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Unraveling the roles of vitamin D status and melanin during Covid‑19 (Review)
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33416113/
著者 ピュティミ・シディロプールー アンカ・オアナ・ドセア ワシリキ・ニコラウ マルサ・スピリドゥーラ・カツァルー デメトリオス・スパンディドス アリスティディス・ツァツァキス ダニエラ・カリナ ニコラオス・ドラクーリ
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オンラインで公開 2020年11月30日
要旨
コロナウイルス病2019（COVID-19）が世界的に広がり続ける中、罹患率と死亡率が国によって明らかに異なることが明らかになっていた。いくつかの要因がこの格差を説明する可能性があるが、集団内および集団間の顕著な差異は、「疾患の色」を反映して、民族性がCOVID-19の臨床転帰に影響を与える可能性があることを示している。そのため、ウイルスの広がりや重症度の指標と相互作用しうる重要な生物学的変数の役割は、特に非白人集団の間で注目を集めている。ビタミンDの状態とCOVID-19の発症率および重症度との関連はまだ不明であるが、いくつかの新しいエビデンスが示唆するところでは、いくつかの免疫介在性経路を標的としたビタミンDシグナル伝達が、SARS-CoV-2感染のさまざまな段階で有益である可能性がある。
ビタミンDの状態は、皮膚タイプ（色素沈着）を含むいくつかの内因性因子および外因性因子によって調節されることを考えると、メラニンポリマーもまた、多様な集団設定におけるCOVID-19の変化する転帰に役割を果たしている可能性がある。さらに、ビタミンDの内因性産生に対するメラニンのよく知られた制限的効果とは別に、色素系と免疫系の間の潜在的なクロストークもまた、現在のパンデミックに関して特別な注意を必要とするかもしれない。
本論文は、ビタミンDの状態やメラニン色素など、COVID-19の経過や転帰に影響を及ぼす可能性のある、ほとんど見落とされていた宿主因子の範囲に光を当てることを目的としている。
1. 序論
21世紀に入ってから、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2,以前は2019-nCoVとして知られていた）の出現は 2002年のSARS-CoV 2012年の進行中の中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に続く、ヒト集団における高病原性コロナウイルス（CoV）の3番目の大規模なパンデミックをマークしている（1,2）。急性呼吸器疾患であるコロナウイルス疾患2019（COVID-19）は 2019年後半以降、武漢を震源地とする中国を超えて急速に拡大し、国際的に懸念される公衆衛生上の負担を生み出している。
COVID-19パンデミックは世界的に進展を続ける一方で、ウイルスが新たな地理的領域に到達するにつれ、臨床転帰や罹患率・死亡率の危険因子に関する報告が増加している。国をまたいだ比較が困難であるにもかかわらず、COVID-19の症例数と死亡率は世界各地で明らかに異なっている(3,4)。この相違は、人口構成、年齢分布、遺伝的素因、一般的な健康状態、医療アクセス、社会経済状況の違いなど、いくつかの要因が原因と考えられている（5,6）。集団内および集団間での SARS-CoV-2 感染の顕著な違いは、民族性が疾患転帰に影響を与える可能性を示唆しているが（7)遺伝的格差がウイルスの拡散および重症度の指標と相互作用するメカニズムについては、ほとんど知られていない。現在、SARS-CoV-2に対するいくつかのワクチンが検証待ちの状態にあるため（8-12)脆弱な集団におけるCOVID-19関連の死亡者数を減少させる必要性は依然として急務である。したがって、SARS-CoV-2に対する感受性および/または反応に影響を及ぼす可能性のある宿主因子を解明することが重要である。
