌と生産の増加(障害された成人海馬神経新生)と除去の妨害によって引き起こされる毒性アミロイドβレベルの蓄積の結果としてである。

逆に、より多くの毎日の身体活動にだけでなく、間欠断食のような食事パターンへの実験的な変更は、インスリン感受性、脂肪酸の動員とケトン体の生産を増加させる(これは、アルツハイマー病の海馬ニューロンのエネルギー飢餓を回避する)。

重要なのは、私たちの遺伝的なプログラムを活用したこれらのライフスタイルの適応は、アルツハイマー病予防のためだけに重要ではないが、また、多くの慢性疾患[383]のための任意の予防と治療プログラムの不可欠な部分でなければならない。

 

興味深いことに、ケトン体であるβOHBは、間欠断食や運動中に肝臓から脳のような末梢組織へのエネルギーのキャリアであるだけでなく、βOHBは重要なシグナル伝達代謝物であることも発見された[91]。例えば、βOHBは、GPR109Aとしても知られる脂肪細胞受容体HCAR2(ヒドロキシカルボン酸受容体2)を介して作用し、ナイアシン(ビタミンB3)は成人海馬神経新生を誘導することで知られるアディポネクチン[318]の分泌を刺激する[247]。

βOHBは、HCAR2を活性化することで、自らの産生もネガティブに制御することで、ケトアシドーシスを防ぎ、蓄えられた脂肪の効率的な利用を促進する。また、βOHBは、マウスやヒトの交感神経節に最も多く発現しているGPR41とも呼ばれるFFAR3(遊離脂肪酸受容体3)に拮抗することで、交感神経系(空腹時のエネルギー保存につながる)を抑制する[384]。

 

さらに、βOHBはヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)を阻害することで、オートファジーやストレス応答経路などの細胞内再生や細胞生存をサポートする遺伝子の発現をエピジェネティックなリプログラミングで制御し、神経保護や長寿につながる。

これらの遺伝子プログラムは高度に保存されている。例えば、βOHBは、HDACsを阻害することにより、保存されたストレス応答経路の活性化、耐熱性の向上、グルコース毒性の減少、アルツハイマー病に関しては、オリゴマーアミロイドβの遅延毒性を含む多くのメカニズムによって、線虫の寿命を延長する[385]。

同様に、βOHBは低酸素およびグルタミン酸興奮毒性[386]、ならびにアミロイドβ毒性から海馬培養物を保護する(レビューは[387、 388]を参照)。

また、βOHBは神経炎症に対抗し[389]、神経細胞のインスリン抵抗性のメカニズムとしてインスリン糖化(インスリン-AGEs)から保護し、抗脂質過酸化作用によりミクログリアの生存率を増加させる[390]。

さらに、低酸素誘導血管新生に関連する主要な構成要素であり、神経保護反応の調節因子である低酸素誘導性因子-1αのβOHBによるアップレギュレーションは、脳卒中モデルにおける神経細胞損失の減少をもたらす[392]。

また、上記で概説したように、広範な身体活動や間欠断食によるケトジェネシスの増加は、PGC-1αの活性化とmTORの阻害をもたらし、その結果、少なくとも神経細胞レベルでは長寿につながる。

 

この文脈では、間欠断食の健康上の利点は、例えば慢性的カロリー制限のようにカロリー摂取量の全体的な減少を必要としないことに注意することが重要である。例えば、1日8時間(すなわち1日16時間の間欠断食)のみ給餌したマウスは、全体的なカロリー摂取量を変化させることなく、高脂肪食によって誘発される肥満[393]に抵抗性がある。

一日単位でのケトーシスが長ければ長いほど、健康上の成果のために良い、さらには朝食が一日の中で最も重要な食事であるという広く開催された信念に疑問を投げかけている[394]。実際、食間の間隔が、肥満やアルツハイマー病のような併存疾患のリスクを軽減するのに十分なケト新生を可能にするのに十分な長さである限り、朝食を抜くことは遅食を避けるのと同じくらい代謝的に有益であると仮定するのが妥当である[395]。

 

まとめてみると、内因性シグナル伝達代謝物であるβOHBは、神経細胞のインスリン抵抗性の条件下で脳に燃料を供給するだけでなく、遺伝的およびエピジェネティックなプログラムを好意的に変化させることによっても記憶機能を改善する。これは、進化の過程で発達した長期的な脳の健康の原則が今日でも有効であることを示している [396]。

間欠断食と長時間の身体活動に加えて、インスリンの食後分泌につながる高血糖指数の食物の摂取を省略すれば、脳を保護するケトジェネシスは日中も活発であり、この「糖ストレス」ホルモンはリポリス[397]とケトジェネシス[398]を最も効果的にブロックする。さらに、食事の際にケトジェネシスを増加させる自然な可能性さえ存在する。

断食ではないケトジェニックな脳への燃料補給

中鎖トリグリセリド(MCTG)の摂取は、60%までの濃度でそれらを含むバージンココナッツオイルによって提供されているように、ケトン体の生産の上昇につながる。摂取した長鎖トリグリセリドとは対照的に、MCTGは水溶性であり、したがって、それらが効率的にケトン体に変換される肝臓に門脈を介して直接輸送される[399]。

そして実際に、MCTGの急性投与は、アルツハイマー病患者[400、401]でややメモリ性能を向上させるように見える、それによってメモリの改善の程度は、生成されたβOHBの血漿レベルと正の相関があることが判明した。しかし、その効果は疾患の進行度の低い段階でのみ観察された[402]。

さらに、これらの研究では、全体的な受益効果の弱さに加えて、ApoE4キャリアではより顕著ではなかった。これらの観察は、βOHBレベルを増加させるために薬物のようにMCTGを使用しても、間欠断食や長時間の身体活動によって生じる可能性のあるすべての健康上の利益を完全には提供できないことを示しているかもしれない。

したがって、海馬代謝、成人海馬神経新生とニューロンの若返りのためのケトジェネシスとして重要であるかもしれない、単に食事にケト原性MCTGを追加するだけでは、アルツハイマー病を予防または治療するのに十分ではない。

それにもかかわらず、ケト原性エネルギー代謝の活性化だけでアルツハイマー病の完全な統一理論をベースにする傾向がある研究者もいる[403]。

 

様々な脳領域における遺伝子発現に対するエネルギー制限と身体的運動の効果の比較は、これら2つの異なる環境因子が脳細胞の可塑性に重複するだけでなく、異なる効果を持つという考えを支持している[66]。ランニング運動が主に神経幹細胞の増殖を促進し、二次的に新たに生成されたニューロンの生存を促進するのに対し、間欠断食は基底幹細胞の増殖をサポートするだけでなく、何よりもまず、新たに生成されたニューロンの生存の可能性を向上させる [379]。

この点では、運動とエネルギー制限が神経可塑性と同様に成人海馬神経新生に相加的な効果を示すことは明らかである[404]。ランニングホイール運動と毎日のエネルギー制限の両方が、ランニングのみ、またはエネルギー制限のみのマウスと比較して、海馬歯状回ニューロンの樹状突起棘密度の増加をもたらした[405]。

進化の観点から見ると、これらの知見は、間欠断食と採食が脳内の神経回路の構造的・機能的な改善をもたらし、生存に有利になるという考え方と一致している。このような生理学的効果は、人間の介入研究が、ある側面のみに焦点を当てた場合(ココナッツオイルやMCTGのみを提供したり、ライフスタイルの選択として間欠断食のみを推奨したりするような場合)、明確な効果を示すことができない理由を説明している。

また、日常的にほとんどの個人が日常的に単純な砂糖や不健康な脂肪を大量に消費する西洋型食生活は、慢性的に病気になる理由を説明している。このような状況下では、多くの人々は、高い栄養価を持つ食品を奪われているだけでなく、効率的で、したがって健康を保護するケトジェネシスがほとんど発生しない[406、 407]。

 

間欠断食と物理的な運動の重要性に加えて、食事MCTGはまた、非絶食状態の間にケトン体の魅力的な(間接的な)ソースである可能性がある。MCTGの健康的な供給源としてのココナッツオイルの摂取は、神経細胞のインスリン抵抗性、神経炎症だけでなく、アミロイドβ毒性、HDLを増加させることによってLDL/HDL-コレステロール商を改善し、アルツハイマー病のいくつかの他の主要な進行因子を改善するために追加の肯定的な効果を持っている[408]。

したがって、バージンココナッツオイルの使用は、フライパンやベーキング用の多価不飽和油やバターの安全で健康的な代替品として、また、アルツハイマー病の予防と治療のための包括的な戦略の重要な一部として非常に推奨されている。

体組成と内臓脂肪

一晩12時間以上の間欠断食、栄養豊富な、低血糖の食事と定期的な運動を包含するライフスタイルは、ほぼ必然的に私たちの採食の祖先のそれに近い体組成につながる:無駄のない、筋肉質。

残念なことに、行動傾向は、肥満と “年齢に関連する “筋肉の損失が主要な健康問題[409]になってきている他の方向脂肪細胞は、脳[410]を含む本質的にすべての臓器の生理に影響を与える内分泌機能を持つアディポカイン(筋肉細胞ミオカインのような)を生成するので、この傾向は、脳機能にも負の結果を持っている。

両方とも、不足だけでなく、内臓脂肪の豊富さは、これらのアディポカインの不健康な規制につながる。特に、パンデミックの内臓肥満は、慢性炎症[411]、インスリン抵抗性[412]、高血圧[413]、高コレステロール血症[414]、動脈硬化[415]、そして最終的にはメタボリックシンドローム、上記に挙げたこれらすべてのアルツハイマー病リスク因子[416-418]から多かれ少なかれ構成される状態のようなアルツハイマー病のためのいくつかの疾患リスクの上昇を引き起こす。

 

特定のアディポカインの調節障害はまた、提案されたアルツハイマー病の中心的なメカニズム、すなわち成人海馬神経新生に直接影響を与えている。例えば、レプチンは、食物摂取とエネルギー代謝の視床下部の調節でよく知られているアディポカインである。

しかし、レプチンはまた、成人海馬神経新生、軸索成長、シナプト形成、樹状突起形態、ニューロン興奮性、神経保護、さらにはアミロイドβレベルの調節にも顕著な効果を持っている[419]。これらの多元的効果により、レプチン治療は、アルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、脳の病理を減少させ、記憶力を改善することが示された[420]。

逆に、レプチンの過剰発現を誘発する肥満は、レプチン抵抗性を引き起こし、それ故に障害された成人海馬神経新生とうつ病を引き起こす[421]。肥満と糖尿病のマウスモデルでは、レプチン抵抗性はアルツハイマー病関連タウ病理を促進することが示された[422]。逆に、成人海馬神経新生の著名な活性化因子である神経保護作用を持つアディポネクチンは、中心的な肥満によってダウンレギュレートされている[423]。

 

一緒に考えれば、アディポカインは、主要な脳機能に直接および間接的に影響を与え、これは、アルツハイマー病の原因となる危険因子の大きなリストに中年期の中心的な肥満を追加する[424]と[425]で広範にレビューされている。

したがって、任意の因果アルツハイマー病予防戦略は、身体活動、少なくとも12時間の一晩間欠断食、および健康的な食事(例えば地中海式ダイエット)を奨励することにより、内臓脂肪デポを減らすことを目指すべきである。

生活の中での社会的関与と目的

脳は一つの中心的な機能を持っている:生存と成功した生殖のチャンスを向上させるために、環境の課題を克服することである。特に成人海馬神経新生は、生涯にわたって本質的な人生経験の収集を可能にするために重要である。しかし、認知能力は認知的課題によってのみ向上する。新しい経験がなければ、生まれたばかりの歯状回ニューロンは、既存の歯状回ネットワークと相互接続することができない。

