論文：紫外線血液照射　今こそ「時の忘れ去られた治療法」を思い出すべき時ではないだろうか？（2016）

Ultraviolet blood irradiation: Is it time to remember “the cure that time forgot”?

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1011134416000117

受理日：2016年2月3日

紫外線血液照

Ximing Wu a,b,c , Xiaoqing Hu b,c,d, Michael R. Hamblin b,c,e,*

a 広西医科大学救急科、同大学第一付属病院、

中国、南寧市530021 b マサチューセッツ総合病院ウェルマン光医学センター、米国マサチューセッツ州ボストン02114 c ハーバード大学医学部皮膚科、米国マサチューセッツ州ボストン02115 d 江南大学食品科学技術国家重点実験室、中国無錫市214122

中国 e. ハーバード・MIT健康科学技術学部、マサチューセッツ州ケンブリッジ 02139、米国 連絡先：Michael R Hamblin Hamblin@helix.mgh.harvard.edu

要約：

紫外線血液照射（UBI）は、敗血症、肺炎、結核、関節炎、喘息、さらにはポリオなど、多くの疾患の治療に1940年代から1950年代にかけて広く使用されていた。初期の研究は米国の複数の医師によって実施され、米国外科ジャーナル誌に発表された。しかし、抗生物質の発展に伴い、UBIの使用は減少したため、現在では「時代に取り残された治療法」と呼ばれている。その後の研究は主にロシアやその他の東欧諸国で実施され、欧米諸国では現在もUBIは非常に論争の的となっている。本レビューでは、感染症治療の現行の方法に対する代替アプローチ、免疫調節療法、および血液パラメータの正常化方法としてのUBIの可能性について論じている。低用量および低強度のUV照射はDNAを損傷することで微生物を死滅させるが、宿主細胞のDNAに損傷が生じても、DNA修復酵素によって迅速に修復される。しかし、敗血症の治療に UBI を用いる場合、血流中の細菌を紫外線で殺すことだけに起因するものではない。なぜなら、最適な効果を得るためには血液量の5～7%のみを紫外線で処理する必要があり、より高用量の紫外線は有害となり得るからである。 プソラレンとUVA照射を用いる体外光線療法（ECP）との間にいくつかの類似点があるかもしれない。しかし、ECPが免疫抑制作用を持つ傾向があるのに対し、UBIは免疫系を刺激する傾向があるという違いがある。 最近、既知の抗生物質すべてに耐性を持つ細菌が出現しているため、感染症に対する代替アプローチ、および免疫調節療法として、UBIはさらに研究されるべきである。

キーワード：血液への紫外線照射、全身感染症、DNA修復、血球、食細胞、リンパ球、体外光線療法、骨髄、サイトカイン

1 歴史的序論

紫外線（UV）放射は、可視光線（400～700 nm）よりも短く、X線（100 nm未満）よりも長い波長域（100～400 nm）を持つ電磁スペクトルの一部である。紫外線は、真空紫外線（100～200 nm）、UVC（200～280 nm）、UVB（280～315 nm）、UVA（315～400 nm）の4つの異なるスペクトル領域に分けられる。

1801年、ドイツのイエナ大学で研究を行っていたポーランド人物理学者ヨハン・ヴィルヘルム・リッターは、スペクトルの紫色の端を超える光を発見し、「化学線」と名付けた。後に「紫外線」と呼ばれるようになった[1]。1845年、ボネ[2]が初めて、太陽光が関節結核（関節の細菌感染）の治療に利用できることを報告した。

19世紀後半には、太陽光の治療的利用（「光線療法」として知られる）が徐々に普及し始めた。1855年には、スイス人のリクリがスロベニアのフェルデスに温泉施設を開設し、光線療法を提供した[3]。1877年には、ダウネスとブラントが偶然、太陽光が細菌を殺すことができることを発見した[4]。彼らは、窓辺に置かれた砂糖水が日陰では濁るが、日光に当てると透明なままであることに気づいた。2つの溶液を顕微鏡で検査したところ、彼らは、細菌が日陰の溶液では増殖しているが、日光に当てた溶液では増殖していないことに気づいた。

1904年、デンマークの医師ニールス・フィセンは、さまざまな皮膚疾患の紫外線治療に関する研究でノーベル生理学・医学賞を受賞した。彼は、主に尋常性狼瘡として知られる皮膚結核の症例を中心に、数千件の症例で98%の成功率を収めた。 [5] ウォルター・H・ユードは、1920年代に100件の丹毒（溶連菌による皮膚感染症）の症例を報告し、紫外線皮膚照射によって高い治癒率が得られたと報告している。[6]

ニールス・フィセン

ワシントン州シアトルのエメット・K・ノット（図1）は、皮膚への紫外線照射の有益な効果は、皮膚の表在性毛細血管を循環する血液への照射によって（少なくとも部分的に）説明できるかもしれないと考えた。共同研究者であるエドブロムとともに、血液を直接紫外線に照射するための照射室を構築した。照射室は円形で、石英窓でできた天井部分の下に、注入口と排出口を結ぶ迷路状の通路が設けられていた。照射室は、最大限の乱流を生み出すように設計されていた。(a) チャンバーの窓に血液の膜が形成され、紫外線の多くが吸収・濾過されるのを防ぐため、(b) チャンバーを通過する血液がすべて均等に紫外線に曝されるようにするためである[7]。

