ユビキチン-プロテアソーム系/UPS(神経変性疾患)作成中

この記事は約14分で読めます。
Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts

ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)

サイトご利用には利用規約・免責事項への同意が必要です

概要

https://ja.wikipedia.org/wiki/プロテアソーム

プロテアソーム – 脳科学辞典

タンパク質の品質管理

タンパク質の品質管理(恒常性)はユビキチン-プロテアソーム(UPS)、シャペロン、シャペロン媒介の自己貧食、マクロオートファージ-などに複数のシステムによって維持されている。

タンパク質の恒常性(プロテオスタシス)の効率が低下すると、誤って折り畳まれたミスフォールドタンパク質が細胞内に蓄積して凝集し、細胞を破壊し細胞死を引き起こす可能性がある。

ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)

タンパク質の品質管理を行うシステムのひとつであるユビキチン-プロテアソーム系は、細胞内の損傷、ミスフォールド、不要なタンパク質を分解するための主要な経路として存在し、ユビキチン化とプロテアソーム分解という2つの連続したステップによって行われる。

またユビキチン-プロテアソーム系(UPS)は、神経変性疾患と関連する異常タンパク質も、分解することができる多くの証拠が存在する。

 

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-07-00070-g0002.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4117186/
ユビキチン-プロテアソーム系の機能低下

ユビキチン-プロテアソーム系の機能低下は多くの神経変性疾患で報告されており、その病因に二次的な関与をしていることが報告されている。

αシヌクレイン、アミロイドβ、ポリグルタミンタンパク質などの凝集しやすいタンパク質はUPS機能を低下させ、プロテアソームによる分解を遅らせると考えられている(UPSの機能不全仮説)

未解明のメカニズム・プリオン関与の疑い

しかし、どの凝集体がプロテアソームを損なうのかなど、多くのメカニズムは解明されていない。

ある研究ではプリオンタンパク質であるPRPscが、プロテアソームのゲート通過を減少させることでプロテアソームを阻害することが示されている。

Misfolded PrP impairs the UPS by interaction with the 20S proteasome and inhibition of substrate entry.
ユビキチン-プロテアソーム系の活性

一方でUPSは神経変性疾患において保存されており、UPSの活性は有効であるという研究の証拠は増えてきている。

最近の研究では転写因子Nrf1、Nrf2を介してユビキチン-プロテアソーム系を調節できることが明らかになってきた。

Transcription factor Nrf1 mediates the proteasome recovery pathway after proteasome inhibition in mammalian cells.
Basic leucine zipper protein Cnc-C is a substrate and transcriptional regulator of the Drosophila 26S proteasome.
Nrf2
Nrf2-dependent induction of proteasome and Pa28αβ regulator are required for adaptation to oxidative stress.

アブラナ科野菜、スルフォラファン、Nrf2によるプロテアソーム活性

Antioxidants enhance mammalian proteasome expression through the Keap1-Nrf2 signaling pathway.
Role of increased expression of the proteasome in the protective effects of sulforaphane against hydrogen peroxide-mediated cytotoxicity in murine neuroblastoma cells.
HSP90阻害

USP14阻害 IU1

Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14.

USP14阻害剤によるプロテアソームのタウ分解増強

Neurotoxic mechanisms by which the USP14 inhibitor IU1 depletes ubiquitinated proteins and Tau in rat cerebral cortical neurons: relevance to Alzheimer’s disease
In Alzheimer’s disease proteasome activity is reportedly downregulated, thus increasing it could be therapeutically beneficial. The proteasome-associated deubiq...

神経変性疾患におけるUPSの役割

ミトコンドリア機能の品質管理

マイトファジーのPINK1 /パーキン経路

The pathways of mitophagy for quality control and clearance of mitochondria.
APPの分解に関与

UPSはアミロイドβの産生または細胞外アミロイドβのクリアランスに直接関与していない。しかし、UPSの小胞体関連の分解(EARD)を介したAPPの分解に関与している可能性がある。

Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation.