この点で、ビタミンDの状態がCOVID-19の転帰に及ぼす潜在的な影響に関心が集まっている(13-15)。実際、ヨーロッパ、特に北中緯度地域におけるビタミンD欠乏症の有病率は、COVID-19の罹患率および死亡率の増加と密接に関連していることがすでに明らかになっている(16,17)。さらに、重度のビタミンD欠乏症のリスクが高い特定の非白人民族（黒人、アジア人、少数民族（BAME））は、COVID-19の影響を不釣り合いに受けているようである（18,19）。
実際、最近の研究では、いくつかの抗ウイルスおよび免疫増強経路を媒介するビタミンDシグナル伝達が、COVID-19のさまざまな段階で有益な効果を発揮する可能性があることが示されている。免疫細胞機能におけるビタミンDの制御的役割は、特にレニン・アンジオテンシン系（RAS）への影響を調節することにより、プロ炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインの間のダイナミックなバランスを維持することにより、重度のCOVID-19の状況において特に重要であると思われる。このように、ビタミンD欠乏は上気道ウイルス感染症のリスクを高める可能性があるが、COVID-19の発症にはビタミンDの状態がサイトカインプロファイルに与える影響が重要であり、ビタミンD欠乏者がSARS-CoV-2に曝露された場合、より高い炎症反応（「サイトカインストーム」）が起こることが指摘されている（13-15,17,20）。
呼吸器ウイルスに対する免疫応答におけるビタミンDの支持的役割を考えると(21)、これらの観察結果には特に注意が必要である。ビタミンDは主に紫外線（UV）太陽放射に曝露された後の皮膚の内因性産生から生じるので（22)メラニンが日光を効果的に吸収してビタミンD3を合成する皮膚の能力を低下させるため、皮膚の色素沈着がCOVID-19の白人以外の民族の変異に役割を果たしている可能性がある。本レビュー論文は、COVID-19の経過と転帰に臨床的な意味合いを持つ可能性のあるビタミンDの状態とメラニン色素沈着に関連するエビデンスを探ることを目的とした。
2. SARS-CoV-2感染症
SARS-CoV-2 は、エンベロープ型、ポジティブセンス型、一本鎖 RNA β-コロナウイルスであり、アンジオテンシン変換酵素 2（ACE2）を侵入受容体として利用して主に呼吸器管を介して感染し、肺胞細胞や腸管上皮細胞に感染する（1,23）。SARS-CoV-2 スパイク（S）糖タンパク質とACE2受容体が標的細胞の表面で最初に結合することは、ウイルスエンドサイトーシス、ウイルス宿主の範囲と細胞のトロピズム、およびウイルス細胞膜の融合を決定するための重要なステップである。ヒトの気道に豊富に存在するACE2は、SARS-CoV-2の種を超えた感染とヒトからヒトへの感染の両方を制御することができるため、COVID-19発生の中心的な役割を果たしている（1）。
COVID-19病の臨床スペクトルは十分に文書化されている。SARS-CoV-2の感染は、無症状から生命を脅かすものまで、驚くほど多様な経過をたどるようである。感染した患者の大部分（80-85%）は無症状または軽度のインフルエンザ様症状を呈したままであるが、残りの15%は重症化し、5%の症例は重症化し、急性呼吸窮迫症候群（ARDS)敗血症、多臓器不全の結果として、主に高齢者や慢性疾患患者で死亡している（24,25）。
注目すべきは、最近の観察データでは、異常な危険因子パターンが示されていることである。動脈性高血圧と糖尿病がより重症化する危険因子として最も一般的に報告されているが、基礎となる肺疾患、すなわち慢性閉塞性肺疾患を有する患者は、COVID-19の重症化から比較的保護されているようである(26)。さらに、インフルエンザとは異なり、小児集団における軽度の臨床経過がすでに記述されている。不思議なことに、後者の2つのグループは、一般に呼吸器病原体に対してより脆弱であると考えられている(15,26)。
