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Update on COVID-19 Infection and Ivermectin Treatment
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病原体研究の国際ジャーナル
Konne Felix Eedee1* and Emeji Roseline2
1リバーズ州立大学メディカル・ラボラトリー・サイエンス学科、ポート・ハーコート・ナイジェリア 2ナイジェリア、ポートハーコートのRivers State College of Health Science and ManagementのSchool of Medical Laboratory Science。
編集者
(1) Dr. Jasini A. Musa, University of Maiduguri, Nigeria.
(2)教授 Khadiga Ahmed Ismail Eltris, Ain Shams University, Egypt.
(3) 米国UCLA医学部およびチャールズ・R・ドリュー医学・科学大学 ジョン・ヤヒヤ・I・エルシマリ教授
(4）パレスチナ・アルクドス大学 Rafik Karaman博士
査読者
(1) Manash Barthakur, Pub Kamrup College, インド.
(2) Pescaru Maria, University of Piteşti, Romania.
(3) Seyyed Amir Siadati, Islamic Azad University, Iran.
(4）インド・ビルラ・ヴィシュヴァカルマ・マハヴィディヤラヤ（BVM）ヴァツァルクマール・ヴィプルクマール・シャー
(5) Sadique Shaikh, Aditya Institute of Management Studies and Research (AIMSR), インド。完全な査読履歴： www.sdiarticle4.com/review-history/66084
2021年2月15日受領
発行 2021年5月13日
概要
コロナウイルスは、哺乳類や鳥類に病気を引き起こす、関連するRNAウイルスのグループである。COVID-19感染症は，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）に類似したSARS-CoV-2と呼ばれる一本鎖のRNAウイルスによって引き起こされる．このレビューの目的は、COVID-19がどのように人間に感染するのか、その予防法とイベルメクチン薬剤による治療の可能性を明らかにすることである。主な感染源は、感染した人や動物との密接な接触、呼吸器系の飛沫であると考えられており、感染経路は、結膜、口、鼻腔、喉などの粘膜であるとされている。ウイルスは、粘膜に存在するACE2受容体を介してヒトに侵入する。これがコロナウイルスの感染成立の重要なステップとなる。コロナウイルスに感染しないためには、物理的な距離をとる、フェイスマスクを着用する、部屋の換気をよくする、人混みを避ける、手を清潔にする／洗う、手指消毒剤を使用する、肘を曲げて咳をするなどの予防策が必要である。イベメクチンは、ウイルスのタンパク質が細胞質の受容体（imp α/β）に結合する開始を阻害する。イベメクチンの抑制的な役割により、ウイルス量のさらなる増加を防ぐことができる。イベメクチンは、感染症を永続的に治療するための顕著な医学的ブレークスルーとなる可能性があるが、この分野ではさらなる臨床試験が提案されている。
キーワード
イベメクチン，COVID-19，感染症，SARS-CoV-2．
1. はじめに
コロナウイルスは、哺乳類や鳥類に病気を引き起こす近縁のRNAウイルスのグループである。ヒトや鳥類では、軽症から致死的なものまで様々な呼吸器感染症を引き起こす。軽度のものでは、風邪（ライノウイルスを主とする他のウイルスも原因となる）などがあり、致死性のものでは、SARS（重症急性呼吸器症候群)MERS（中東呼吸器症候群)COVID-19などがある。牛や豚では下痢を、マウスでは肝炎や脳脊髄炎を引き起こす。コロナウイルスは、コロナウイルス科、ニドウイルス目、リボウイルス属に属するオルトコロナウイルス亜科を構成している[1]。コロナウイルスは、ポジティブセンスの一本鎖RNAのゲノムと、らせん対称のヌクレオカプシドを持つエンベロープ型ウイルスである。[2]. コロナウイルスのゲノムサイズは約26～32キロベースで、RNAウイルスの中では最大級である[3]。その表面には特徴的な棍棒状の突起があり，電子顕微鏡写真では名前の由来となった太陽コロナを連想させる画像が得られる。新型コロナウイルス（nCoV）とは、これまでにヒトでは確認されていない新しい株のことである。科学者たちは、コロナウイルスが何であるかを特定した後、名前を付ける（COVID-19の場合、原因ウイルスはSARS-CoV-2です）。ほとんどのコロナウイルスは危険ではない。WebMD 2020）とされている。
表1を見てほしい。下の表は、SARS-CoVとSARS-CoV-2の生物学的特徴の比較分析を示したものである。[4]
2. 感染源
感染の拡大を抑制するための予防戦略を策定するためには、感染源と感染経路を特定することが重要だ。SARS-CoVの場合、研究者たちは当初、重要な感染源としてタヌキとハクビシンに注目していた。しかし，食品市場のハクビシンから分離されたサンプルだけがウイルスRNAの検出に陽性結果を示したことから，ハクビシンが二次宿主である可能性が示唆された。[14]. 2001年には、香港の健康な人からサンプルが分離され、分子評価の結果、SARSコロナウイルスに対する抗体の頻度は2.5%であった。これらの兆候は 2003年の大パンデミックを引き起こす前に、SARSコロナウイルスがヒトの間で循環している可能性を示唆していた[15]。その後、ライノロコウモリからもSARS-CoVに対する抗体が検出され、コウモリがウイルスの複製源であることが示唆された[16]。中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルスは 2012年にサウジアラビアで初めて出現した。MERSコロナウイルスは、βコロナウイルスにも関連しており、ラクダを人獣共通感染源または一次宿主としている。[16].