機能的なシナプスがなければ、ニューロンはアポトーシスを受ける[426]。したがって、生産的な成人海馬神経新生が発生するためには、人間の脳は高年齢になっても記憶に残る活動を必要とし続ける。人間のように、社会的支援に依存して生存している生物にとって、社会的活動は重要性が高く、それゆえに感情的なインパクトが大きいため、最高の記憶に残る経験を生み出すことにもなる。

つまり、心の健康は社会的相互作用に依存しているのである。老後の定年退職は人間の長い人生の歴史の一部ではなかったし、現代の個人主義は、祖父母が家族のサポートに関与することが少なくなった(あるいは関与しない)ような、緊密な家族の絆の崩壊をますます頻繁に引き起こしている。

精神的な課題と社会的相互作用の貧しさは、生活測定の目的に低いスコアで評価するそれらの個人が高いスコア[427]で自分自身を評価するものと比較したときにアルツハイマー病の2.4倍のリスク増加に関連付けられていることが判明しており、有害な結果を持っている。

 

ヒトの研究における相関関係は、先験的に因果関係に等しくなく、時には逆の因果関係を反映していることさえあるので、動物モデルは、異なる因果関係の可能性を区別するために重要であり、因果関係がある場合には、基礎となる分子メカニズムを特定するのにも役立つ。

動物実験では、複雑で困難な環境を経験することで脳の可塑性が高まり、構造と機能の両方が改善されることが示されている。環境エンリッチメント(EE)の効果は、神経病理学的条件下では特に重要である。複雑な(自然な)環境での経験は、家族性アルツハイマー病にリンクした遺伝子を持つトランスジェニックマウスの障害された成人海馬神経新生を救済する[428]。

海馬細胞の生産的増殖は、環境エンリッチメント後に有意に改善した。さらに、環境エンリッチメント後、海馬のLTPを有意に向上させた。さらに、成人海馬神経新生の亢進は、環境濃縮マウスの海馬および皮質におけるp-tauおよびオリゴマーアミロイドβのレベルの有意な低下を伴った。アルツハイマー病の別の動物モデルでは、社会的相互作用は、BDNF依存性成人海馬神経新生を増加させることによって記憶障害を救済した[429]。

長時間のエンリッチメント環境はシナプス毒性アミロイドβオリゴマーによるLTP阻害を防ぐことさえ発見された[153]。これらの実験から1つは、環境の変調は、アルツハイマー病脳の障害表現型を救出することができるかもしれないと結論づけることができ、その社会的および認知的課題を増加させることによって、脳の可塑性の誘導は、(多くの場合、早期のアルツハイマー病と診断された患者に起こるように、減少していない)貴重な治療と予防の道筋を表すかもしれない。

実際、ヒトの研究では、より高いベースラインの社会的結びつきが高齢者の代表的な米国のサンプルで遅い記憶力の低下を予測したことを明らかにした[430]。最も結びつきのない患者の記憶は、最も統合されているものと比較すると、2倍の割合で低下した。さらに、これらの研究グループでは、逆の因果関係、すなわち認知機能の低下が社会的相互作用の低下を引き起こすという証拠は見られなかった。

 

一方、系統的な認知訓練やコンピュータを用いたプログラムは、認知機能の長期的な改善や日常生活活動の困難さを軽減するが、これらの活動は社会的(感情的)学習をシミュレートしないため、新生児歯状回ニューロンの生存率を向上させない可能性がある。コンピュータを用いたメンタルトレーニングは、訓練されるスキルにメリットがあるが[431]、認知症の発症率の低下と認知トレーニングが関連していないことがわかったのは当然のことである[432]。

進化の観点から見ると、生産的な成人海馬神経新生に基づいて高年齢まで精神的に健康でいられるヒトの能力は、他の活動を必要とする。特に、おばあさん仮説に沿って、他者(あるいは少なくとも親族関係)の利益のために関心と行動を示すことによって、生成的な存在であり、感じていることは、中年期以降の非常に重要な発達目標である。

 

そこで最近の研究では、世代間の市民活動プログラムであるエクスペリエンス・コープス(EC)への参加が、高齢者の生成性(上記で概説したように、生成性とは心理社会的な意味での意味であり、次の世代を確立し、導くための懸念を指す)の自己認識に役立つかどうかを調べた。介入群に無作為に割り付けられた参加者は、ボルチモアの公立学校システム内で2年間ボランティアとして配置された。

その結果、世代間の市民参加プログラムへの参加は、高齢期における世代間の生成性の自己認識をポジティブに変化させるだけでなく [433]、脳の萎縮をも抑制するという、初めての大規模な実験的実証がなされた。特に、ECプログラムの対照群の男性は2年間海馬の減少が続いたのに対し、社会的に活動している群の男性は0.7~1.6%の脳体積の増加を示した[434]。これらの知見は、意図的な社会活動は、高齢者によく見られる認知症になりやすい領域の脳体積の減少を止めるだけでなく、逆効果にさえなることを示している。

 

対照的に、本人の意図しない、あるいは強制的な社会的孤立はストレスとなり、最近マーモセットサルで示されたように、成人海馬神経新生を混乱させる[435]。さらに、人生の早い段階での外傷的な出来事は、HPA軸の調節障害につながり、人生の後半では不安に似た行動のような劇症的な結果となり、成人海馬神経新生を乱し続ける。

動物モデルでは、循環コルチコステロイドレベルのセンサーは、海馬ニューロンのコルチコステロイド受容体(CR)のエピジェネティックなダウンレギュレーションによって阻害され、潜在的に長期的なHPA軸の調節障害につながることが示されている[436]。ヒトでも同じ原理が働いているという証拠がある。

GR遺伝子のプロモーター領域におけるDNAメチル化レベルは、子供や若年成人が経験したストレスの多い人生の出来事(親の離婚、重度の病気など)の数と累積的に正の相関があることが示されている[437]。コルチゾールセンシングの減少はHPA軸の負のフィードバック調節を妨げ、それによって大うつ病やアルツハイマー病を発症するリスクを増加させる。

例えば、幼少期の虐待は、HPAストレス応答を変化させ、密接にニューロン特異的なGRプロモーターのエピジェネティックな違いにリンクされていることが発見された自殺のリスクを増加させた[438]。

これに対応して、仕事での慢性的な問題や慢性的な障害疾患、離婚、近親者の死など、慢性的にストレスの多い生活は、海馬の大きさと逆相関していることが示されており、これはうつ病患者の認知障害と関連していることが示されている[439]。最近の38年間の縦断的集団研究によると、中年女性におけるそのような心理社会的ストレス要因は、後の人生におけるアルツハイマー病のリスクを増加させるようである[440]。

しかし、ストレスの多い出来事を経験したすべての人がうつ病になったり、アルツハイマー病を発症したりするわけではない。実際、研究データのより詳細な追跡分析で明らかになったように、心理的回復力があり、そのようなストレスの多い出来事に対処している人は、人生の後半にアルツハイマー病を発症する傾向が低い。

研究者らは、中年期の「神経症」(不安、恐怖、不機嫌、心配、妬み、フラストレーション、嫉妬、孤独感などを特徴とする)の程度が高いと、長期にわたる苦痛とアルツハイマー病認知症のリスクが高まることを発見した。特に、「神経症」のスコアが高く、「外向性」のスコアが低い性格は、アルツハイマー病認知症のリスクが最も高いことが示された[441]。

「神経症」と内向性の両方の特徴は、HPA軸の調節障害と関連している[442、 443]。この集団研究の著者らは、中年期の「神経症」がアルツハイマー病認知症のリスク上昇と関連しており、苦痛がこの関連性を媒介していると結論づけている。したがって、ストレスの多い出来事ではなく、それらのストレス因子に対する我々の反応が、長期的には我々の精神的健康に影響を与えるのである。

これらの研究の結果は、したがって アルツハイマー病 予防だけでなく、早期 アルツハイマー病 の治療のための意味合いがある: 両方のケースでは、生産的な 成人海馬神経新生 を再活性化することによって心理的な回復力を高めることが第一の目標でなければならない。

 

必要とされるライフスタイルの変化は、認知機能の低下のリスクを軽減するが、一般的には、少なくとも最初のうちはストレスが多いと考えられている。しかし、それらはまた、やりがいのある経験(より多くの体力と精神力、より多くの社会活動)につながり、それによって歯状回の前駆細胞をストレスホルモンの上昇による負の影響から緩衝する[254]。

特にオキシトシンは、コルチゾールレベルが高いストレス状況下でも成人海馬神経新生の強力な活性化因子であり[444]、ストレス因子に対する行動的・生理的反応を積極的に調節することが明らかになった[445]。ヒトでは、オキシトシンは社会的報酬の条件下で海馬で放出される[446]。

オキシトシンの他に、特に海馬の神経原性「ニッチ」におけるニューロペプチドY(NPY)の活性は、ストレス因子に対する行動的回復力と関連している[447]が、特定のストレス因子/報酬経験の成人海馬神経新生に対するポジティブな効果を媒介している[448]。興味深いことに、NPY作動性システムは最近、環境エンリッチメント-促進されたストレス応答と心的外傷後ストレス[449]のための動物モデルで減少した不安の主要なメディエーターであることが発見された。

ストレス対処はヒト以外の霊長類の成体では成人海馬神経新生を刺激するので[450]、このレビューで概説されているように、成人海馬神経新生を促進する行動と組み合わせてストレス対処を促進するように設計された心理療法は、ヒトでも同様の有益な効果があるはずである[451]。

特に、大うつ病やアルツハイマー病を発症するリスクの高いグループに属する被験者は、このような介入から利益を得るべきである。結果として、ヨガやマインドフルネスに基づくストレス軽減プログラム[452]だけでなく、過去のストレスの多い人生経験を克服し、それによって心理的な回復力を高めるための心理療法は、あらゆるアルツハイマー病の予防と治療戦略の一部であるべきである[453]。

睡眠の重要性

睡眠不足は海馬の学習と記憶に悪影響を及ぼす。上で概説したように、成人海馬神経新生は睡眠不足の影響に特に敏感である[454]。特に、海馬下野萎縮は慢性的な不眠症で観察され、睡眠の断片化は成人海馬神経新生の減少だけでなく、コルヌアンモニス(CA)下野のニューロン損失をもたらし、慢性的な睡眠障害を持つ患者は認知障害に特に脆弱である[455]。

 

睡眠障害がアルツハイマー病リスクの増加を引き起こす多様なメカニズムに加えて[456]、途切れない睡眠の欠如は、脳の健康にメラトニンの機能を乱す。メラトニンは、深い睡眠を編成するために松果体から暗闇の発症時に分泌される。メラトニンは神経炎症を強力に抑制することがわかった[457]。

さらに、新たに生成された歯状回ニューロンの樹状突起の成熟を促進し、その生存をサポートする[458]。この前駆ホルモン効果は、睡眠中にアップレギュレーションされているGHやBDNFなどのホルモンメディエーターによってサポートされている。さらに、生産的な成人海馬神経新生にとって重要なこととして、深い眠りの間、コルチゾールの分泌とIL-1、IL-6、TNF-αのような抗ニューロゲン性免疫メディエーターの発現が減少している。