免疫応答はSARS-CoV-2感染の制御と解決に不可欠であるが(1)、ウイルス-宿主相互作用は侵入ウイルスに対する多様な免疫メディエーターのセットを誘発し、これに続いて、ARDS発症の既知の病原性イベントとして、免疫過剰反応とリスクのある個人におけるサイトカインストーム（サイトカインの過剰放出）の誘導が起こる(1,16)。この文脈では、アンジオテンシンII（Ang II）は心血管および腎機能のためによりよく知られているが、RASカスケードはCOVID-19の病態生理学的メカニズムの最前線に浮上している。SARS-CoV-2によるACE2の標的化を考慮すると、RASの不均衡がCOVID-19の病態に重要な役割を果たしていることが提案されている。この仮説は、主にウイルスのS糖タンパク質とともに酵素エンドサイトーシスの結果としての膜貫通型ACE2の減少に基づいている。抗炎症性ACE2/Ang-(1-7)/Mas受容体(MasR)のダウンレギュレーションに伴う古典的ACE/Ang II/AT1受容体(AT1R)軸の過剰刺激は、RASの抑制/抑制バランスを崩し、その結果、COVID-19に関連した重篤な合併症の原因となりうる高炎症状態をもたらす(26)。
3. 有色人種の皮膚におけるCOVID-19
パンデミックが世界的に広がり続ける中で、異なる民族的背景を持ちながらもBAMEの出自を持つ人々は、白人に比べてCOVID-19の影響をより強く受けていることが明らかになってきている（19）。少数民族ではCOVID-19の感染リスクが高く、臨床的に不利な転帰を示すパターンを示す報告が増えている(7,27-30)。最近の英国のデータでは、集中治療室に入院したCOVID-19の確定症例の3分の1以上がBAMEの背景を持つ患者であることが明らかになっている(7)。さらに、英国バイオバンクのデータ（2006年～2010）に基づいて、第一次パンデミックの波の間、全死因死亡率とCOVID-19関連死亡率の両方とも少数民族の間で白人の英国人人口と比較して高いと推定されている（19）。同様に、アフリカ系アメリカ人と少数民族の間での発症率と重症度の増加も米国で記録されている(31)。
これらの格差の背後にある理由は、おそらく社会経済的または医療的合併症の状態が低いことが関係している多因子性であるが、特定の民族集団に対するCOVID-19の不均衡な影響には特別な注意が必要である。民族性は、異なる文化的、行動的、社会的特徴を介してSARS-CoV-2の罹患率および死亡率と相互に関係している可能性があるが（7)遺伝的変動とCOVID-19の転帰との関連性の根底にあるメカニズムを探ることは、明らかにエビデンスによって正当化されている（5,19）。
現在入手可能なデータは、ビタミンDの欠乏が有色人種におけるCOVID-19転帰の不良化の潜在的なメディエーターである可能性を示唆している(18)。高度にメラニン化した皮膚は、ビタミンDの皮膚生合成を減衰させることが長い間示されてきた(32)ことを考えると、これらの観察結果に影響を与える可能性のあるメラニンを含む重要な生物学的変数を考慮すべきである。
4. COVID-19の時代におけるメラニンの潜在的な役割
メラニン色素は、ヒトの色素状態の主な要因と考えられている(33)。2 種類のメラニン、すなわちユーメラニン（褐色/黒色）とフェオメラニン（赤色/黄色）ポリマーは、表皮メラノサイトの特定の小器官（メラノソーム）内で産生され、その後、周囲のケラチノサイトに輸送される。メラニンの生合成には、特殊なメラノサイト酵素やタンパク質が関与しており、チロシナーゼはメラニン生成の最初の段階、すなわち、アミノ酸チロシンの酸化と重合を触媒する重要な酵素である(33-35)。表皮細胞内のメラニン量は、皮膚の光タイプによって異なり、暗い肌では高く、明るい肌では低くなる(34-36)。
皮膚、目、毛髪の着色は遺伝学的なものが大きく影響しているが(33,35)、複数の内因性経路(内分泌系、免疫系、炎症性シグナルなど)や外因性因子(紫外線強度、環境汚染など)もまた、集団内や集団間での色素沈着パターンの調節に関与している(33,35-38)。特に、皮膚におけるAng IIとその受容体の局在、特にメラノサイトにおける機能的AT1Rの発現が、この点での役割を果たしていることが示唆されている。よく知られている心血管系への影響とは別に、Ang IIは、メラニン生成経路の制御を介してヒトの皮膚の色素沈着にも役割を果たしていることが示唆されている(39-41)。