最近の研究では、ピピストレルからもMERS-コロナウイルスが検出され、ウイルスの伝達媒体となっている[17][18]。当初、研究者グループは、ヘビが宿主となる可能性を示唆していたが、新規コロナウイルスとSARS類似のコウモリウイルスとのゲノム類似性が発見されたことで、コウモリだけが重要なリザーバーとなる可能性はないとの見解が支持された。さらに、相同組換えの解析により、新型コロナウイルスの受容体結合スパイク糖タンパク質は、SARS-CoV（CoVZXC21またはCoVZC45）と、まだ知られていないβ-oから開発されたことが明らかになった[19a,19b,19c]。しかし、このウイルスを根絶するためには、人への感染の原因となった中間的な人獣共通感染症の発生源を特定するという点で、さらなる研究が必要である。
3.0 感染経路
コロナウイルスの感染率が高いことから、考えられる感染経路について多くの疑問が投げかけられている。主な感染経路が不明確なため、感染管理政策はより多くの課題に直面した。考えられる主な感染源は、密接な接触と呼吸器の飛沫であると考えられている。粘膜（結膜、口腔、鼻腔、咽頭）が主な感染経路となる。コロナウイルスは、結膜から分布する宿主の受容体ACE2を認識して結合することで、宿主細胞への侵入を果たす[20]。大量のウイルスが集合し、気道を通じてヒトの肺に放出され、様々なタイプの発熱、咳、CT検査結果の肺のガラス混濁、さらには呼吸不全を引き起こす[21]。SARS-CoV-2 は主に、COVID-19 の感染が確認された人が咳をしたり息を吐いたりする際に、鼻や口から出る小さな呼吸器の飛沫を介して人から人へと広がる。これらの飛沫は、人の周りの物や表面に付着する。他の人は、この飛沫を吸い込んだり、これらの表面や物に触れたりした後、目、鼻、口に触れることで感染する可能性がある。症状のない人がSARS-CoV-2に感染するリスクは非常に低い。しかし、SARS-CoV-2に感染しても、軽い症状しか出ない人が多く、特に発症初期にはその傾向が強い。結膜炎が最初の症状であり、感染者との密接な接触歴があったと報告しているケースもある。[22a,b, 7a,b]。涙や結膜による感染のリスクがあるのではないかと推測されている。ウイルスが体内の複数の器官を攻撃することを示す証拠が増えている。
3.1 目の感染と眼球経路
SARS-CoV-2 が発生した際、一部の患者は結膜炎の症状を呈した。中には、発熱や咳の前に、臨床診断で眼の病気にかかった人もった[22a,b,]。多くの眼科医が目だけを無防備にして日常的な診断や治療で感染していることが判明した事例報告もある[22a,b 23a,b]。したがって、COVID-19確定患者の初期症状である結膜炎を放置し、総合的な対策を取らずに感染した場合、ウイルスを含む感染性の涙や体液が他の人に感染する可能性があった[24, 7a,b]。これらの結果は、目の感染ルートの存在を示唆していた（22a,b,25）。Deng氏らのチーム[26]によると、マカクは結膜ルートでSARS-CoV-2に感染することができる[21]ことから、SARS-CoV-2の目からの感染・伝播には2つのルートがあると考えられる。1つは直接接触、もう1つは間接接触による感染である。直接ルートは、ウイルスを含んだ飛沫が目から入ることである。もう1つの経路は、間接的な接触感染で、ウイルスの飛沫に誤って手で触れ、その手を鼻や目にこすりつけることで結膜感染を起こすことがある。SARS-CoV-2が目に感染して複製されると、2つの方法で感染する。1つは外向きの感染で、目の分泌物や涙でウイルスが手を汚染し、手を介してウイルスに感染する危険性がある。もう1つのルートは、内向きの感染である。ウイルスが目から感染した場合、結膜の分泌物や涙が鼻咽頭管を通って口に流れ込み、最終的に肺や消化管に到達して、さらに感染が進む可能性がある。また、SARS-CoV-2の場合、目の充血やヒリヒリ感が主な症状として始まったという報告が日々増えており、文献的にもウイルスが結膜を介して人体に感染することが示唆されている。[7a,b; and 27a,b,c,d]。これらの結果から、COVID-19の新規症例では結膜炎を初発症状とするものは少なく、目の表面に付着したSARS-CoV-2が涙を介して鼻腔や咽頭に侵入する可能性があることがわかった。