重要なことは、覚醒時に上昇するアミロイドβ濃度が睡眠時に低下することである。このアミロイドβの日周パターンが睡眠不足によって損なわれると、毒性のあるアミロイドβの蓄積およびオリゴマー化が起こる[459]。興味深いことに、アルツハイマー病の前臨床段階でさえもアミロイドβの沈着は睡眠の質を乱す原因となり[460]、あらゆる全身的な治療アプローチで対処する必要がある悪循環につながる。

 

最近、BBBの破壊は、それ自体が加齢の結果であることが示唆された(神経炎症、2型糖尿病またはアルツハイマー病と同様)。その原因は海馬におけるオリゴマーアミロイドβの蓄積であることが判明した[11、 461]。したがって、BBB機能障害はアルツハイマー病の原因と結果として見られていた[462]。

しかし、議論されているように、自然条件、特に十分なレム睡眠の下では、私たちの脳は老化のこれらの考えられる影響から保護されている。実際、一般的な睡眠制限[463]と特にレム睡眠制限はBBB透過性を増加させることがわかったが、短時間の深い睡眠でさえBBB機能の重度の変化を迅速かつ効果的に回復させた[464]。これらの観察は、レム睡眠がBBBの物理的なバリア特性を調節するだけでなく、アミロイドβ蓄積もBBB透過性も加齢の必然的な結果ではないことを示唆している。

 

この文脈では、睡眠障害も外傷性脳損傷の最も一般的な結果であることは注目に値する、プロのNFプレーヤーの脳震盪後のアルツハイマー病リスクの増加を説明する可能性がある(上述のように)。

頻繁に中断された睡眠が慢性的な状態になると、どのような病因であっても、細胞の修復と神経炎症の減少、BBB機能の低下、神経可塑性の変化、神経変性、成人海馬神経新生と海馬体積の減少、および海馬の可塑性と機能の障害を引き起こす[142、 465]。したがって、日中の眠気の増加を伴う睡眠不足は、人口統計学的要因や臨床的要因とは無関係に認知症の危険因子である[466]。

 

以上のことから、睡眠の質の改善は、認知機能の低下を予防または治療することを目的とした治療法において重要な側面であると考えられる。正常な睡眠サイクルを回復させるための治療法としては、睡眠衛生の改善(www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmedhealth/PMH0072504)、マインドフルネストレーニング[467]、認知行動療法などが考えられるが、特に精神的なトラウマを克服する必要がある場合には、それが有効である。

メラトニン[468]、類似体[469]、またはその前駆体であるトリプトファン(セロトニンの前駆体であり、 ビタミンB3のプロビタミンでもある)のような薬物は、行動的な原因が特定されて取り除かれるまで、急性の状況にお いて役立つかもしれない。

生涯脳の健康の複雑なメカニズム

おばあさん仮説から予測されるように、ヒトの生殖戦略(および遺伝的選択)は、次の世代の生存確率を高める経験を生涯にわたって獲得することに依存している。

図1に描かれているように、また、進化の観点から見ても、前近代的なライフスタイルに絶妙に適応し、経験豊富な高齢者の世代交代のための重要な要件を提供するために最適化されているように見える:すなわち、高年齢までの精神的な健康。ビタミン、必須PUFAsと微量元素、十分な身体活動、間欠断食、高年齢までの目的だけでなく、再生(睡眠)のための十分な時間を持つ豊かな社会生活と毎日の供給は、最も可能性の高い人間の進化の大部分のための環境と行動 “正常性 “を特徴としている。

例えば、十分なビタミンCは常に食事に含まれていたので、エネルギーコストのかかるビタミンC産生機械をコードする遺伝子を維持する必要はなかった。これらすべてのバラバラな要因が常に利用可能であることに依存する重要な生理機能の一つは、成人海馬神経新生である。

しかし、長期増強によると、成人海馬神経新生は、他の生物学的成長過程と同様に、すべての必須要件が満たされている場合にのみ生産的になることができる。成体で生まれた歯状回ニューロンは、新規性を登録し、過去の経験と比較することでHPA軸の活動を調節している。

したがって、生産性の高い成人海馬神経新生は、新しい挑戦(新規性の追求)への関心を高め、心理的な回復力を高めることにつながるかもしれない。これは、ニューロンの成熟と長期的な脳の健康のための前提条件である新規体験の可能性を高める(レビューは[470]を参照のこと)。

図1に示すように、私はこの自然なプロセスを「精神的成長の好循環」と呼んでいる。生産的な成人海馬神経新生に必要とされる行動因子や環境因子のほとんどは、例えばインスリン感受性、血圧や微小循環、免疫やBBB機能、細胞の若返りなど、我々の生体の他の重要な生理学的機能にも影響を与え、それによって間接的に高年齢までの神経細胞の生存に影響を与える。

これらの行動因子はすべてアミロイドβの恒常性を最適化し、覚醒時にはアミロイドβが産生され、シナプスと神経保護濃度を確保し、その後、海馬の学習によって新しい経験を効率的に獲得するために、睡眠時にはアミロイドβが分解される。一緒に考えて、私たちの遺伝的プログラムの指導の下で、これらのすべての複雑な環境、社会、行動、生理学的および分子プロセスは、生涯の精神的健康を維持するために必要とされているように見える。

アルツハイマー病は欠乏によって駆動され、環境毒素によって加速される

対照的に、そして図2(アルツハイマー病につながるすべての主要な危険因子と欠乏を含む)に示すように、そして各個人の生活スキームに応じて、1つまたはいくつかの質的な欠陥が異なる量で結合し、成人海馬神経新生による新しい歯状回ニューロンの効率的な生成、成熟、および/または統合を制限する。

上で概説し、図2に示したように、効果のない成人海馬神経新生は記憶力を制限し、「うつ病の悪循環」を開始する。提案されたモデルは、海馬の縮小とうつ病[471]との間の生理学的なリンクを説明するためにSapolskyによって最初に提案された3つの相反するモデルを和解させ、慢性的または重度の心理社会的ストレス以外にもうつ病の多くの異なる原因の論理的な根拠を提供している。

直接的な原因は、生産的な成人海馬神経新生のための必須要件の前述の欠乏(行動的欠損)と以下に説明する環境毒素による生産的な成人海馬神経新生との干渉である。間接的な原因は、BBB機能を乱し、神経細胞のインスリン抵抗性、肥満、高血圧、動脈硬化、血液供給量の低下につながり、行動的欠損を悪化させるこれらの欠損(または毒素)の行動的結果である。

不健康なライフスタイルの条件で十分かもしれないので、それらのいずれも、したがって、それ自体が老化によって引き起こされる可能性がある。それにもかかわらず、成人海馬神経新生を阻害し、アミロイドβ蓄積の増加につながる特に神経炎症性のプロセスは、ほとんど常に加齢の結果とみなされている[472]。

しかし、神経炎症は、しばしば主張されるように(例えば[473]を参照)、本当に加齢そのものが原因なのか、それとも、むしろ修正可能な生活様式因子の結果なのか(そして、不自然な飼育条件での動物研究の誤った解釈)。最近の研究の結果は後者を示唆しており、神経炎症が若いアルツハイマー病患者[474]と比較した場合、高齢のアルツハイマー病患者でははるかに少ないことが判明した。

アルツハイマー病の原動力としての慢性炎症が本当に年齢に起因するものであれば、反対の結果が期待されるべきである。神経炎症は、生産的な成人海馬神経新生を妨害することが判明したのと同じ行動障害と環境要因が寄与している、むしろ多原因である(レビューについては[475]を参照)。

上記で概説した栄養因子に加えて、これらの修正可能な因子は、慢性ストレス[476]、脳内のアミロイドβオリゴマー化のための種として作用する可能性のあるアミロイド産生マイクロバイオーム(不十分な栄養の結果として[477]を参照のこと)、不活動なライフスタイル[478]、睡眠の質の低下[479]、内臓肥満[480]、貧しい歯科衛生([481]を参照のこと)または慢性感染症[482、483]の他の原因に及ぶ。

うつ病とアルツハイマー病は障害された成人海馬神経新生だけでなく、潜在的な原因となる特徴としての神経炎症も共有しているので、BerkらはUTADにも関連する質問をした、「だからうつ病は炎症性疾患だが、炎症はどこから来るのか?彼らの回答は以下の通りである。修正可能な危険因子[484]であり、これは本質的にはアルツハイマー病についても論じることができる。

 

図2にさらに描かれているように、HPA軸の活性化、したがってMCIと初期のアルツハイマー病 [178]のバイオマーカーであるコルチゾールの過分泌は、アミロイドβの過剰産生につながる。睡眠不足だけでなく、身体的または社会的活動の欠如はBBBを介したアミロイドβクリアランスを阻害する[259、 485]。

どちらも、産生の増加とクリアランスの減少は、神経毒性のあるオリゴマーへのアミロイドβの蓄積と形成につながる。さらに、細胞外マトリックス(ECM)エクトタンパクキナーゼおよびホスファターゼ[486]は、アミロイドβ種の凝集および毒性を増強することが判明した[487]。

この新興分野が現在の行動欠損や環境毒素とどのように結びつくかはまだ明らかになっていないが、もしECM活性の生理学が他のすべてのプロセスと同じように高度に制御されていないとしたら驚くべきことであろう。

 

図2の丸い矢印で示されているように、毒性アミロイドβは少なくとも2つのメカニズムによって自身の生成を促進する。

1) アミロイドβは、老人性プラークや細胞内神経原線維のもつれの主役であるタウタンパク質と同様に「プリオノイド」とも呼ばれており、タンパク質のミスフォールディングの伝播[489]によって特徴づけられるプリオン様の性質を示す[488]ことから、プリオン病と重要な生物物理的・生化学的特徴を共有している。

2) オリゴメリックアミロイドβはGSK-3βの活性化を介してAPPのプロアミロゲン切断を促進し、タウの有害なリン酸化を引き起こす[126]。これらの神経変性過程はすべて相互作用し、海馬の収縮と皮質の菲薄化を促進する。追加の悪循環はアルツハイマー病発症の初期段階で発達し、しばしば原因と結果を区別することが困難になる。それにもかかわらず、一度悪循環が始まると、多くの異なるレベルで有害なプロセスを加速させる傾向がある。うつ病の粘性のある円(連続した黒矢印)の他に、図2にはいくつかの他の円(破線の黒矢印)が含まれている。

 

  • 上述したように、睡眠障害は、異なるメカニズムによって有毒アミロイドβの蓄積を増加させる。しかし、毒性アミロイドβはまた睡眠を損なう[490]が、これは少なくともアルツハイマー病の初期段階では記憶障害の重要な原因であるかもしれない。
  • 動脈硬化症とアルツハイマー病の両方が同様の行動障害と関連している可能性があり、これが併存率の高さを説明しているかもしれない[491]。さらに、動脈硬化性低灌流は、プロアミロゲンAPP処理の活性化とアミロイドβクリアランスの減少をもたらし、その結果、脳内のアミロイドβ蓄積量が増加する[492]一方で、アミロイドβは血管壁に蓄積する傾向があり、酸化ストレス、炎症、内皮機能障害を引き起こし、それによって動脈硬化のプロセスを促進する[493]。
  • 毒性アミロイドβはBBBの機能を乱すため、この重要なバリアが破壊されると、結果として、また病原性プロセスの原因連鎖の中間的なリンクとして、例えば細菌やウイルス感染症が脳内に侵入し、病気の進行を加速させることになる[462]。
  • 毒性のあるアミロイドβと慢性的に上昇したコルチゾール濃度の両方が海馬(側頭葉)のインスリン抵抗性を亢進させる [496]。神経性インスリン抵抗性は成人海馬神経新生の機能障害を悪化させ、「うつ病の悪循環」を介して、身体活動や社会活動に従事したり、栄養価の高い食事を摂ったりするなど、神経性インスリン感受性を回復させるために必要な生活習慣の変更を行う患者の能力を低下させる。
  • アミロイドβで活性化されたGSK-3βは、より多くのアミロイドβをもたらすだけでなく、タウをリン酸化し、これもまたプリオンのように振る舞うことが示されている[497]が、それによって神経変性を促進する。神経細胞の損傷とプリオンの集合体は神経炎症を悪化させ、神経変性を促進する[498]。高リン酸化されたタウはまた、酸化ストレスを引き起こし、それは順番にタウ-高リン酸化につながる[129]。