Liuらは、メラニン生成に対するアンジオテンシンの効果を研究しており、最近、ヒト培養メラノサイトのチロシナーゼ活性とメラニン含量の増加を、AT1R刺激後、Ang IIによる治療に反応して示している(39)。これらの知見は、Ang II、チロシナーゼ、AT1R活性化の間に関連性があることを示唆する証拠を提供し、皮膚の色素沈着に関与している可能性のあるAng IIの刺激的なメラニン生成効果を支持するものである。
重要な表現型の形質を定義するだけでなく、メラニンは皮膚の自然な光保護に大きな役割を果たしているようである(42,43)。進化の中で、ヒトの系統における皮膚の色素沈着は、主に太陽紫外線（UVR）の有害な影響から皮膚を保護するために、自然淘汰の過程を経て発達していた(44)。UVRはDNAに直接作用するか、活性酸素種（ROS）や酸化ストレスを発生させることで間接的に細胞毒性、突然変異原性、免疫抑制効果を発揮するため、表皮はメラニンで武装し、UVRに起因する障害に対して局所的なホメオスタシスを維持および/または回復させてきた(37,42,43,45)。メラノソームは、超核キャップを形成することにより、ケラチノサイトを太陽の紫外線誘発DNA損傷から保護し、一方、ユーメラニンは、紫外線曝露時に発生する活性酸素の直接的なスカベンジャーとして作用し、酸化的な細胞損傷を減少させる(34,42,43)。
しかし、よく知られているラジカル消去および抗酸化特性に加えて、皮膚メラニン含量の増加は、ビタミンDの状態とは逆に関連していることが長い間認識されてきた(32)が、これはおそらくビタミンD欠乏症の観察された民族差を説明するものと思われる。ビタミンDは、主に太陽照射によって皮膚の7-デヒドロコレステロール（7-DHC）から得られ、UVBスペクトル（290-315 nm）は主に内因性光合成に寄与している（22,46,47）。公正な肌の人では、最適な25-ヒドロキシビタミンD [25(OH)D]の状態を達成し、維持するためには、週に2-3回の短時間（20-30分）の真昼の太陽光照射で十分である。しかし、この暴露パターンは、肌の色が濃い人（肌タイプV-VI）や、ビタミンDの必要性を満たすためにより高いUVR線量を週に必要とする高齢者には適用できない。これらの特定のグループのための同等の暴露時間または頻度は、白人、若い白人（47-49）に比べて2〜10倍高いと推定されている。
実際、メラニンは、UVRを吸収し散乱することにより、効果的な天然フィルターとして作用し、それにより、太陽UVBを介した7-DHCのプレビタミンD3への変換を損なうことができる(32,45,47,50,51)。その結果、25(OH)D3の皮膚光合成は99%も減少する可能性がある(32)。このことは、色の濃い人は色の薄い人に比べて低ビタミンD症のリスクが高いことを示しており、色素性皮膚（白人以外の民族）がすべての年齢層でビタミンD不足/欠乏の主要な危険因子と考えられている北部地域では特に重要である(47,50)。これまでの研究では、ビタミンD不足の民族的側面を支持する証拠が一貫して提供されており、自然に色の濃い肌の人ほど有病率が高いことが示されている(52-54)。注目すべきは、オーストラリアのような日当たりの良い低緯度地域では、皮膚の色素沈着も低ビタミンD症の主要な危険因子として認識されていることである(47)。
興味深いことに、人間の健康や病気に影響を与える様々な生物学的機能がメラニン色素に起因していることが最近になって明らかになったばかりであるが、まだほとんど解明されていない。この点では、メラニンと免疫との関連性はあまり明らかにされていない(55)。しかし、いくつかのシステムからのエビデンスの蓄積は、メラニンが、メラニンのタイプと宿主の反応に応じて、プロおよび抗炎症性の両方の特性を持つ強力な免疫調節剤であることを示唆している(56)。ヒトでは、宿主メラニンは長い間、眼球および歯肉の炎症性疾患の設定に関与してきた(57-59)。マウスモデルを用いて、Kayaらは、色素の濃い目のぶどう膜炎に対する眼内炎症反応の亢進を実証している。同様に、ヒトの歯肉においても、メラニンの分布と歯肉炎の存在との間に有意な正の相関関係があることが報告されている(57)。