 

細胞内アミロイドβ凝集体はUPSを阻害する。

Abeta inhibits the proteasome and enhances amyloid and tau accumulation.
タウの分解

タウの分解は機構的に行われており、UPSとオートファジーの両方がタウの分解に関わる。

Tau degradation: the ubiquitin-proteasome system versus the autophagy-lysosome system.

不溶性タウの蓄積は、脳内の26Sプロテアソーム活性の低下、高いユビキチン化タンパク質レベルと関連していた。

Tau-driven 26S proteasome impairment and cognitive dysfunction can be prevented early in disease by activating cAMP-PKA signaling
In a model of tauopathy, tau directly inhibits proteasome activity, and cognitive impairment can be prevented by activation of cAMP-PKA signaling.

プロテアソーム活性の増強は、神経変性疾患に関与する異常タンパク質レベルを低下させる。

Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14.
パーキンソン病

UPSの機能不全がパーキンソン病の一因となっている可能性

αシヌクレインはプロテアソームに結合し、UPS機能を阻害することが示されている。

Aggregated and monomeric alpha-synuclein bind to the S6' proteasomal protein and inhibit proteasomal function.
Proteasome dysfunction in aged human alpha-synuclein transgenic mice.

 

 

細胞のプロテオスタシス機構

プロテアソームは長い半減期をもつ 40~200時間

アンチエイジング

持続的なプロテアソーム活性は、生物の寿命と相関する可能性がある。

健康な百歳長寿の線維芽細胞を培養したところ、プロテアソームの活性を有することが見出された。

Fibroblast cultures from healthy centenarians have an active proteasome.
神経可塑性

 

UPSとマクロオートファージーの複雑な相互作用(クロストーク)

UPSとマクロオートファジーは通常共活性を起こすが、片方機能不全を起こしている場合、もう片方が代償機構として過剰活性となることがある。

マクロオートファジーの障害も、UPS基質の分解能力を低下させる。

Eukaryon Journal
プロテアソーム阻害によるオートファージ活性

プロテアソームの阻害はオートファジー経路を活性化することがin vitroにおいて示されている。

Proteasome Inhibitors Activate Autophagy Involving Inhibition of PI3K-Akt-mTOR Pathway as an Anti-Oxidation Defense in Human RPE Cells
The two major intracellular protein degradation systems, the ubiquitin-proteasome system (UPS) and autophagy, work collaboratively in many biological processes ...
Rapid induction of p62 and GABARAPL1 upon proteasome inhibition promotes survival before autophagy activation.
オートファージーの急性阻害はプロテアソームを活性する

オートファージーの阻害は、UPS経路による分解を妨げ、凝集しやすいタンパク質の蓄積をもたらす。

Autophagy inhibition compromises degradation of ubiquitin-proteasome pathway substrates.
The interplay between autophagy and the ubiquitin-proteasome system in cardiac proteotoxicity.
栄養欠乏による共活性

栄養素、アミノ酸、ホルモンなどによるMTORC1の活性はプロテアソームとオートファジーによるタンパク質分解を迅速に抑制する。栄養欠乏では逆に同時活性となる。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はkaup-12-10-1205770-g001.jpgです。

Coordinate regulation of autophagy and the ubiquitin proteasome system by MTOR
Proteins in eukaryotic cells are continually being degraded to amino acids either by the ubiquitin proteasome system (UPS) or by the autophagic-lysosomal pathwa...