アルツハイマー病治療の成功には、すべての重要な自己維持と病気を加速させる悪循環を中断する必要があることは明らかである。これをどのようにして達成することができるかは、以下の治療法の提案で概説される。そのようなスキームは、成人海馬神経新生 を阻害し、病気のプロセスを楽しませ、悪化させる可能性のある環境毒素の任意のタイプの除去を含まなければならない。

  • タバコの煙は、成人海馬神経新生を減少させ、ラットのグリオジェネシスを促進する[499]。したがって、ヘビースモーカー(1日2パック)は、2.6倍に増加したアルツハイマー病リスクを持っている[500]。しかし、また、電子タバコは、彼らだけが成分としてニコチンが含まれているだろうとしても(彼らはしていない)、ニコチンは海馬ニューロンの神経新生と可塑性を損なうように、不健康であり、最も可能性の高いアルツハイマー病を促進している[501]。
  • 1日2杯以上のアルコール摂取は、約2~3年でアルツハイマー病を加速させ、重喫煙(1日20本のタバコ)と組み合わせると、約4~6年でアルツハイマー病を加速させる。そして、不健康なライフスタイルの選択の結果を悪化させるApoE4対立遺伝子(上記で詳述したように)を持っている人のために、アルツハイマー病の発症は平均して10年早くなる[502]。高アルコール摂取は、非ヒト霊長類モデルで成人海馬神経新生を効率的にブロックすることが示されており、その効果はアルコールを中止した後も2ヶ月間持続した[503]。成人海馬神経新生の持続的なアルコール誘発性の減少は、非アポトーシス機構による神経変性の増加と平行していた。興味深いことに、禁酒も過去には危険因子として見られていたが[504]、この知見は確認されていない[505]。したがって、少量のアルコールを飲むことは統計的に有害ではないかもしれないが、ほとんどの場合、アルツハイマー病発症のリスクを減少させない。
  • トランス脂肪酸(TFA)は、加工食品(揚げ物や多くのファストフードソース)から、または全脂肪乳製品や反芻動物の肉製品からのいずれかがアルツハイマー病に関与している[506]。両方のソースは、等しく効率的に低密度リポタンパク質(LDL)-コレステロールを増加させることが示された[507]と負の健康効果[508]を引き起こす。TFAは、心血管疾患からの死亡リスクを駆動する[509]と高齢者の認知機能低下の率を増加させる、再び、ソースに関係なく[510、511]。健康な参加者から開始した疫学研究では、TFAがインスリン抵抗性、血圧を上昇させ、また慢性炎症を引き起こすことが示された[508]、すべてのよく受け入れられたアルツハイマー病の原因となる危険因子。さらに、TFAは、脳内の蓄積を制限し、DHAへのn-3 PUFAの変換を阻害する[512]。DHAの枯渇は、BDNFレベルの低下につながることが示されている[513]、生産性の低下した成人海馬神経新生 [514]と神経炎症[308]で。最近の試験管内試験(in vitro)研究では、TFAは、アミロイドβの過剰生産をもたらし、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のアミロイド原性処理を増加させることを説得力のある証拠を提供した[515]。さらに、TFAはアミロイドβのオリゴマー化と凝集を促進することが示された。一緒に考えれば、ソースに関係なく、TFAの高摂取は、多くの手段でアルツハイマー病リスクを増加させ、また、疾患の早期発症を引き起こす可能性がある。
  • ニトロソアミンは、運動機能および空間学習の障害だけでなく、脂質過酸化、アミロイドβおよびp-tauのレベルの上昇、神経炎症およびニューロンのインスリン抵抗性によって特徴づけられる神経変性を引き起こす[516]。ニトロソアミンはタバコの煙に含まれる。かなりのレベルのニトロソアミンは、亜硝酸塩漬け塩で保存された加工肉やチーズのように、多くの製品に含まれる亜硝酸塩や二級アミンからも産生される。これもまた、(大量生産された)肉やチーズ製品を避けるべき理由の一つである。
  • ビスフェノールA(BPA)は不要なホルモン活動を引き起こし、成人海馬神経新生、空間学習、記憶を損なうことが示されている[517]。BPAは、水筒のような一般的な消費財のさまざまなものに含まれている。BPA を含むエポキシ樹脂は、水道管の配管や多くの食品・飲料缶の内側のコーティングに使用されている。BPAフリー製品を宣伝するために代替品として使用されている他のビスフェノール(B-Z)への暴露は、同様の有害な影響を示している[518]。したがって、BPAフリー製品が必ずしも安全であるとは限らず、消費者向け商品からすべてのビスフェノールを除去することを支持している[519]。
  • 殺虫剤。ラウンドアップ(グリホサートベースの除草剤)は、最近、海馬における脂質過酸化、グルタミン酸興奮毒性、酸化的損傷を増加させることが示された[520]。広く使用されているピレスロイド系殺虫剤デルタメトリンは、海馬においてアポトーシスシグナルを誘導し、成人海馬神経新生を障害する[521]。同様の効果は、カルバメート系殺虫剤であるカーボフランでも観察された[522]。従来の農業で広く使用されている化学物質のこれらの神経毒性効果は、アルツハイマー病の予防と治療のために有機的に生産された製品を使用することを主張している[4]。
  • アルミニウムはアルツハイマー病の進行の促進剤として作用する可能性がある[523]。アルミニウムはプロアポトーシス・シグナリングを増強し、海馬のBDNFを減少させ、動物モデルでは空間学習に負の影響を与える。実際、脳細胞のあらゆる生化学的機能がアルミニウムの影響を受けているようである([2]でレビューされている)。さらに、アルミニウムはアミロイドβオリゴマー化における架橋剤として重要な役割を果たしている可能性がある[524]。これらを総合すると、アルツハイマー病の予防と治療において、アルミニウムへの暴露は避けるべきである。
  • メチル水銀(MeHg)は、その酵素結合部位のためにセレンと競合し、全身、特に神経系の酸化的損傷を予防したり、逆にしたりするために必要とされるセレノエンザイムの非常に特異的で不可逆的な阻害剤として作用する。セレン酵素の阻害は、MeHg 毒性[525]を伴うことが知られている病理学的効果の近因であるように思われる。食事中のセレン摂取量は、メチル水銀(MeHg)毒性への脆弱性に反比例して関連している、なぜSeのモル過剰でMeHgを含む食品の母親の摂取は、改善された子供のIQ [526]でMeHgを含むが、セレンが豊富な海洋魚の結果を食べるのに対し、有害な子供の転帰を持っている理由を説明している。同様に、MeHgの摂取は、海馬の発達と成人海馬神経新生 [527]を損なうと認知発達[528]とアルツハイマー病 [529]の遅延に関連付けられている。それにもかかわらず、最近の研究では、水銀レベルの増加にもかかわらず、魚介類の消費がより少ないアルツハイマー病神経病理学と関連していることが示された[58]。この議論の余地のある結果は、DHAとセレンの両方が魚介類に高濃度で含まれているという事実によって説明されるかもしれない。興味深いことに、この研究では、ApoE4キャリアは、高魚介類の摂取量のほとんどを利益を得て、または逆に、ApoE4キャリアは、DHAおよび/またはセレンの消費量の不足によってより多くの害を受けている。一緒に撮影すると、MeHgの低い食事が推奨されるが、少なくとも同じくらい重要なのは、セレンとn-3 PUFAs(DHAとEPA)のレベルを十分に高く保つ食事である。
  • 鉄は、多くの代謝プロセスに不可欠であるが、規制されていないままにしておくと、活性酸素の発生の強力な触媒として関与している。鉄は、この遷移金属の主要な細胞貯蔵庫であるフェリチンと複合体を形成する[530]。上に概説したように、脳脊髄液(脳脊髄液)中のフェリチンレベルの増加は、認知パフォーマンスおよびMCIからアルツハイマー病への転換の予測速度と負の関係がある。ApoE4(ApoE2およびApoE3とは対照的に)は脳への鉄の取り込みを促進するので[59]、鉄を多く含む動物性食品を大量に消費するキャリアは、脳の鉄の上昇、強化された活性酸素産生およびアルツハイマー病の進行に特に影響を受けやすい。これは、動物性食品の少ない食事がアルツハイマー病リスクを減少させる理由の一つであるかもしれない;そして、他の一般的な食事と比較した場合、ペスコ・ベジタリアンは死亡率が最も低い[531]。MCIと高脳脊髄液-フェリチン値を持つ患者は、上記の脳脊髄液-フェリチン研究の著者によると、デフェリプロンのようなキレート剤を服用することによって、アルツハイマー病への転換を3年も遅らせることができるかもしれない[532]。副作用の少ない選択肢として、α-リポ酸(α-リポ酸)[533]による治療があるが、これは鉄過負荷から生じる酸化ストレスの逆転に非常に効果的であることが示されている[534]。アルツハイマー病の治療のためのα-リポ酸の多数の追加の有用な特性のために、α-リポ酸は、以下に提案された治療スキームの一部となる。
  • 鉄のような銅は、人間の成長と発達のために不可欠な要素である。そして同様に、遊離銅につながる過剰な摂取量は、酸化ストレスとニューロンのアポトーシス[535]を引き起こすシナプスタンパク質と海馬のシグナリング経路の発現における特定の変化によって神経毒性と障害された空間記憶に貢献している。飲料水からの無機銅が直接吸収され、それによってアルツハイマー病の進行[536]に起因する、血清遊離銅プールを上昇させることができる。遊離銅濃度が高い場合には、3つのレジメンが推奨されている。1)銅とサプリメントで汚染された水を避ける、(2)亜鉛レベルの上昇が有意にアルツハイマー病患者の血清遊離銅を減少させたことが示されたので、正常な亜鉛レベルを回復する[3]と(3)遊離銅低下α-リポ酸 [537]との治療、以下でより詳細に議論されるように。
  • 薬物療法。胃酸阻害薬の使用は、アルツハイマー病の危険因子であるビタミンB12欠乏症の存在と有意に関連していた[538]。一方、これらの薬剤はマウスの脳内のアミロイドβレベルを増加させ、ヒトでは認知症リスクの増加と関連していることが明らかになった[539]。認知症の発症率の増加は、例えば三環系抗うつ薬のドキセピン、抗ヒスタミン薬のクロルフェニラミンやジフェンヒドラミンなどの抗コリン薬の長期使用(3年以上)、オキシブチニンなどの膀胱コントロール薬の使用(3年以上)と関連している[540]。ケースコントロール研究では、ベンゾジアゼピン(睡眠および不安コントロールに使用される)の使用とアルツハイマー病のリスクとの間の関連が示された[541]。最近の研究では、西洋型食生活処理ラットの記憶と海馬のアーキテクチャは、ベンゾジアゼピンのミダゾラム[542]を用いた短期治療に対して特に脆弱であるという証拠を提供した。繰り返しになるが、例のこの短い数は、多くの一般的に使用される薬のような人工的な化学物質がUTADによって概説された複雑な病態を妨害する可能性が常にあることを示すのに十分でなければならない。