また、メラニンは宿主のサイトカイン/ケモカイン産生に影響を与えることにより、直接的および/または間接的に炎症反応に影響を与えると考えられていることも強調されるべきである(56)。試験管内試験とex vivoの両方のデータは、メラニンがサイトカイン媒介のシグナル伝達カスケードを調節し、インターロイキン(IL)-1,IL-6,インターフェロンγ(IFN-γ)、腫瘍壊死因子α(TNF-α)などのプロ炎症性メディエーターの放出を増加させることができることを示している。感染時の宿主免疫応答の過程におけるメラニンの潜在的な役割を支持する追加的な証拠は、Toll様受容体（TLR）依存性のプロセスを介して単球における核内因子κB（NF-κB）のメラニン誘発性の活性化を示す試験管内試験の所見によって提供されている（55,60）。依然として対処すべき重要な問題は、これらの経路が過剰な免疫反応を誘発し、最終的には活発な炎症反応を介して組織損傷につながる可能性があるかどうかということである(55,61)。
色素系と免疫系の相互作用はまだ完全には解明されていないが、メラニン源としてのメラノサイトは口腔粘膜や鼻咽頭粘膜に正常に存在することが報告されている(62-64)。これらの知見は、異種の基礎研究をSARS-CoV-2を含む感染症に関連する臨床的な視点に変換するために、異なる集団でのさらなる検討の道を開く可能性がある。
5. 呼吸器の抗ウイルス防御におけるビタミンD
いくつかの証拠から、ビタミンD内分泌系が複数の生物学的プロセスや経路に関与しており、筋骨格系の健康だけでなく、感染症を含む様々な疾患モデルにも影響を与えていることが示唆されている(46,65-67)。カルシウムと骨の恒常性維持における古典的な役割とは別に、免疫、炎症、上皮修復におけるビタミンDの調節的な役割が以前に報告されている(68,69)。活性代謝物である1,25-ジヒドロキシビタミンD3 [1,25(OH)2D3]は、長い間、免疫調節特性を有することが認識されていた。ビタミンD受容体（VDR）は、抗原提示細胞、T細胞およびB細胞などの免疫不全細胞に広く存在する。VDRに結合することにより、1,25(OH)2D3は適応性を調節し、ダウンレギュレーションするが、自然免疫を増強し、酸化還元バランスを改善することにより、複数のレベルで炎症を相殺する(70,71)。
ビタミンDがウイルス感染症（特に急性上気道感染症）に対する防御に寄与することを示す研究が増えている(21,72-80)。実際、1,25(OH)2D3は、ウイルスの複製を直接阻害することで、あるいは抗炎症作用や免疫調節作用を介して、抗ウイルス効果を発揮することが示されている(69,81)。その根底にあるメカニズムは非常に複雑であるが、ビタミンDは、物理的バリア、細胞性自然免疫、適応免疫の3つの異なる経路を標的とすることで、抗ウイルス免疫をサポートしているようである(79)。
ビタミンDは上皮細胞間接合部の完全性を維持するのに役立ち、病原体の侵入に対する宿主粘膜の防御を改善する(15,68,82)。細胞レベルでは、ビタミンD代謝物は、ヒトカテリシジンやディフェンシンなどの抗菌ペプチドをアップレギュレートしてオートファジーを促進することで、一部では自然な抗ウイルス反応をサポートすることが知られている(68-70,83)。ビタミンDの適応免疫効果には、Th1/Th17 CD4+ T細胞およびTNF-αやIFN-γなどのサイトカインの抑制、Th2および調節性T細胞（Tregs）に対する刺激作用が含まれる(69,70,84,85)。抗炎症性のTh2/Tregプロファイルに有利な初期の炎症性シグナル伝達をダウンレギュレートすることにより(69,70,85)、1,25(OH)2D3は、COVID-19患者で観察されたように、ウイルスおよび細菌刺激によって誘導されるサイトカインの変化した環境を抑制することができ、その結果、制御されていない炎症による広範な組織損傷のリスクを低減することができる(図1) (15)。