 

適切なオートファジーレベルは生物にとって好ましいものだが、過剰にアップレギュレーションされたオートファジーの活性は有害な結果につながる可能性がある。

オートファジーの活性はMCI、初期、中期で異なる戦略を組み立てる必要があるかもしれない。

プロテアソーム

20Sプロテアソーム

20Sプロテアソーム複合体は、酸化的損傷を受けたタンパク質、無秩序なタンパク質を直接標的とし、細胞を解毒することができる。(ポリユビキチン化を必要としない)

26Sプロテアソームの分解によって20Sプロテアソーム複合体の増加が生じる。

Comparative resistance of the 20S and 26S proteasome to oxidative stress.
Oxidatively modified ferritin is selectively recognized and degraded by the 20S proteasome. Concentrations of hydrogen peroxide (H2O2) higher than 10 micromol/m...
Regulation of the 26S proteasome complex during oxidative stress.

しかし、損傷したタンパク質の蓄積が分解量を超えると、プロテオスタシスが崩壊し、タンパク質毒性によるストレスの増加が生じる。これらはアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)などの神経変性疾患で見られる特徴である。

26Sプロテアソーム活性の低下および、ユビキチン化タンパク質の蓄積が死後のアルツハイマー病患者の脳で観察されている。

Ubiquitin is detected in neurofibrillary tangles and senile plaque neurites of Alzheimer disease brains.
Proteasome inhibition by paired helical filament-tau in brains of patients with Alzheimer's disease.

ユビキチン-プロテアソーム系活性

UPS活性 天然物

オレウロペイン(オリーブリーフ)

オレウロペインは、3種全てのプロテアソーム活性を増強

The olive constituent oleuropein exhibits proteasome stimulatory properties in vitro and confers life span extension of human embryonic fibroblasts.
The olive constituent oleuropein exhibits proteasome stimulatory properties in vitro and confers life span extension of human embryonic fibroblasts.
ベツリン酸/Betulinic acid(白樺の樹皮)

白樺の樹皮など多くの植物に含まれるサポニン、チャーガ

Activation and inhibition of the proteasome by betulinic acid and its derivatives.

オレウロペインと異なり、キモトリプシン様を活性化し、トリプシン様及びカスパーゼ様活性への影響がほとんどか全くない。

 

Activation and inhibition of the proteasome by betulinic acid and its derivatives.
ベツリン/Betulin(樺の木)
オウゴニン/Wogonin/黄金花/Scutellaria baicalensis
Wogonin enhances antitumor activity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in vivo through ROS-mediated downregulation of cFLIPL and IAP proteins.
Wogonin has multiple anti-cancer effects by regulating c-Myc/SKP2/Fbw7α and HDAC1/HDAC2 pathways and inducing apoptosis in human lung adenocarcinoma cell line A549.
Wogonin induces Beclin-1/PI3K and reactive oxygen species-mediated autophagy in human pancreatic cancer cells
Wogonin is considered to be an inhibitor of myeloid cell leukemia 1 and B-cell lymphoma 2, and a potential antitumor drug due to its ability to induce apoptosis...
Error - Cookies Turned Off
オロキシリンA/Oroxylin A(コガネバナ/Scutellaria baicalensis)
Oroxylin-A Rescues LPS-Induced Acute Lung Injury via Regulation of NF-κB Signaling Pathway in Rodents
Successful drug treatment for sepsis-related acute lung injury (ALI) remains a major clinical problem. This study was designed to assess the beneficial effects ...
ゲニピン/Genipin
Eucommia ulmoides Oliver/トチュウ/Du zhong/Eucommia bark

アウクビン/Aucubin・ゲニポシド/Geniposidic

INHIBITION OF TNF-α AND IL-6 PRODUCTION BY AUCUBIN THROUGH BLOCKADE OF NF-κB ACTIVATION IN RBL-2H3 MAST CELLS
Antigen (Ag)-stimulated mast cells induce synthesis and production of cytokines including tumor necrosis factor (TNF)-α and interleukin (IL)-6 with pr…
Neuroprotective effects of Eucommia ulmoides Oliv. and its bioactive constituent work via ameliorating the ubiquitin-proteasome system
Parkinson’s disease (PD) is a chronic neurodegenerative disorder characterized by a loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, decreased striatal dop...
スルフォラファン(Nrf2活性)