アルツハイマー病予防戦略

UTADは、認知機能の低下とアルツハイマー病(他の文化的に生まれた病気と同様に)は、修正可能な危険因子に大きく依存していることを理解するための枠組みを提供した。図3の上部は、行動的欠損がアルツハイマー病リスクの増加につながる主要な領域を模式的に示している。

緑の線で示されているように、異なる行動は成人海馬神経新生や長期的な脳の健康に必要とされる他の主要な生理学的機能に影響を与える。しかし、長期増強によって予測されるように、単一のものが完全に代替したり、欠けている別のものを補ったりすることはできない(成人海馬神経新生を刺激するという点で、肉体的なものと激しい社会的なもの、すなわちオキシトシンを誘導する活動の間には機能的な重複があるかもしれないが)。

生物学的プロセスにおける各要因の本質は、なぜ身体活動 [263] のような 1 つの側面のみに焦点を当てた介入試験または n-3 PUFAs [543] とのサプリメントのみで アルツハイマー病 のリスクを最小限にまたは全く下げない理由を説明する。

図3

“アルツハイマー病の予防と治療のためのシステム生物学的プログラム” 生涯にわたって精神的健康を維持するための遺伝的プログラムの「関心」をサポートするために、アルツハイマー病を予防するための主要な対策は、豊かな社会生活、ストレスや記憶に残る経験を提供する毎日の新しい挑戦、身体活動と十分な深い睡眠、そして十分な量の必須栄養素で構成されている。

緑の線で示されているように(そして本文で概説されているように)、これらの対策のそれぞれは、直接的または間接的に、精神的健康の維持に必要な主要な生理学的システムまたはプロセスに肯定的な影響を与える。アルツハイマー病が診断された場合、これらのシステムは危険にさらされるだけでなく、図2に概略を示し、本文で詳述したように、暴走現象を引き起こす。

したがって、予防策の実施と生活習慣が原因の欠陥の修正に加えて、提案された治療的介入は、アルツハイマー病プロセスを駆動し、加速させる様々な悪循環を中断することが示された活性成分の全身的な組み合わせで構成されている。

それぞれが特定の重要な病態生理学的プロセスを妨害する能力によって選択された。しかし、赤線で示されているように、そして本文で詳細に概説されているように、提案された活性成分のすべては、アルツハイマー病プロセスによって妨害されている様々な機能を再活性化するのに役立つ

 


高齢者のライフスタイルを変えるための最も包括的な実験の1つが、認知障害を予防するためのフィンランド老年介入研究(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment: FINGER)[17]である。介入群の参加者は食事指導と認知訓練を受け、社会的・身体的活動プログラムに従事したが、対照群は一般的な健康アドバイスのみを受けた。

本研究の著者らによると、包括的なアウトカム測定では、グローバル認知と日常活動に非常に関連性の高い認知領域(例えば、実行機能、処理速度、複雑な記憶課題)の両方に有益な効果が示唆された。それにもかかわらず、提案されているUTADによると、FINGERでさえ、長期的な脳の健康に必要ないくつかの重要な要件を考慮に入れていない。

FINGER(http://www.alzheimersprevention.org/downloadables/FINGER-study-report-by-ARPF.pdf)の詳細によると、FINGERには、例えば、ストレス軽減や睡眠の質を向上させるための特定のプログラム、間欠断食やケトジェネシスの利点に関する指示、潜在的なビタミン欠乏のモニタリング(したがって、補正)が含まれていない(例えば、ホモシステインの測定がない)。

最近の研究結果によると、推奨されている1日400~800単位のビタミンDでさえ、アルツハイマー病を予防するのに十分でない可能性が高いとされている[339]。また、必須微量元素の潜在的な欠乏のモニタリングと補正は実施されなかった。

 

しかし、UTADによると、認知機能の低下を効率的に防ぐためのプログラムは、個別化された包括的なものである必要がある。そのためには、標準的な健康診断のほかに、ビタミンや必須微量元素の完全な測定と、上記のような環境毒素の蓄積の可能性を分析する必要がある。

有害金属の血中濃度が高い場合は、介入手段としてのα-リポ酸治療が推奨される。生活習慣を変えても不足が残る場合(例えば、土壌中のセレン量が少ないためにヨーロッパ諸国で生産される食品中のセレン濃度が低すぎる場合や、北国に住んでいる場合や冬場に紫外線が十分に届かないだけでビタミンDの産生量が少ない場合[544]、水道水の濃度が低いためにリチウムの摂取量が不足している場合など)には、特定の栄養補給が予防戦略の重要な部分となる。

原因となるアルツハイマー病治療

アルツハイマー病の病態は進行性であり、治療的介入は可能な限り早期に開始すべきである。アルツハイマー病はステージ1または主観的認知機能低下(SCD)(詳細な分類については[545]を参照)からステージ2またはMCI[546]、ステージ3または軽度/初期アルツハイマー病、ステージ4または中等度アルツハイマー病、ステージ5または後期/重度アルツハイマー病まで段階的に進行する。

 

UTADに従った原因療法は、上記に概説したアルツハイマー病予防スキームと同じ、すべての原因因子を排除することを目指している。成人海馬神経新生の行動障害のために、患者はあからさまな抑うつ状態を呈するか、少なくともコルチゾールの過分泌を示する。そのため、コルチゾールの状態も分析し、治療中は定期的にモニタリングする必要がある。

治療法は、健康的なライフスタイルへの復帰を誘導することに加えて、上記のような悪循環を断ち切ることを目的としている。これが確立されれば、少なくともステージ1からステージ3の患者さんは、これらのアルツハイマー病の初期段階までは、エピソード記憶障害が優勢であり、患者さんはまだアルツハイマー病による認知機能の低下に苦しんでいないため、エピソード記憶能力を完全に回復させることができるかもしれない。

この仮定は、ステージ1(3人の患者)、ステージ2(2人の患者)とステージ3(3人の患者)で表される10人の患者のうち8人がUTADからの結果と同様の治療スキームを付着した後、彼らのエピソード記憶を回復したデールBredesenによって実施された最近の研究からの結果と一致している(下記参照)[547]。

ステージ4の1人の患者は状態を維持し、ステージ5の1人の患者は治療不可能であった。これらの結果は症例に基づいたものであるため、より大規模な試験による確認が必要である。しかし、個々の欠損を除去した後の成功は、この論文で提案されたUTADと、その結果としての予防と治療の意味合いに完全に一致している。

認知と特にエピソード記憶機能の同様の改善は、一方で、ここで概説された治療計画を実施し始めた個人の診療所(W.カルナー&B.カルナー、フライブルク、ドイツによる個人的な通信)の最初の3つのステージ3のアルツハイマー病患者で観察されている。

 

私は、治療プログラムが完了するまでに約6ヶ月かかると推定している。この計算はいくつかの仮定に基づいている。

第一に、特に不健康なライフスタイルが非常に包括的で深く根付いている場合は、ライフスタイルの変化を実施するのに数週間かかる。

第二に、成人海馬神経新生は、一度再活性化されると、新しい、成人生まれの歯状回ニューロンを完全に統合するために数ヶ月を必要とする。

さらに、この時間枠は、同様に非生産的な成人海馬神経新生をターゲットにする必要がある大うつ病治療とあまり変わらない。さらに、Bredesenのパイロット研究では、ほとんどの患者が約4-6ヶ月後に有意な改善と認知機能の低下の反転を示したと報告されている。同様の観察が、現在ドイツのフライブルクで行われている(W. Karner & B. Karnerによる個人的なコミュニケーション)。

 

生産的な成人海馬神経新生の再起動に加えて、提案された治療法は、神経細胞の若返りプログラムを再活性化し、上記で概説され、図2に示されているアルツハイマー病の悪循環を中断させることを目的としている。

さらに、長引く感染症やあからさまな感染症も治療すべきであり、これにはデンタルケアやプロバイオティクスによる治療が含まれ、アルツハイマー病プロセスの加速を抑えるために、マイクロバイオームの組成を改善するためにプロバイオティクスによる治療が行われる(上記参照)。上記で概説した個別の予防策(図3の上段)に加えて、以下の治療策が提案されている(図3の下段)。

オトギリソウ抽出物(HPE)

UTADが提唱しているように、成人海馬神経新生の障害によるコルチゾールの過分泌は、アルツハイマー病につながる因果関係の連鎖の主要なリンクである。それは病気のプロセスを駆動するだけでなく、それはまた、必要な治療手段、特にライフスタイルの変化への開放性とアドヒアランスへの患者のコンプライアンスを低下させる可能性がある。

このうつ病のような苦境を克服する一つの方法は、SSRIクラスのような標準的な抗うつ薬での治療である可能性があり、それらはまた、作用の重要なメカニズムとして成人海馬神経新生を増加させることが知られているので[548]。例えば、ある研究では、慢性的に投与されるSSRIタイプの薬物であるフルオキセチンの抗不安/抗うつ活性には、若いニューロンの成熟および機能的特性が必要であることが示されており、その結果、よく知られている治療効果の発現の遅れが説明されている[549]。

別の研究では、SSRIタイプの抗うつ薬はトランスジェニックアルツハイマー病マウスと健康なヒトでアミロイドβ産生を有意に減少させた[550]。海馬神経新生の遅いプロセスとは対照的に、アミロイドβ産生を調節するメカニズムははるかに速いことがわかった。

明らかに、セロトニン受容体の刺激は細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)シグナル伝達カスケードを迅速に活性化し、セロトニン依存性のアミロイドβの抑制に必要であることが示された[551]。SSRI型抗うつ薬によるERKシグナル伝達の活性化は、非アミロゲン性αセクレターゼ活性を増加させ[552]、γセクレターゼ活性を低下させ[553]、いずれもアミロイドβレベルの低下につながる。

 

SSRIタイプの抗うつ薬の代替として、セイヨウオトギリソウとしても知られるオトギリソウ(HPE)からの抽出物がある。29の臨床試験の大規模なメタアナリシスに基づいて、ドイツのミュンヘンの補完医学研究センターの報告書は、次のような結論に達した[554]。

利用可能な証拠は、含まれた試験で試験されたHPEが、a)大うつ病患者においてプラセボよりも優れていることを示唆している;b)標準的な抗うつ薬と同等の効果がある;c)標準的な抗うつ薬よりも副作用が少ないことを示唆している。

一方、2015年に発表されたドイツの単極性うつ病のS3患者ケアガイドラインでは、HPE900mgのエビデンスに基づいた効果は、中等度大うつ病の治療における主要なSSRIであるシタロプラム(20mg/d)と治療的に同等であるとされている(http://www.leitlinien.de/mdb/downloads/nvl/depression/depression-2aufl-vers3-lang.pdf)。

同様に、別のメタアナリシスでは、HPEはその有効性でSSRIと差があるのではなく、大うつ病性障害の管理における優位性と、有害事象が少ないことによる患者のコンプライアンスの高さで差があると結論づけられている[555]。

 

HPEには多くの抗アルツハイマー病特異的効果がある。

(1) HPEは慢性コルチコステロン治療による不安・抑うつ様状態を効率的に反転させる[554]

(2)慢性コルチコステロン治療下でのマウス海馬における前駆細胞の増殖低下を打ち消す

(3)コルチコステロンによる海馬幹細胞増殖の長期的な抑制を減少させる

(4)コルチコステロンによる背骨密度の低下を改善する

(5)など、多くの抗アルツハイマー病特異的効果がある。HPEの生物学的に強力な成分の一つであるハイパーフォリンの合成誘導体であるテトラヒドロハイパーフォリン(THH)は、