図1 COVID-19におけるビタミンDの潜在的な抗ウイルス機序
COVID-19,コロナウイルス病2019;IFN-γ、インターフェロン-γ;SARS-CoV-2,重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2;Th、Tヘルパー;TNF-α、腫瘍壊死因子-α
注目すべきことに、ビタミンDは局所的な「呼吸器恒常性」に有益な効果を及ぼすことも示されている(69)。この点ではいくつかのメカニズムが関与していると考えられるが、ビタミンD/VDRシグナル伝達がRASの主要要素間のバランスを調節することで、少なくとも部分的には肺保護効果を発揮することを示唆するデータがある(86-88)。実際、ビタミンD/VDRとRASカスケードの間には逆相関があることがすでに報告されている。ビタミンDはRASの強力な負の内分泌調節因子として作用する可能性があるため、ビタミンDの欠乏はRASの過剰刺激のもう一つの顔として提案されている(89,90)。ビタミンD（VDR）とRAS（AT1R）受容体がほぼ同じ組織に存在していることと同様に、炎症性および免疫学的プロセスの調節に参加していることを考慮すると、この関連性はさらにもっともらしいと思われる(89)。
実際、以前の試験管内試験および生体内試験の実験研究では、ビタミンD/VDR経路がACE2/Ang-(1-7)/MasR軸のトリガーとなり、レニンおよび古典的なACE/Ang II/AT1Rカスケードを阻害することが実証されている(86,91,92)。ACE2は直接肺保護効果を発揮することができるのに対し、ACEは反対の機能を示す（93,94）ので、このような証拠は、さらに肺組織におけるビタミンD内分泌系の保護機能をサポートしている（86-88）。このフィードバック関係は、本レビューでは取り上げていないが、高血圧や慢性腎臓病など、十分に文書化されている他の病態においても明らかである(89)。
6. ビタミンDのCOVID-19に対する含意
ビタミンDの欠乏および/または不足が、増加する非骨格系障害に関連した世界的なパンデミックとして浮上しているため、健康と幸福の全般におけるビタミンD/VDRシグナル伝達の重要性は、近年ますます注目されている(65-67,95,96)。また、低ビタミンDは、一般集団における総死亡の独立した危険因子として認識されている(95,97)。
ビタミンDの状態とCOVID-19の発生および重症度との関連を調査した無作為化比較試験および大規模コホート研究は現在のところ限られているが、進化する疫学的証拠は、ビタミンDの不足がCOVID-19の転帰に負の影響を与えうるという仮説を支持している(14,15,20,98)。
ビタミンDレベルが最も低くなる冬期のSARS-CoV-2の発生とピーク、およびCOVID-19の地理的な広がりのパターンは、ビタミンD欠乏症の高い集団率を反映しているように思われる（15,20,98）。注目すべきは、COVID-19に関連した死亡率はビタミンD欠乏率と一致しているようであり、ビタミンD欠乏が依然として広く普及している北中緯度の国々では、より大きな罹患率と死亡率の負担を負っていることである(15,20,98)。
さらに、重度のCOVID-19とビタミンD欠乏症の高リスク群の間には顕著な重複があることがすでに報告されている。実際、重度のCOVID-19感染と低ビタミンD症は、高齢、男性性、肥満、皮膚の色素沈着の濃さ、日光への露出の不足、慢性疾患の併存、特に高血圧、心血管疾患、糖尿病を含む多くの危険因子を共有しているようである(14-16,98,99)。
この仮説をさらに支持するために、これまでにいくつかの臨床研究および観察研究で、ビタミンDの状態とCOVID-19に関連する罹患率および死亡率との間に逆相関があることが示されている(15-17,20,100)。ヨーロッパ20カ国の横断的な解析では、平均ビタミンD値とCOVID-19の症例数/人口100万人（16)平均ビタミンD値とCOVID-19関連死亡数/人口100万人（100）との間に有意な負の相関があることが報告されている。ビタミンDとCOVID-19の関係に関する188件の研究（47件のオリジナルのヒト研究）からなる最近のレビューでは、ビタミンD欠乏がすべての主要な危険因子を説明できるという主張を裏付ける生物学的な妥当性が示されている。
