社会的距離、衛生、スクリーニングに基づく戦略にもかかわらず、COVID-19は世界中で急速に進行しており、医療システムが圧倒される危険にさらされている。効果的な薬物療法の特定は進行中であるが、ワクチンは近い将来には利用できなくなるであろう。したがって、追加の予防戦略が緊急に必要とされている。

COVID-19は、軽度で非特異的なインフルエンザ様症状から肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）や多臓器不全などの生命を脅かす合併症に至るまで、さまざまな重症度を呈する。SARS-CoV-2 の感染は主に呼吸器飛沫を介して起こると考えられているが、COVID-19 の発症には腸も関与している可能性がある（1）。

SARS-CoV-2 RNAは、患者の消化管および便サンプルから検出されている（2-4）。

SARS-CoV-2を含むコロナウイルスは腸球に侵入し、それによってウイルスのリザーバーとして機能する（4）。実際、中国からの大規模な臨床研究では、COVID-19では消化器症状が一般的であり、疾患の重症度と関連していることが示されている(3、4)。

プロバイオティクスは生きた微生物であり、適切な量を投与すると宿主に健康上の利益をもたらす(6)。臨床的証拠は、特定のプロバイオティクス株が、胃腸炎、敗血症、呼吸器感染症（呼吸器感染症）を含む細菌性およびウイルス性感染症の予防に役立つことを示している。

全体的な予防とケア戦略にプロバイオティクス株を追加する理由は、このパンデミックの病因因子についてはこれまで直接的には何もなかったにもかかわらず、科学と臨床研究に基づいている。

COVID-19を予防するためのプロバイオティクスの使用を支持する臨床データ

プロバイオティクスは、抗生物質に関連した下痢や消化管内の感染だけでなく、敗血症を含む他の部位の感染や呼吸器感染症を予防することができる(7-13)。

メタアナリシスは、エビデンスに基づいた医療の金字塔である。無作為化対照試験（RCT）に参加した8,000人以上の早産児を対象としたある分析では、プロバイオティクスの経腸栄養補給を受けた患者は、壊死性腸炎、院内敗血症、および全死亡率の減少を示した（14）。

インドの4,000人以上の新生児を含むよく実施されたRCTでは、プレバイオティクス（有益な微生物に特異的な増殖基質である）と組み合わせたラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）の株で治療された乳児の敗血症の減少と呼吸器感染症の低下が発見された(15)。

ウイルスは上部呼吸器感染症の90%以上の病因因子である。

上部呼吸器感染症の予防に対するプロバイオティクスのポジティブな影響は、多くの研究で証明されている。

3,720人の成人と子供を含む12のRCTのメタアナリシスでは、プロバイオティクスを摂取している被験者では上部呼吸器感染症を発症するリスクが2倍低く、感染している被験者では疾患の重症度がわずかではあるが有意に減少したことが報告されている。

成人479人を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照介入研究では、ラクトバチルス・ガセリPA 16/8、ビフィドバクテリウム・ロンガムSP 07/3、ビフィドバクテリウム・ビフィダムMF 20/5とビタミン・ミネラルを併用することで、風邪エピソードの持続時間だけでなく、発熱日数も低下したことが示された(16)。

特定のウイルスによって引き起こされる上部呼吸器感染症の予防に対するプロバイオティクスの影響も文書化されている。

94人の早産児を含むRCTでは、ガラクトオリゴ糖とポリデキストロースのプレバイオティクス混合物（1:1）、またはプロバイオティクスのラクトバチルス・ラムノサスGGを生後3日から60日の間に投与すると、臨床的に定義されたウイルス関連呼吸器感染症の発生率がプラセボと比較して2～3倍低下することが示された（17）。

この研究における全呼吸器感染症の80%を占めるライノウイルス関連エピソードの発生率も、プロバイオティクスまたはプレバイオティクスによって強力に減少した。

1,783人の学童を対象としたオープンラベルの研究では、ラクトバチルス・ブレビスの摂取によりインフルエンザ呼吸器感染症の発生率が減少した(18)。

小児よりも成人に影響を及ぼすパンデミックに関連して、ビフィドバクテリウム・ロンガムまたはプラセボを摂取した27人の高齢者を対象としたRCTでは、これらの肯定的な知見が確認されている(19)。さらに、多くのプロバイオティクスが選択されている乳酸菌は、健康な人の上気道微生物叢の一部であり、中耳炎の再発予防のために検討されている菌株もある(20, 21)。

このことから、コロナウイルスパンデミックの進行を遅らせることに貢献するための利用は検討に値する。

 

プロバイオティクスはまた、重症の成人における細菌性の下部呼吸器感染症を予防するために使用されている。2,000人近い患者を含むRCTのメタアナリシスは、プロバイオティクス株が人工呼吸器関連肺炎の発生率を低下させることを発見した(22, 23)。