SARS-CoV-2は鼻-目間で感染し、おそらく咳やくしゃみによる口腔内圧の上昇の方法を介して、鼻涙管から涙嚢にウイルスが逆感染し、結膜角膜に感染すると考えられる。[28; 29]. このように、このルートは二者択一の感染ルートとなる。SARS-CoV-2の感染経路としては、ウイルスを含む涙液が上下眼瞼の穿刺部から管腔を通って涙嚢に入り、さらに鼻涙管を通って鼻腔に入る涙液ルートも考えられる。眼球内で増殖したウイルスが鼻腔内に継続的に流入することで、呼吸器感染が成立する可能性がある。眼球内でのウイルス複製が不顕性かつ長期に及び、その後、継続的に呼吸器に移行する可能性も否定できない。
3.2 糞便・口腔内感染経路
一般に、インフルエンザ、SARS-CoV、MERS-CoVなどの多くの呼吸器系病原体は腸管症状を引き起こすが、SARS-CoV-2も同様である[30]。かなりの数の患者に下痢が見られた。武漢からの初期の報告では、COVID-19 の患者の 2～10%に下痢や嘔吐などの胃腸症状が見られた。腹痛は、集中治療室に入院した患者では、集中治療を必要としない個人よりも頻繁に報告され、120%の患者が、発熱や呼吸器症状の発症の1～2日前に下痢や吐き気を呈していた[31]。この研究では、COVID-19症例が確認された患者の少数の糞便からSARS-CoV-2核酸陽性が検出されたことで、生きたウイルスの存在が示された。Nashan ZhongとLanjuan Liチームは、COVID-19の肺炎患者の糞便スワブ検体からSARS-CoV-2を別々に分離した。これらの知見は、患者の糞便中に生きたウイルスが存在することを示している。呼吸器系ウイルスの感染において、糞便による感染様式が占める割合は小さい。糞便を介して感染するウイルスのほとんどはエンテロウイルスであり、呼吸器系ウイルスは主に飛沫や接触によって感染する。しかし、15%以上の症例では、数名の患者の肛門検査が後期になって陽性になってたが、胸部X線検査での証拠や上気道からの呼吸器検体でのウイルスクリアランスが大幅に改善していたことから、糞便形成ルートは無視できない。[32]は、便サンプルのウイルス量は呼吸器サンプルのウイルス量よりも少なかったと報告しており、回復期の試験管内での便の排泄が感染性を持つかどうかについては、さらなる検討が必要である。SARS-CoV-2の糞便排泄の証拠を考慮すると、このウイルスは糞便-経口感染ルートで感染するか、ウイルスを含んだ糞便でエアロゾルを形成することで再感染する可能性もある。トラクトの感染経路は、単一の感染ではないかもしれない。他のルートの媒介となる場合もある。
4. 病原体
4.1 ヒトコロナウイルスの主要な特徴と侵入機構
すべてのコロナウイルスは、ORF1`下流領域に、ウイルスの複製、ニュークロカプシド、スパイク形成のためのタンパク質をコードする特定の遺伝子を持っている[33]。コロナウイルスの外表面にある糖タンパク質スパイクは，ウイルスの宿主細胞への付着と侵入を担っている。受容体結合ドメイン（RBD）は、ウイルス間でゆるやかに結合しているため、ウイルスは複数の宿主に感染する可能性がある。[34,35]. 他のコロナウイルスは、アミノペプチダーゼや炭水化物を、SARS-CoVやMERS-CoVはエキソペプチダーゼを、ヒトの細胞に侵入するための重要な受容体として認識している。コロナウイルスの侵入メカニズムは、ヒト気道トリプシン様プロテアーゼ（HAT)カテプシン、膜貫通型プロテアーゼセリン2（TMPRSS2）などの細胞性プロテアーゼに依存しており、これらのプロテアーゼはスパイクタンパク質を分割し、さらなる侵入の変化を確立する[36,37]。MERS-CoVは、ジペチジルペプチダーゼ4（DPP4）を採用しているが、HCOV-NL63やSARS-CoVは、主要な受容体としてアンチジオテンシン変換酵素2（ACE2）を必要とする[34]。SARS-CoV-2は，典型的なコロナウイルスの構造を持ち，スパイクタンパク質の他に，RNAポリメラーゼ，3-チモトリプシン様プロテアーゼ，パパイン様プロテアーゼ，ヘリカーゼ，糖タンパク質，アクセサリータンパク質などのポリタンパク質，核タンパク質，膜タンパク質を発現していた[38a,b; 39]．
5. 予防対策