生物学的観点からは、ビタミンD／VDR経路が、COVID-19の初期のウイルス性段階および後期の高炎症性段階の両方において、SARS-CoV-2に対する宿主免疫を有利に調節することができることを示す説得力のある証拠が存在する。実際、ビタミンD欠乏は自然免疫機能を低下させ、COVID-19を含む呼吸器上皮におけるウイルス感染症のリスクを増加させるようである(14,15)。SARS-CoV-2に対する宿主応答に対するビタミンDの影響に関する実験室でのデータはまばらであるにもかかわらず、最近の試験管内試験研究では、抗ウイルス活性のために4つの化合物ライブラリーを探索し、SARS-CoV-2に感染したヒト鼻上皮細胞に対するカルシトリオール（ビタミンDの活性型）の直接的な阻害効果を実証した(101)。
しかし、COVID-19において特に重要なのは、制御されていないサイトカイン産生、および潜在的にARDSの重症度/リスクに対するビタミンDの影響である(15,17,102)。この点では、ビタミンD欠乏がX染色体に連結されたRASの調節を解除することでサイトカインストームの可能性を増大させるという知見は、RASの過剰活性化が予後不良と関連している重症COVID-19の文脈において、より特異的であるように思われる(14,15)。
最終的には決定的な科学的データが得られるかもしれないが、このような相関性のある証拠は、ビタミンD欠乏症である可能性が高い肌の色の濃い人にとっては非常に興味深いものである。
ビタミンD/VDRとメラニン関連のシグナル伝達経路の模式図とCOVID-19との関連性を図2に示する。
図2 ビタミンD/VDRおよびメラニン関連のシグナル伝達経路、およびCOVID-19に対するそれらの潜在的な意味合いをまとめた模式図
ACE2,アンジオテンシン変換酵素2,AMPs、抗菌ペプチド、ARDS、急性呼吸窮迫症候群、RAS、レニン・アンジオテンシン系、Th、Tヘルパー、Tregs、調節性T細胞、UV、紫外線、VDR、ビタミンD受容体
7. 結論
要約すると、本レビューでは、ビタミンDの状態やメラニンポリマーなどの宿主生物学的因子がCOVID-19の臨床転帰に関連している可能性について、現在の知見を広めようとしている。矛盾するデータは存在するが、ビタミンDは現在のパンデミックの影響を緩和するための効果的なアジュバントとして、特に低ビタミンD症が蔓延している集団では有効であるかもしれない。特筆すべきは、ビタミンDがRASを介してサイトカインストームを制御するという概念は、ビタミンD/VDRシグナル伝達の機能についての新たな視点を開き、COVID-19の予防および/または治療におけるビタミンDアナログの潜在的な使用を探求するための基礎を提供することである。
ビタミンDは、資源が限られた国であっても、安全で安価で広く入手可能な薬剤であることを考えると、ビタミンDの不備は明らかに容易に修正可能な危険因子である。したがって、ここで検討した文献から、COVID-19期間中のビタミンD補給によるビタミンD欠乏・欠乏の予防および/または回復は、エビデンスにより強く支持されているように思われる。
しかし、より大きな利益を得るためには、COVID-19感染率が再び上昇しているため、特に異なる集団設定における基本的な生物学的変数を考慮することが明らかに必要である。この時点で、我々の研究は、病気の経路全体を通して、ほとんど見落とされていた宿主因子の範囲についての初期の洞察を提供する可能性がある。COVID-19の結果に悪影響を及ぼす可能性のあるビタミンDの皮膚生合成に対するメラニンのよく知られた制限的影響に加えて、色素系と免疫系の間の潜在的な相互作用もまた、現在のパンデミックに関して特別に強調する必要があるかもしれない。これらの観察結果に対処し、示唆された影響がSARS-CoV-2に特異的であるかどうかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。