スルフォラファンは、マウスのプロテアソーム活性およびオートファジーを増強する。

Aggregated and monomeric alpha-synuclein bind to the S6' proteasomal protein and inhibit proteasomal function.
Role of increased expression of the proteasome in the protective effects of sulforaphane against hydrogen peroxide-mediated cytotoxicity in murine neuroblastoma cells.
Sulforaphane enhances proteasomal and autophagic activities in mice and is a potential therapeutic reagent for Huntington’s disease
The ubiquitin-proteasome system (UPS) is impaired in Huntington’s disease, a devastating neurodegenerative disorder. Sulforaphane, a naturally-occurring compoun...
ガストロジン
Proteasome activator enhances survival of Huntington's disease neuronal model cells.
Gastrodia elata modulates amyloid precursor protein cleavage and cognitive functions in mice.
ラパマイシン
mTOR inhibition activates overall protein degradation by the ubiquitin proteasome system as well as by autophagy.
エゾウコギ(Acanthopanax senticosus)
Proteomics in Traditional Chinese Medicine with an Emphasis on Alzheimer's Disease
In recent years, there has been an increasing worldwide interest in traditional Chinese medicine (TCM). This increasing demand for TCM needs to be accompanied b...

26Sプロテアソームの調節サブユニットであるPSMD7を劇的にアップレギュレートすることで、26Sプロテアソームの活性を回復。

フォルスコリン

ガストロジン

フィセチン

熊の胆(タウロウルソデオキシコール酸 )

オレイン酸
Activation of the multicatalytic proteinase from rat skeletal muscle by fatty acids or sodium dodecyl sulphate.
リノール酸、リノレン酸などの脂肪酸(ほうれん草の葉)
Activation of 20S proteasomes from spinach leaves by fatty acids.
ドコサヘキサエン酸 DHA

図7

Docosahexaenoic acid induces the degradation of HPV E6/E7 oncoproteins by activating the ubiquitin–proteasome system
The oncogenic human papillomavirus (HPV) E6/E7 proteins are essential for the onset and maintenance of HPV-associated malignancies. Here, we report that activat...
セラミド
Human erythrocyte multicatalytic proteinase: activation and binding to sulfated galacto- and lactosylceramides.
リゾホスファチジルイノシトール/Lysophosphatidylinositol
Kinetic mechanism of activation by cardiolipin (diphosphatidylglycerol) of the rat liver multicatalytic proteinase.

GPR55は、マリファナの成分であるΔ^9-テトラヒドロカンナビノール(Δ^9-THC)に対する新しい受容体。内在性リガンドがリゾホスファチジルイノシトール(LPI)である可能性。

新しい生理活性脂質リゾホスファチジルイノシトールとその受容体の生理的役割の解明
GPR55は、マリファナの成分であるΔ^9-テトラヒドロカンナビノール(Δ^9-THC)に対する新しい受容体である可能性が指摘されている受容体である。その内在性リガンドは不明であったが、研究代表者はその内在性リガンドがリゾホスファチジルイノシトール(LPI)であることを明らかにした。今回の研究で、LPIがGPR55を介...
カルジオリピン
Kinetic mechanism of activation by cardiolipin (diphosphatidylglycerol) of the rat liver multicatalytic proteinase.
漢方薬