(6)野生型マウスとアルツハイマー病モデルの両方で成人海馬神経新生を活性化する[556]。

(7) HPE治療は脳内アミロイドβ42レベルを有意に低下させ

(8)、毒性のあるアミロイドβから大脳新皮質ニューロンを救済し、

(9)認知を正常レベルに回復させ、

(10)試験管内試験(in vitro)および生体内試験(in vivo)でミクログリアを活性化させる[557]。メカニズム的には、可溶性アミロイドβ42種の減少は、BBBに位置するATP結合カセット(ABC)トランスポーターのスーパーファミリーの一員であるABCC1トランスポーターの活性増加の結果であることが示され、血流へのアミロイドβ排泄において基本的な役割を果たすことが判明した。同様に、HPE治療は、アミロイドβ輸出に関与する別のABCトランスポーターであるABCB1を活性化することにより、二重トランスジェニックアルツハイマー病モデルにおけるアミロイドβ蓄積を減少させた[558]。

(11) さらに、THHはAPPのアミロゲン処理を阻害することがわかった[559]。この作用機序により、

(12)THHは、マウスアルツハイマー病モデルにおけるタウのリン酸化とシナプト毒性を抑制した[560]。

(13) そして最後になるが、HPEで処理したマウスは、白色脂肪組織中のアディポネクチンのレベルの増加とインスリン増強作用を示した[561]。

 

まとめると、図3(赤線)に示すように、HPEは複数のアルツハイマー病特異的なプロセスと悪循環に対して作用する。それにもかかわらず、HPEは一般的に安全であり、米国では処方箋なしで入手可能であるが、HPEは解毒肝酵素CYP 3A4の有意な誘導のために知られているので、それは、経験豊富な医師の指導の下でのみ服用する必要がある[562]。したがって、1日あたり約1gの標準用量のHPEの治療的投与は、臨床的有効性を低下させ、すべての市販薬の少なくとも50%を占めるすべてのCYP 3A4基質の用量要件を増加させる可能性がある。

α-リポ酸(α-リポ酸)

α-リポ酸は酵素補酵素であり、好気性ミトコンドリアのエネルギー生産に不可欠である[563]。すべての動物細胞におけるde novo合成は、中間代謝の役割に必要なすべての必要なα-リポ酸を供給しているように見えるが、α-リポ酸はまた、食事から効率的に吸収されることができる。(R)-(+)-エナンチオマーのみが自然界に存在し、その生物学的活性において優れている[564]。

化学合成の副産物としての(S)-(-)-エナンチオマーや多くの市販のα-リポ酸製品は、例えばインスリン抵抗性を低下させるα-リポ酸の能力のように、天然型の重要な生物学的活性を阻害する可能性がある[565]。したがって、α-リポ酸についてさらに説明するときは、(R)-(+)-エナンチオマーを参照している。

 

食事中のα-リポ酸は中用量で安全であり、アルツハイマー病や関連する認知症の治療に関心の高い代謝効果や臨床効果の驚くべき配列を引き出す(レビューは[566]を参照のこと)。

  • (1) α-リポ酸とその還元型ジヒドロリポ酸(DHLA)は、容易にヒトの生体内で形成され、上記で概説したように、アルツハイマー病プロセスを加速する可能性がある酸化還元活性遷移金属をキレートするために非常に効率的である。α-リポ酸による体内に備蓄された毒素の排除は、人間の生物学への悪影響を減少させ、生理機能の回復を可能にする可能性がある(レビューについては[567]を参照してほしい)。重要なことは、α-リポ酸もDHLAもトリカブトから鉄を、スーパーオキシドジスムターゼから銅を除去する能力がないことから、α-リポ酸の補給は金属枯渇を引き起こすことなく、酸化還元活性遷移金属の乏しいプールだけを調節していることを示唆している[568]。
  • (2) α-リポ酸とDHLAはどちらもラジカルを容易に鎮め、活性酸素と脂質過酸化生成物を消去し、過酸化水素とヒドロキシルラジカルの形成を抑制することができるため、理想的な抗酸化物質である。例えば、α-リポ酸は酸化ダメージを減少させ、抗酸化防御力を高め、ミトコンドリア機能を改善することで、グルタミン酸およびオキシダント誘発細胞死を減少させることが示された[569]。
  • (3) α-リポ酸は、例えば還元されたグルタチオンのレベルを増加させることによって、他の抗酸化物質を再生する。
  • (4) α-リポ酸はまた、グルタチオン合成の酵素や他の抗酸化保護酵素を誘導する。ミトコンドリア保護のこのモードは、成人海馬神経新生の炎症誘発性障害を減衰させる[570]。
  • (5) α-リポ酸は、炎症プロセスをダウンレギュレートし、フリーラジカルおよび細胞毒性サイトカインの放出を減衰させる。前述のように、
  • (6) α-リポ酸はインスリン受容体経路を感作し[571]、高齢動物におけるグルコース取り込みの増加をもたらす[572]。
  • (7) α-リポ酸はPGC-1αの発現を増加させ、低下した脳血流を活性化させ、それにより局所虚血から保護する[573]。

ミトコンドリアの生合成を刺激することは、α-リポ酸が加齢やアルツハイマー病における認知機能障害を改善するための重要なメカニズムの一つである[574]。PGC-1αを活性化することにより、α-リポ酸の効果はオルガネラ限定ではなく、加齢に伴う脳のエネルギー代謝障害を回復させるミトコンドリア-サイトゾル-核のコミュニケーションの機能的かつ効果的な調整に存在している[572]。

このことは、最近、脳卒中モデルにおけるα-リポ酸治療が神経修復的であり、機能回復を促進することが示された理由を説明することができるかもしれない[575]。(8) α-リポ酸は、オリゴマーアミロイドβ、過剰な鉄および他の神経毒の有害な影響からニューロンを保護する[576]。(9) α-リポ酸はBBBを安定化させることも示された[577]。最後になるが、少なくとも、(10)α-リポ酸は、アルツハイマー病脳[578]で減少することが知られているアセチルコリン(ACh)産生を増加させる。

 

最近の研究では、α7含有ニコチン受容体(α7-nAChR)を介した内因性のAChシグナル伝達が海馬における成人生まれの歯状回ニューロンの成熟と統合を促進することが解明されたので、これは特に関心のあることである。

これは、成人海馬神経新生におけるACH/α7-nAChRsシステムの深い役割を示しており、逆に、α7-nAChRの損失は、より少ないニューロンが歯状回に追加され、追加されたニューロンがより少ない範囲で統合されるように、時間の経過とともに海馬の回路と機能に進行性の障害を引き起こすことを示している[579]。実際、身体活動による海馬でのAChの放出の増加は、成人海馬神経新生に対する運動の刺激効果に寄与しているかもしれない[580]。

したがって、生理的および/または薬理的なコリン作動性刺激は、高齢動物においても認知機能の低下を改善し、成人海馬神経新生をサポートする可能性が高いと考えられる。コリンアセチルトランスフェラーゼ[581]の活性化により、α-リポ酸は脳のACHレベルを上昇させ、それによって成人海馬神経新生をサポートする。Holmquistら[566]によってまとめられているように。α-リポ酸は、ACh合成経路の刺激を介してコリン作動性認知機能障害の症状改善のための主要な理論的根拠を提供する。

 

α-リポ酸の作用機序は、その分解を阻害することでACHを上昇させるdonecepil [582]のようなアセチルコリンエステラーゼ阻害薬(AChEI)とは大きく異なるという事実に注意すべきである。これは、α-リポ酸の望ましくない副作用のプロファイルが比較的低いことを説明しているかもしれない。

複数の付加的な機能性(すなわち、抗炎症、抗酸化、カルボニル消去、金属キレート、プロエネルギーおよび神経保護特性)のために、α-リポ酸での治療は、アルツハイマー病の進行を遅くすることを約束する。これはMCIにおけるAChEIとは対照的であり、無作為化比較試験の系統的レビューによると、アルツハイマー病や認知症の発症遅延とは関連していないであった。

さらに、安全性プロファイルは、AChEIに関連するリスクは無視できないものであることを示している[583]。2015年に実施された別の、より最近のメタアナリシスでは、AChEIによるMCIの治療は対照群と比較しても何の利益ももたらさないという証拠が示された。対照群と比較した場合、行動療法を用いた場合には小さな認知的利益が観察されたが、これは現在の使用を正当化するために用いられる可能性がある。

しかし著者らは、この小さな有益性の臨床的意義は依然として不確かであり、現在のエビデンスはMCIの治療にAChEIを使用することを支持していないと結論づけている[584]。

 

1日600mgのα-リポ酸による治療は、軽度から中等度のアルツハイマー病患者のMMSEスコアを改善し、特に2型糖尿病を併存している場合には[585]、おそらくα-リポ酸のインスリン感受性を改善する追加の能力によるものであろう。

48ヶ月間の研究では、1日600mgのα-リポ酸を投与することで軽度認知症患者の認知機能が安定化し、病状の進行は非常に緩やかであった(MMSE:-0.6点/)[586]。また、中等度認知症の患者では、2年目の進行率は、未治療の患者やAChEIを投与されている患者で報告されているデータよりも劇的に低かった。

したがって、彼らの研究は二重盲検、プラセボ対照、無作為化ではなかったという事実にもかかわらず、α-リポ酸による治療はアルツハイマー病のための有望な “神経保護 “治療オプションである可能性があると結論付けている。

重要なのは、1つは、これらの研究はすべて、上記で議論した欠乏の条件の下で実施されたことを再び認識する必要がある。このレビューで概説されている予防策を含む治療スキームに組み込まれている場合、その効果は単に認知機能の低下を安定化させるだけではなく、より良いものになるかもしれない。

 

α-リポ酸は多くの国で市販の栄養補助食品として利用可能であるが、ほとんどの製剤は、ラセミ混合物として2つの可能なエナンチオマー(R)-(+)-リポ酸と(S)-(-)-リポ酸を含んでいる。患者は、(R)-(+)-リポ酸は、経験豊富な医師の監督の下でのみ、α-リポ酸のインスリン増強能力のために与えられるべきである。

この点で、α-リポ酸のような金属キレート剤は、GI管からのビタミンB12の取り込み機構を阻害する可能性があることに注意することが重要である[587]。これはα-リポ酸については直接示されていないが、ビタミンB12の欠乏はα-リポ酸の利点を相殺する可能性があるため、長期治療中はビタミンB12をモニターすべきである。

同様に、高用量のα-リポ酸はビオチン欠乏症につながる可能性があり、α-リポ酸治療中の患者にはビオチンを補充する必要がある[588]。それにもかかわらず、600 mgの1日投与量のα-リポ酸は、特に包括的な治療計画の下で適用される場合、アルツハイマー病の治療のための安全なマルチモーダル薬である。

イチョウ葉(EGbs)抽出物

上に概説したように、微小循環の乱れがアルツハイマー病の因果関係である可能性があり、これらの2つの疾患プロセスの間に悪循環を形成している。したがって、

(1)微小循環を増加させるEGBの能力、および

(2)高齢者であってもラジカル消去能を有意に改善する

ことは、アルツハイマー病において大きな治療上の有用性がある[589]。

これらの効果は、多数の強力な薬理学的活性成分に起因する可能性がある。例えば、標準化された EGb-761 にはフラボノイド配糖体(例えばケルセチン、カエンフェロール、 イソラムネチンなど)が約24%、テルペノイドが6%(うち3.1%がギンコ リドA、B、C、J、2.9%がビロバリド)、有機酸が5~10%含まれている(レビューは [590]を参照)。