しかし、証拠の質が低いと異なる研究の間で矛盾する結果は、追加のよく実施されたRCTを呼び出する。

すべてのプロバイオティクスが、たとえ胃腸に効果があるものであっても、必ずしも呼吸器感染症のリスクを軽減するためにあらゆる方法で貢献するわけではないことに注意すべきである。例えば、Lactobacillus rhamnosus GGおよびBifidobacterium animalis ssp. lactisは、腸管便益に寄与するかもしれないが、鼻咽頭におけるウイルスの数を減少させない(24)。

特定の国で入手と検討が可能な製品例

表1　以下は、コロナウイルスパンデミックの負担軽減に関連する可能性のあるプロバイオティクス製品、またはその製品を掲載しているウェブサイトの例である。

Lactobacillus casei DN-114 001; DanActive/Actimel 発酵飲料、Danone

• 呼吸器感染症 の発生率と期間を低減
• パンデミック期間中は 1 日 1 回

ラクトバチルス・ガセリPA 16/8、ビフィドバクテリウム・ロンガムSP 07/3、ビフィダムMF 20/5；トリビオンハーモニス、

• メルク インフルエンザ様疾患の持続時間と重症度を低下させる
• パンデミックの持続期間中は1日1回

ラクトバチルス・ラムノサスGG; Culturelleまたは他のブランド名

• 消化器系の健康と腸管バリアの完全性、およびウイルス性感染症の予防
• パンデミックの期間中は1日1カプセル (17)

Lactobacillus plantarum DR7; マレーシア

• 上部感染症の予防、免疫調節
• パンデミックの期間中は1日2gの小袋

ビフィドバクテリウム・ブレベ・ヤクルト、ラクトバチルス・カセイ・シロタ

• 発酵飲料として利用可能 人工呼吸器関連肺炎の発生率が低い
• パンデミック期間中は1日1回

ビフィドバクテリウム・ロングム BB536; 森永、多くの製剤で販売されている

• 自然免疫力を高め、インフルエンザの感染を予防する。
• Pediococcus pentosaceus 5-33:3
  Leuconostoc mesenteroides 32-77:1
  L. paracasei ssp. paracasei 19
  L. plantarum 2,362　にイヌリン、オート麦ふすま、ペクチン、および耐性デンプンを加えたもの　Medipharm, Sweden COVID-19 患者 (27) の場合

様々な健康問題のためにカナダで利用可能なプロバイオティクスのリスト

www.probioticchart.ca

様々な健康問題のために米国で利用可能なプロバイオティクスのリスト

www.usprobioticguide.com

 

COVID-19の原因ウイルスであるSARS-CoV2に対する効果がテストされていないことや証明されていないことを強調しなければならないし、この状態に対する治療法や治療法も証明されていない。

感染症を予防するプロバイオティクスの作用のメカニズム的根拠とCOVID-19との関連性

プロバイオティクスの臨床的成功を説明する可能性のあるメカニズムには、腸管上皮バリアの強化、病原体との栄養素の競合、腸管上皮への接着、抗微生物物質の産生、宿主免疫系の調節が含まれる(28)。

55人の乳児を対象としたRCTでは、ビフィドバクテリウム・ビフィダムとストレプトコッカス・サーモフィルスの組み合わせによる経腸栄養補給により、下痢の発生率とロタウイルスの脱落が減少したことが示された(29)が、この効果はその後の研究で確認されている(30)。

これは、細胞内へのウイルスの侵入の干渉および／または腸内でのウイルス複製の阻害を示唆していると思われる。このメカニズムは、腸を介したコロナウイルスの伝播を減少させる役割を持っている可能性があるが、プロバイオティクス株は、呼吸器管に投与されなかった。したがって、この部位での直接的な阻害は不可能と思われる。

とはいえ、肺にはそれ自身のマイクロバイオータがあり、腸と肺の接続は、それによって宿主-微生物、微生物-微生物および免疫の相互作用が呼吸器疾患の経過に影響を与えることができることが記述されている(31)。

 

インフルエンザなどの呼吸器感染症は、呼吸器および消化管の微生物群集の不均衡と関連している(32, 33)。この微生物群集の不均衡は、その後の免疫機能を変化させ、二次的な細菌感染を引き起こす可能性がある。

中国からの報告では、COVID-19が炎症を引き起こし、病原体への反応を低下させる腸内環境異常と関連している可能性があることを示している(34, 35)ので、腸の恒常性を回復するプロバイオティクス株のためのケースが存在している(36)。