カタールポール(catalpol)イリドイド配糖体

プエラリン(puerarin )クズ、プエラリアなどに含まれるイソフラボンの一種

ダイゼイン(daidzein)クズ、プエラリアなどに含まれるイソフラボンの一種

in vitroにおいてプロテアソーム増強、凝集抑制、抗酸化、抗アポトーシス効果が実証された。ダイゼインはカタルポール、プエラリンよりも広範囲の有効を示した。

ユビキチン-プロテアソーム系活性 化合物

メチレンブルー

メチレンブルーは非常に高い濃度では、Hsp70を阻害し、タウクリアランスを増加させる。

Methylene blue reduces aβ levels and rescues early cognitive deficit by increasing proteasome activity.
アルギニンを多く含むヒストンH3
Selective activation of the 20 S proteasome (multicatalytic proteinase complex) by histone h3.
合成ペプチジルアルコール、エステル、p-ニトロアニリド、ニトリル
Synthetic peptide-based activators of the proteasome.
USP14阻害剤
Enhancement of proteasome activity by a small-molecule inhibitor of USP14.
GHK
GHK and DNA: Resetting the Human Genome to Health
During human aging there is an increase in the activity of inflammatory, cancer promoting, and tissue destructive genes plus a decrease in the activity of regen...

リファンピシン

メチレンブルー

トレハロース

タウリン

UPS調節因子

Nrf1

Nrf2

SKN-1

RP-CP プロテアソームホロ酵素

Blm10 / PA200-CP

PA28-CP

Rpn4

FoxO / DAF-16

有酸素運動

全身を使った有酸素運動訓練は、筋肉だけを使ったトレーニングと比較してプロテアソーム活性を増加させる。

http://erj.ersjournals.com/content/40/Suppl_56/4701

MTORC1阻害(強力)

mTOR inhibition activates overall protein degradation by the ubiquitin proteasome system as well as by autophagy.

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はkaup-12-10-1205770-g001.jpgです。

Coordinate regulation of autophagy and the ubiquitin proteasome system by MTOR
Proteins in eukaryotic cells are continually being degraded to amino acids either by the ubiquitin proteasome system (UPS) or by the autophagic-lysosomal pathwa...

HSF-1活性

HSF-1 activates the ubiquitin proteasome system to promote non-apoptotic developmental cell death in C. elegans
Apoptosis is a prominent metazoan cell death form. Yet, mutations in apoptosis regulators cause only minor defects in vertebrate development, suggesting that an...

 

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はfnmol-07-00070-g0003.jpgです。

The ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative diseases: precipitating factor, yet part of the solution
The ubiquitin-proteasome system (UPS) has been implicated in neurodegenerative diseases based on the presence of deposits consisting of ubiquitylated proteins i...

シャペロン活性

シャペロンタンパク質の発現を刺激することによるUPS活性作用

図1

The ubiquitin-proteasome system in neurodegenerative diseases: precipitating factor, yet part of the solution.

UPSの阻害

天然物・化合物

レスベラトロール

ケルセチン

δトコトリエノール

プテロスチルベン

アスピリン

EGCG

クルクミン

ゲニステイン(大豆イソフラボン)

サリノスポラミドA

ボルテゾミブ

加齢、NFT

ラクトシスチン

ベラトシン

サリノスポラミドA

アルギリンA

セラストロール(HSP90阻害剤)withaferinA

グリオトキシン

ジスルフィラム(アルコール依存症の治療薬)

アクリジン誘導体

摂食と運動

BCAA

持久トレーニング後の分岐鎖アミノ酸の投与は、運動に寄るPGC-1a、UPSシグナル伝達、DDIT4mRNA発現を部分的に抑制する。

Branched-chain amino acids administration suppresses endurance exercise-related activation of ubiquitin proteasome signaling in trained human skeletal muscle.
タンパク質の摂取

タンパク質食品の摂取は、ヒト骨格筋のプロテアソーム活性を低下させる。

Chocolate milk and endurance exercise recovery: protein balance, glycogen, and performance.
絶食状態での長時間の運動

エネルギーバランスがマイナス状態での長時間の低強度と高強度の運動は、UPSの活性を増加させない。高タンパク質食品の摂食がUPS活性の増加を抑えた可能性。

http://physreports.physiology.org/content/5/23/e13518
摂食

筋タンパク質のユビキチン化は絶食時よりも摂食時が有意に低い。45%

Effects of energy deficit, dietary protein, and feeding on intracellular regulators of skeletal muscle proteolysis.

 

タイトルとURLをコピーしました