その構成成分のそれぞれは、アルツハイマー病の病態メカニズムに異なる作用を有する(レビューについては[591]を参照)。上記の2つの効果に加えて、

(3) EGb-761はアミロイドβ42誘導細胞アポトーシスを減少させることができる[592]、

(4) アミロイドβ毒性の調節[593]、さらには

(5) アミロイドβ産生の減少[594]、

(6) EGbsはタウ代謝を積極的に調節する[595]、

(7) 酸化ストレスを減少させ、ミトコンドリアの呼吸を改善する。特にフラボノイド、ビロバリド、イチョウの一部(BとJ)は高い神経保護能力を示する(レビューは[596]を参照してほしい)。

食事誘発性肥満ラットでは、(8)EGBはインスリンシグナル、脂質異常症、体脂肪率を改善し、その結果、機能不全のエネルギー代謝をサポートしている[597]。(9) EGb-761は閉経後のモデルとして卵巣摘出されたラットにおいて、血小板と海馬の両方でチトクロームc酸化酵素活性、ミトコンドリアのアデノシン-5′-三リン酸、グルタチオン含 有量の減少に対して保護し、閉経後の女性の中枢神経変性に対する保護剤としての役割を示唆している [598]。

(10) 大腸炎モデルにEGBを投与した場合、神経炎症に関与する炎症性サイトカインであるTNF-αとIL-6の発現を用量依存的に抑制した [599] [11] 最後になったが、EGB投与は高齢マウスでも成人海馬神経新生に有益な役割を果たし、対照群と比較して第三次樹状突起が発達した新生歯状回ニューロンが有意に増加した [600]。

 

最近の2つのメタアナリシスでは、EGB-761を240mg/日で半年間にわたって投与すると、認知機能、機能、行動、認知障害や認知症の全体的な変化の低下が安定化したり、遅くなったりすると結論づけられている[601、 602]。

その結果、2016年1月にアルツハイマー病の専門家グループがドイツのS3認知症患者ケアガイドラインを発表し、そこで初めてEGB(具体的にはEGB-761)の使用が軽度から中等度のアルツハイマー病患者の治療に提案された(http://www.dgn.org/images/red_leitlinien/LL_2016/PDFs_/038013_LL_Demenzen_2016.pdf)。しかし、EGBとCYP3A4によって代謝される薬剤を併用する際には、EGBはこの遺伝子の発現を誘導するため、注意が必要です[603]。

 

これらを総合すると、EGBはアルツハイマー病に関連する複数の作用機序を持ち、アルツハイマー病発症の初期段階ですでに活性化している悪循環を断ち切る可能性があること、そしてEGB-761のようなEGBは、複数の薬を服用している高齢の患者であっても1日240mgまでの用量で一般的に非常に忍容性が高いことから、図3に示したような全身的な治療スキームにおいて有用であることがわかる。

ピロロロキノリンキノン(PQQ

PQQは細菌の酸化還元補因子として最初に発見された[604]。PQQ は強力な植物成長因子でもあるので、動物の食物連鎖の一部でもある。PQQは、明らかな生存上の利点(例えば、新生児の成長や生殖能力の向上)を持つ生物学的機能の範囲に参加することが報告されている[605]。認知機能、免疫機能、抗酸化機能、心臓や神経の虚血イベントからの保護に関連した PQQ 補充からの利益もある(レビューは [606]を参照)。

例えば、化学的に定義された食事によって PQQ を奪われたマウスは、結合組織代謝の機能的欠陥を示し、成長が遅れ、不妊 [607] であり、これは PQQ が成長因子としての基本的な役割を果たしていることを示唆している。

PQQ欠損動物はまた、細胞ミトコンドリア含量が低いことを示しており、これは食事の200~300μgのPQQ/kgを少しでも添加すると逆転する[608]。その栄養学的重要性、固有のフリーラジカル消去とレドックスモジュレーター特性、哺乳類組織における補酵素機能[609]により、PQQ は潜在的な新しい B-ビタミン[610]として提案された。PQQ が脳虚血モデルで神経保護効果を示したことから [611]、神経変性疾患の治療のための薬理学的関心を集めた。

驚くべきことに、PQQはパーキンソン病につながる事象の連鎖の原因となるα-シヌクレインの神経毒性のあるオリゴマー化を阻害することが発見された[612]。PQQ の抗フィブリル形成機能はすぐにマウスのプリオンタンパク質と アミロイドβ-42 にまで拡張された [613]。さらに、PQQ は アミロイドβ誘導神経毒性から神経細胞を保護することが示された [614]。

 

アルツハイマー病 のような疾患はミトコンドリア機能不全と関連しているため、PQQ の補給は、cAMP 応答要素結合タンパク質(CREB)と PGC-1α [615] の両方の活性化を介してミトコンドリア生成を効率的に刺激するため、追加的な利益をもたらす可能性がある。

アルツハイマー病のための提案された治療スキームの一部として、PQQの補完は、ミトコンドリアの生合成とニューロンの若返りを活性化する上で、上記のアウトライン化されたアルツハイマー病予防策、すなわち間欠断食と身体活動をサポートするだろう。

実際、食事中のPQQはヒト被験者の炎症とミトコンドリア関連代謝の指標を変化させることが示されている[616]。さらに、小規模な臨床試験では、毎日20mgのPQQを8週間摂取することで、活力、疲労、緊張-不安、抑うつ、怒り-宿便、混乱、生活の質、食欲、睡眠、強迫観念、痛みの測定値を有意に改善することが示された[617]。

二重盲検プラセボ対照比較試験では、PQQを含む食品を12週間摂取した中高年・高齢者の精神状態は、注意力や識別・処理能力を含む高レベルの大脳機能の一部を強化した[618]。特にマイクロドーズドリチウムとの併用により、PQQ は アルツハイマー病 において有用な治療効果を発揮する可能性がある(下記参照)。

リチウム

図3に模式的に示され、上述したように、低量のリチウムの毎日の摂取は、脳の健康を維持するための重要な予防策である。アルツハイマー病におけるいくつかの自己維持シグナル伝達経路におけるリチウムの干渉のために、マイクロドーズされたリチウムの毎日の摂取(リチウムを含む飲料水で少なくとも300μg)もまた、高い治療上の関連性を有する。

リチウムは、毒性のあるアミロイドβとp-tauの生成を減少させ、ミトコンドリアの若返りとそれによってエネルギー代謝にプラスの影響を与える。さらに、生産性の高い成人海馬神経新生にも重要な役割を果たしているようである。

興味深いことに、LazzaraとKimは最近、神経変性疾患におけるリチウムのマルチモーダルな活性と治療の可能性についてコメントしている[369]。彼らは、高用量のリチウムのみの治療は、有効性に一貫性がなく、副作用の可能性もあるため、神経変性疾患の治療には適していない可能性があると指摘している。しかし、低用量リチウムと他の潜在的または既存の治療化合物との併用は、神経変性疾患の症状および疾患進行を軽減するための有望なアプローチである可能性がある。

 

実際、低用量リチウムと PQQ 補給の強力な相乗効果の証拠は、最近、マウスの二重トランスジェニック アルツハイマー病 モデルで示された。結果は、相対的な低用量での組み合わせは、リチウム単独と比較して、障害された学習と記憶の回復、海馬のLTPを促進し、脳のアミロイドβ沈着とp-tauレベルを減少させるより強力な効果を示したことを示した。著者らによると、彼らの研究では、マイクロドーズのリチウムとPQQの相乗効果を介して複数の疾患原因機序を標的とした新しいアルツハイマー病治療戦略の有効性が実証された[619]。

 

同様に、UTADによれば、健康的な食事の一部として、セレンや亜鉛などの必須微量元素、必須のn-3 PUFAsであるDHAやEPA、ビタミンなどの十分な量を毎日摂取することが治療計画の一部となっている。それにもかかわらず、治療の初期段階では、すべての潜在的な欠陥を評価し、食生活の変化がそれらの欠陥の発生を排除するまで、すぐにサプリメントで治療する必要がある。

まとめと考察

世界中で5万人以上のアルツハイマー病研究者が、増え続ける科学的データを構築し続けているが、その一つ一つが未解決のパズルのもう一つのピースである。それは、分析的にこれまで以上にパズルを断片的に分割することは、私たちが完全な絵に近づくことはないように見える。

膨大なデータと矛盾する仮説の中から道を見つけるために、私は基本的な仮定を立てた。私は、進化論が正しいことを当然のこととし、それゆえに、確固たる基盤として、また、矛盾する解釈を調整するためのガイドとして機能するべきであると考えた。そして実際に、現代のパンデミック病としてのアルツハイマー病の解釈は、この観点から意味を成し始め、アルツハイマー病の行動的原因、すべての既知の危険因子、そしてアルツハイマー病を克服する方法の理解のための論理的な説明を提供するUTADにつながったのである。

それにもかかわらず、検索用語 “アルツハイマー “は、はるかに多くの8万件以上の出版物を国立バイオテクノロジー情報センター(NCBI)で検索した。そのため、一つ一つの論文を、ここで提案されているUTADを行動欠乏性疾患と整合性があるかどうかを確認することは不可能であった。

私が調べたものを一つ一つ論じることすら不可能であった。しかし、私が矛盾を見つけたときはいつでも、それらは研究の設計か結果の(誤った)解釈によって説明された。非常に多くの場合、これらは、相関関係は因果関係に等しい、または規範性は自然さに等しいという誤った仮定の結果であった(例えば、不自然な条件の下で飼育されている動物の老化は、自然な老化やアルツハイマー病の自然な経過を反映していること;同じことは、人間の介入や疫学研究のために行く)。

 

UTADは、人間の例外的な長寿につながった進化の論理を説明し、なぜ私たちの遺伝的なプログラムは、アルツハイマー病や他の心の病気のような病気から私たちを保護する必要がある。

このプログラムは、他のどのようなものと同様に、それが調整された条件の下で最もよく機能する。近代化は、私たちの遺伝的プログラムがそれに適応することができるよりも早く私たちの生き方を変えたので、生産的な成人海馬神経新生は、多くの文化的に生まれた欠陥に対して特に脆弱なので、UTADの重要な部分としての長期増強は、なぜアルツハイマー病が多数の異なる個人の欠陥によって引き起こされる可能性があるのかを簡単に説明する。

さらに、UTADは、現代社会におけるアルツハイマー病の現在のパンデミック(大うつ病と同様に)を理解するのに役立つし、経済成長率に匹敵する新興国におけるその発生率と有病率の着実な上昇、。

しかし、それはまた、なぜアルツハイマー病の介入試験はしばしば失敗したり、限られた成功を示すか、説明している。代わりに、彼らの介入グループ内のすべての個々の病気の原因となる赤字を修正するのではなく、彼らは是正措置の限られたセットとすべての解決策のための1つを提供している。

なぜなら、介入群の中で、この(そしてこれだけ!)特定の欠陥に苦しんでいる少数の個人だけが欠陥の修正から恩恵を受けるからである。認知症との戦いに勝利したいのであれば、UTADによれば、すべての(!)個人の危険因子(欠損)を積極的に修正することだけが成功戦略になるかもしれない。

 

2006年、BrintonとWangは、成人海馬神経新生の加齢に伴う低下の原因はまだ完全には解明されていないが、FGF-2、IGF-1、VEGFのような成長因子の損失が、顆粒下帯(SGZ)の微小環境に存在することが、神経原性潜在能力の低下仮説の主な原因であることを論じた[620]。彼らが気づかなかったのは、2013年に発表された画期的な研究の結果を受けて、より高い年齢になっても神経原性電位が残存しているということである[150]。より高い年齢までの神経原性電位の持続性の証明は、さらに後期アルツハイマー病 [621]で死後の脳の分析によって提供されている。

興味深いことに、いくつかは、アルツハイマー病脳でこの観察されたアップレギュレーションは、成人海馬神経新生の疾患関連の損失は、アルツハイマー病 [622]で認知機能障害への主な原因の貢献者かもしれないという仮定に対する証拠であると主張している。

したがって、このレビューで提案されているように、成人海馬神経新生を損なう行動欠損を除去することによって成人海馬神経新生の再活性化は、治療の選択肢ではないかもしれない。しかし、これは有効な反論なのだろうか?