経口投与されたプロバイオティクス株は、いくつかは、乳房炎を治療するために乳房などの離れた部位に腸から移行することができるので、さらにこの腸-肺軸に影響を与えることが可能である(37)。

 

腸内マイクロバイオームは、全身の免疫応答、および肺を含む遠隔粘膜部位での免疫応答に重要な影響を与えている(38, 39)。特定のビフィズス菌または乳酸菌の投与は、気道からのインフルエンザウイルスのクリアランスに有益な影響を与える(39、40)。

プロバイオティクス株は、I型インターフェロンのレベルを改善し、抗原提示細胞、NK細胞、T細胞の数と活性を増加させ、肺における全身性および粘膜特異的抗体のレベルを増加させる(16, 19, 39)。

プロバイオティクスの株が、肺への免疫応答を介したダメージを最小限に抑えながら、ウイルスクリアランスを可能にする炎症性サイトカインと免疫調節性サイトカインの間のダイナミックなバランスを変更するという証拠もある。これは、COVID-19の主要な合併症であるARDSの予防に特に関連しているかもしれない。

ラクトバチルス・プランタラムDR7を用いたRCTでは、中年成人では血漿中の炎症性サイトカイン（IFN-γ、TNF-α）が抑制され、若年成人では抗炎症性サイトカイン（IL-4、IL-10）が増強され、血漿中の過酸化および酸化ストレスレベルが低下したことが示されている（25）。

多くのCOVID-19患者に見られるサイトカインストームを考えると、この種の調節は非常に重要であることが証明されるかもしれない。

経口投与されたプロバイオティクス株がこれに寄与する方法は、身体の防御の焦点である腸から発せられる免疫反応に関与しているようである。

したがって、タイトジャンクションの完全性を高めるために文書化されたプロバイオティクス株は、例えば、大腸細胞の燃料である酪酸を増加させることによって、理論的にSARS-Cov-2の侵入を減らすことができる。

 

インフルエンザ、ライノウイルス、および呼吸器同期ウイルスを含む一般的な呼吸器ウイルスに対するプロバイオティクス株の抗ウイルス活性の証拠は、臨床研究および実験研究から来ている(17-19, 41)。

これらの効果やメカニズムはいずれも新しいSARS-CoV-2ウイルスでは試験されていないが、特に他のコロナウイルス株に対するプロバイオティクスの効果が報告されている場合には、このアプローチを検討することを否定すべきではない(42-45)。さらに、患者は二次的な細菌感染によって死亡している。

マウスを用いた最近の研究では、緑膿菌や黄色ブドウ球菌を肺に接種した24時間後に開始したラクトバチルス・アシドフィルスCMCC878の経口投与により、肺の細菌負荷が減少し、肺の損傷や全身の炎症が減少したことが示されている(46)。

プロバイオティクスの安全性

プロバイオティクスは一般的に、最も脆弱な人々や集中治療室でさえも安全である(14, 47)。プロバイオティクス関連の菌血症と菌血症のケースは、主に十分な品質管理を欠いた製剤で治療された未熟で免疫不全の患者で、非常にまれな機会に発生している(48、49)。

集中治療患者へのプロバイオティクスやプレバイオティクス療法は悪化しすぎてしまっていると考えるどころか、RCTの証拠はむしろ、人工呼吸器関連肺炎の予防のために、プロバイオティクス投与を検討する理由を提供している(22, 23, 26)。

さらに、65人の重症で機械的に換気された多発性外傷患者を対象としたRCTでは、シンバイオティクスであるPediococcus pentosaceus 5-33:3、Leuconostoc mesenteroides 32-77:1、L. paracasei ssp. paracasei 19、L. plantarum 2,362をプラスした。

plantarum 2,362にイヌリン、オート麦ふすま、ペクチン、耐性デンプンを加えた結果、感染症、全身性炎症反応症候群、敗血症、集中治療室在院日数、機械的換気下在院日数、死亡率が減少した(27)。

要約

要約すると、経口投与されたプロバイオティクス株は、ウイルス性呼吸器感染症の発生率と重症度を低下させることができる。

医師が抗COVID-19のデータがほとんどない薬剤を使用している時に、抗ウイルス作用と呼吸器作用が文書化されたプロバイオティクス株（低品質の文書化されていない模造品ではない）は、このパンデミックの負担と重症度を軽減するための武器の一部になるべきである。

政府の資金援助は多くの薬の試験に使われているが、それと同じくらい重要なのは、プロバイオティクスの試験に資金を提供することである。

さらに、プロバイオティクス株と土着の有益な微生物の増殖を強化するために、認知されたプレバイオティクス（例えば、フルクタンス、ガラクタンス）の使用は、曲線を平坦にするための全体的な戦略の一部として推奨されるべきである(11, 50)。