世界保健機関（WHO）によると、以下のガイドラインに従うことで、コロナウイルスの蔓延を抑制することができる。コロナウイルスに感染しないためには、物理的な距離をとる、フェイスマスクを着用する、部屋の換気をよくする、人混みを避ける、手を清潔にする／洗う、手指消毒剤を使用する、肘を曲げたものやティッシュに咳をするなどの予防策がある。また、次のような対策もウイルスへの感染を防ぐために有効である。他人がくしゃみや咳をしたり、話したりしたときに感染のリスクを下げるために、自分と他人の間に1メートル以上の距離を保つ。室内ではさらに距離をとつこと。マスクを着用することが当たり前になるようにしよう。マスクを可能な限り効果的に使用するためには、適切な使用、保管、洗浄または廃棄が不可欠である[41]。さらにWHOは、定期的にアルコールベースの手指消毒剤で手を洗うか、石けんと水で洗うなど、衛生管理を徹底するよう勧告している。また、目や鼻、口を触らないようにし、特にドアの取っ手や蛇口、電話の画面など、日常的に触れる表面をこまめに清掃・消毒しなければならない[41]。体調不良を感じている人は、WHOの指示に従い、以下のガイドラインに従うこと。コロナ・ウイルスの症状をすべて把握してほしい。その他の症状としては、味覚や嗅覚の喪失、痛み、頭痛、喉の痛み、鼻づまり、目の充血、下痢、皮膚の発疹などがあるが、一般的ではない。WHOは、発熱、咳、頭痛などのわずかな症状のある人は家にとどまり、自己隔離すべきであると勧告している。一方、発熱、咳、呼吸困難のある人は、まず電話で連絡するか、地元の保健機関の指示に従って、直ちに医療機関を受診すべきです [40]。
6.イベメクチン治療
イベメクチンは幅広いスペクトルの抗寄生虫剤であり、最近では
広範囲の抗ウイルス活性を有することが最近発見された。COVID-19感染症は，重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）に類似したSARS-CoV-2という一本鎖のRNAウイルスによって引き起こされる。このウイルス（SARS-CoV）に関する研究は、イベメクチンがSARS-CoV-2に対して有効であることを示唆するものであった。
6.1 COVID-19感染のメカニズム
コロナウイルスは、タンパク質に包まれた一本鎖のウイルスである。ウイルスタンパク質は、宿主細胞の核内および核外へのウイルスタンパク質の輸送を媒介するインポリンα/β（核-細胞質間輸送受容体）と結合する。この結合により、ウイルスは宿主細胞の核内に移動し、宿主細胞の活動を複製、より多くのビリオンの生成、感染の促進、抗ウイルス反応の低下へと向かわせる。[42].
6.2 イベメクチンの作用機序
イベメクチンは、ウイルスが核に輸送され、宿主細胞の活動を変化させるために必要な、ウイルスタンパク質と細胞質の受容体（imp α/β）との結合の開始を阻害する。アイベメクチンの阻害作用により、複製プロセスが中断されたため、ウイルス量のさらなる増加を防ぐことができる。
Caly氏らが行った試験管内試験研究では、SARS-CoV-2に感染した細胞に、5uMのアイベメクチンを単回投与した。 [42]. 24時間後のRT-PCRの結果、アイベメクチンで処理したサンプルの上澄み液に存在するウイルスRNAは93%減少した（つまり、ウイルスが放出されなかった）。さらに48時間培養したところ、処理後48時間でウイルス量が500分の1に減少した。この研究では、毒性は報告されなかった。アイベメクチンはFDAで承認された寄生虫薬であり、長期間にわたって市場から撤退する理由もなく使用されていることから、この薬は比較的安全に使用できると考えられる。したがって、この薬の安全性は臨床上の懸念とはならないかもしれないが、この薬がCOVID-19感染症の治療に有効であると考える前に、生物学的試験を検証するためのより多くの臨床試験が必要となる。
おわりに
COVID-19は世界的なパンデミックであり、感染経路や予防策は特定できる。アイベメクチンの研究は、この感染症を永続的に治療するための顕著な医学的ブレークスルーとなる可能性がある。WHOや他の医薬品規制機関はまだコービッド-19感染症の治療にアイベメクチンを承認していないが、ヒトへの投与量が確立されたアイベメクチンの治療効果と毒性についてはさらなる研究が必要である。
競合関係
著者は、競合する利益が存在しないことを宣言している。