アルツハイマー病患者や動物モデルでは、増加、減少、変化なし、病期に依存する変化の両方が記述されているが、完全に成熟した機能的なニューロンの生成はアルツハイマー病において障害されているという分野での一般的なコンセンサスがある[623](レビューは[624]を参照のこと)。

実際、p-tauを介したアミロイドβシグナルはアルツハイマー病において異所性の神経細胞周期の再突入を促進し、異常で非生産的な神経新生による海馬の神経変性を引き起こしている[625]。示されているように、結果として生じる神経前駆細胞(NPC)の増殖の増加は、遊走性神経芽細胞の数を増加させることも、分化した神経細胞の数を増加させることもない[626]。

すべてのこれらの病原性の効果は、最も可能性が高いアルツハイマー病に勝つ成人海馬神経新生阻害神経炎症性微小環境だけでなく、行動刺激と生産的な成人海馬神経新生のために必要な必須栄養素から海馬を奪い続けている不変のライフスタイルに起因している。

例えば、アルツハイマー病におけるNPCの非生産的な増殖はまた、例えばトランスフォーミング成長因子β1(TGFβ1)のような疾患の後期に特に作用する免疫調節因子の複合作用によって駆動される可能性がある。

 

生理的条件下でのTGFβ1シグナリングは、主にNPCの増殖をアップレギュレートし、機能分化をサポートすることで新たに生成されたニューロンの生存を促進することで、潜在的なアミロイドβ毒性からニューロンを保護し[627]、成人海馬神経新生を増強する[628]が、同時に、神経原性幹細胞(NSC)を休止期に維持する[629]。

対照的に、慢性神経炎症のような病理学的状況下では(上で議論されてきたような多重行動欠損によって引き起こされる)、慢性的に上昇したTGFβ1レベルは疾患の進行に寄与する[630、 631]。例えば、TGFβへの慢性的な曝露は、活性化された幹細胞の細胞周期のG1期を長くし、それによって神経前駆細胞の細胞周期の進行を損なう[632]。同時に、高コルチゾールやアミロイドβの毒性レベル、炎症による他の多くの病原性効果は、歯状回ネットワーク内の成体生まれのニューロンの成熟と統合に害を及ぼす。

 

成人海馬神経新生は大きな治療の可能性があるという仮定は新しいものではないし、NSCを移植することは、いつかアルツハイマー病を治すかもしれないという希望を高めた[68、633]。この楽観主義は、アルツハイマー病の動物モデルにおける認知機能の低下に対する幹細胞移植の効果を調査した研究を次々と生み出した[634]。

いくつかの実験では、マウスの海馬に注入された増殖幹細胞は、アポトーシス細胞の死と酸化ストレスを抑制することで、アミロイドβ誘導性神経毒性と認知機能の低下を改善したという予想外の証拠を提供した[635]。

これは確かに心強いニュースであったが、1つの根本的な疑問が残っている。なぜ我々は、少なくともアルツハイマー病の初期段階では、患者は、海馬の脳室下帯で再活性化された “内因性 “成人海馬神経新生から利益を得ることができる場合には、海馬に外因性NSCを注入したいのであろうか?

もちろん、成人海馬神経新生は大部分の顆粒細胞と歯状回内のいくつかの介在ニューロンの形成に制限されているので[205]、すでに重度のアルツハイマー病末期患者での生活習慣の介入による生産性成人海馬神経新生の活性化は、疾患の修正(脳の大部分が不可逆的に影響を受ける)と実質的に困難(コンプライアンスが損なわれる)である可能性が低い。これが私が早期診断を主張している主な理由である。

 

一方で、この分野のより多くの専門家は、アルツハイマー病を予防するために、あるいは治療するために多動的介入を要求している[636、 637]。彼らは、複雑なカスケードの初期の単一ステップを標的とした単剤治療では、アミロイドβの産生、クリアランス、または凝集のみを阻害する薬剤を用いた治療では十分ではないことを認識している。

しかし、私が本レビューで提案しているようにUTADがなければ、彼らの主張は研究コミュニティにとって説得力に欠け、大多数は依然として「魔法の弾丸」、つまりライフスタイルの変化を必要としない治療法を見つけたいという希望に駆られている。

特に、介入のためのほとんどの提案は、多かれ少なかれ同時に実行されるすべての複雑なプロセスの包括的な説明を欠いているので、どの分子ターゲットおよび/または行動的欠損に対処する必要があり、どのような治療的介入が必要であるかという質問は、これまでのところ、むしろ恣意的に答えられている。

しかし、これは、すべての研究者は通常、多くの矛盾する仮説につながるアルツハイマー病の彼または彼女自身の概念を支持するように、有害である。だから、国民は(長期増強に沿って)完全にアルツハイマー病を防止または治療のための基礎となることは決してないかもしれないそのような部分的な説明の長所と短所についての情報の定常的な流れを受け取る。

 

アルツハイマー病との戦いは、人間の本性との戦いを意味しない。アルツハイマー病は主に、それ自体が老化によって致命的に引き起こされることを主張することは、不当に国民を怖がらせる。さらに、研究者が効果を軽視している場合、誰が彼の生き方を変更することをいとわないであろう。したがって、我々はむしろ健康的なライフスタイルへの変更を奨励し、できるだけ早くアルツハイマー病の原因となる欠陥を修正するために早期診断サービスを提供する必要がある。

おわりに

提案されたアルツハイマー病の統一理論(UTAD)は、長期にわたる人間の自然な生活史によって説明される自然の要件と、人間の非常に最近の文化的(技術的、社会的、経済的)な歴史によって説明される私たちの現代的なライフスタイルとの間の不一致から発せられる行動欠乏症としてアルツハイマー病を定義している。

これらの欠乏は、精神的健康を維持するために必要とされる両方の神経細胞の若返りと成人海馬の神経新生を妨害するだけでなく、精神的な衰えを悪化させ、加速させる他の多くの生理的プロセスやシステムと同様に。UTADは、よく知られている複数の危険因子(環境や遺伝を含む)がどのように相互作用してアルツハイマー病を引き起こすのかを包括的に説明し、アルツハイマー病の病因や病態への影響を明らかにしている。

さらに、UTADは、1つまたはいくつかの危険因子の修正のみに基づく予防戦略が失敗したり、限られた成功しか示さない理由や、同様に、主要な病理学的原因とその修正を無視した治療戦略が効果的ではないことが続く理由を明らかにしている。

逆にUTADは、散発性アルツハイマー病を高確率で予防するためには、生涯のメンタルヘルスに必要な必須プロセスを支配する最小の法則に基づいた全身的な生物学的アプローチが必要であると主張している。さらに、UTADが提供する論理的な枠組みは、アルツハイマー病の主要な病態プロセスを中断させることを目的とした、個々の有害な障害の修正と多方面からのシステム生物学的アプローチに基づいた治療法を開発することを可能にする。

したがって、私の理論的知見に基づいた本レビューは、現在の予防戦略を再考し、根本的に変える必要があることを論じている。さらに、主な原因や欠陥を無視した単剤治療戦略は、患者に認知機能の低下を逆転させるための戦いのチャンスを与えるために、病気の原因となるすべての要因を排除することを目指して、病気の経過の中で可能な限り早期に開始されるべきシステム生物学的アプローチに取って代わられるべきであると主張している。

 

認知機能の低下を逆転させるための戦いのチャンスを患者さんに与えることを目的としたシステム生物学的アプローチである。

略語

AA、アラキドン酸;アミロイドβ、アミロイドβ;AcAc、アセト酢酸;ACh、アセチルコリン;AChEI、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤;ACTH、副腎皮質刺激ホルモン;アルツハイマー病、アルツハイマー病;AGEs、高度糖化最終生成物;成人海馬神経新生、成人海馬神経新生;α-リポ酸、α-リポ酸;α7-nAChRs、α7含有ニコチン受容体。ALS、筋萎縮性側索硬化症;BBB、血液脳関門;BDNF、脳由来神経栄養因子;βOHB、D-β-ヒドロキシ酪酸;CA、コルヌアンモニ;脳脊髄液、脳脊髄液;慢性的カロリー制限、慢性カロリー制限;CR、コルチコステロイド受容体;CRF、コルチコトロピン放出因子;歯状回、歯状回;DHA、ドコサヘキサエン酸。DHLA、ジヒドロリポ酸;DPA、ドコサペンタエン酸;EEE、濃縮環境;EGbs、イチョウ葉からの抽出物;EPA、エイコサペンタエン酸;EPO、エリスロポエチン;ERK、細胞外シグナル調節キナーゼ;F歯状回-PET/CT、2-デオキシ-2-[フッ素-18]フルオロ-D-グルコースとコンピュータ断層撮影との統合;FGF-2、線維芽細胞増殖因子2。GDNF、グリア細胞由来神経栄養因子;GH、成長ホルモン;おばあさん仮説、祖母仮説;GSK-3α、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3α;GSK-3β、グリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β;HC、海馬複合体;HCAR2、ヒドロキシカルボン酸受容体2;HDAC、ヒストン脱アセチラーゼ;HMIT、海馬記憶指数理論。HPA軸、視床下部-下垂体-副腎軸;HPE、オトギリソウ抽出物;IGF-1、インスリン様成長因子1;IL-1、インターロイキン-1;IL-6、インターロイキン-6;間欠断食、断続的絶食;LDL、低密度リポ蛋白質;LEC、側頭葉皮質;LTP、長期増強;長期増強、最小値の法則。LRP1、低密度リポ蛋白質受容体関連蛋白質1、MCTGs、中鎖トリグリセリド、MEC、内側内耳皮質、地中海式ダイエット、地中海式ダイエット、MeHg、メチル水銀、MCI、軽度認知障害、MMSE、ミニ精神状態検査、MRI、磁気共鳴画像法、mTOR、哺乳類ラパマイシン標的、NFL、ナショナルフットボールリーグ。NGF、神経成長因子; NPD1、神経保護D1; NPY、神経ペプチドY; n-3 PUFA、オメガ3多価不飽和脂肪酸; n-6 PUFA、オメガ6多価不飽和脂肪酸; ニューロンの若返り、神経細胞の若返り; PGC-1α、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ共活性化因子1α; PRH、末梢皮質; PUFAs、多価不飽和脂肪酸。REM、急速眼球運動;ROS、活性酸素;SCD、主観的認知機能低下;SSRI、選択的セロトニン再取り込み阻害薬;SWS、徐波睡眠;TFAs、トランス脂肪酸;THH、テトラヒドロハイパーフォリン;TNF-α、腫瘍壊死因子α;UTAD、アルツハイマー病の統一理論;VEGF、血管内皮増殖因子;西洋型食生活、欧米式食事療法