その後、ノット氏とその共同研究者らは、黄色ブドウ球菌と溶血性連鎖球菌を静脈感染させた犬から採取した血液に紫外線を照射し、処理した血液を再び注入するという一連の実験を行った。その結果、血液に十分な照射を行い、直接的にすべての細菌を死滅させる必要はないことが分かった。また、犬の全血液量を照射する必要もないことも分かった。照射する血液の最適量は、推定血液量のわずか5～7%、すなわち体重1kgあたり約3.5mLであることが判明した。この量を超えると、治療効果が失われる。治療を受けたすべての犬が重度の感染症から回復し（対照群の多くの犬が死亡したのに対し）、4ヶ月間の観察期間中、副作用を示した犬はいなかった[7]。

ヒトに対する最初の治療は1928年に行われた。溶血性連鎖球菌敗血症を併発した敗血症性流産により患者が瀕死の状態にあると判断されたためである。UBI療法は最後の手段として開始され、患者は治療に反応し、完治した。彼女はその後2人の子供を出産した。

HancockとKnott [8] は、溶血性連鎖球菌敗血症の進行した別の患者で同様の成功を収めた。これらの研究者は、大半の症例において、UBIの開始時に著しいチアノーゼが認められたことを指摘している。治療中（または治療直後）にチアノーゼが急速に改善し、呼吸状態が改善するとともに、皮膚が著しく赤らみ、明らかな蒼白がみられたことが報告されている。

これらの観察結果により、肺炎患者へのUBIの適用が導かれた。X線検査で肺炎と診断された75症例では、すべての患者がUBIに良好に反応し、急速に体温が低下し、チアノーゼが消失（多くの場合3～5分以内）、意識障害があればそれが治まり、脈拍数が著しく減少し、肺のうっ血が急速に解消した。入院期間と回復期間が短縮されることが常態化した。

これらの成功した研究で得られた知識により、照射室の再設計が行われ、より均一な照射が可能になり、「超遠心血液照射のノット法」が開発された。再設計された照射装置（図2）が多数製造され、この方法に関心のある医師の手に渡されたため、より多くの臨床データが蓄積されるようになった[7]。この技術では、約3.5mL/kgの静脈血を採取し、抗凝固のためにクエン酸処理し、それを放射線室に通して再び注入する。 単位量あたりの照射時間は約10秒で、水銀石英バーナーから供給されるピーク波長253.7nm（紫外線C）の光を照射し、直ちに再灌流する[7]。

ペンシルベニア州フィラデルフィアのハネマン病院のジョージ・P・マイリーは、血栓性静脈炎、ブドウ球菌性敗血症、腹膜炎、ボツリヌス中毒、多発性神経炎、非治癒性創傷、喘息の治療におけるこの処置の使用に関する一連の論文を発表した[9-22]。

1940年、ニューヨーク市のウィリアード・パーカー病院のヘンリー・A・バレットは、多数の感染症を含む110症例について報告した。感染性関節炎、敗血症性流産、骨関節炎、結核性リンパ節、慢性眼瞼炎、乳様突起炎、ブドウ膜炎、癤腫症、慢性副鼻腔炎、尋常性ざ瘡、二次性貧血など、29種類の症状が改善したと報告されている[23, 24]。

ペンシルベニア州ピッツバーグのシェイディサイド病院のEV Rebbeckは、大腸菌敗血症、中絶後敗血症、産褥期敗血症、腹膜炎、腸チフスにおけるUBIの使用について報告している[25-29]。

ネブラスカ州リンカーンのプロビデンス病院のRobert C Olneyは、胆道疾患、骨盤蜂巣炎、ウイルス性肝炎をUBIで治療した[30-32]。

1940年代から1950年代にかけて、血液へのUV照射は深刻な感染症の治療における奇跡的な療法として歓迎された。しかし皮肉なことに、この時期はペニシリン抗生物質が広く導入された時期と重なっており、ペニシリンは急速に、さらに大きな奇跡の治療法であることが判明した。さらに、ポリオの治療にも用いられるようになったUBIのもう一つの大きな成功も、ソークワクチン導入によって影が薄くなってしまった。1960年代以降、UBIは西洋では使われなくなり、今では「時代に取り残された治療法」と呼ばれるようになった[33]。

本稿では、感染症に対する代替アプローチおよび免疫系を調節する新たな方法としてのUBIのメカニズムと可能性について論じる。我々の目的は、さらなる研究と臨床応用の探究を継続するよう人々に呼びかけることである。そのトピックには、感染症（細菌およびウイルス性）に対するUBIの有効性、自己免疫疾患の治療、作用機序の可能性、体外光線療法との比較などが含まれる。

2 UBIの作用機序

UBIの使用は、血液の多くの異なる成分に影響を与えることが報告されている。 UBIは、多くのin vitro研究で証明されているように、白血球の機能を変化させることができる。 紫外線は、混合白血球培養における刺激細胞を増大させ、マイトジェン刺激培養におけるヘルパー細胞を調節し、サイトカイン産生を逆転させ、サイトカイン放出を阻害することができる。 紫外線は、細胞膜の動員を妨害することができる（図3）。

2.1 赤血球への影響

嫌気状態では、長波長紫外線が赤血球による K+ イオン損失を誘導するプロセスが強く制限されることが報告されている。Kabat は、紫外線照射が赤血球の浸透特性に影響を及ぼし、その顕微鏡下では見えない構造を変え、アデニンヌクレオチドの代謝に影響を及ぼす可能性があることを示した。照射時間（60、120、180、240、300分）が使用された。ATPは減少したが、ADP、AMP、アデニン化合物は増加した。また、低張性のNa+とK+イオン交換とヘマトクリット値が増加することも分かった。[34]

Rh陽性血液にUV光を照射すると、免疫吸着活性が大幅に増加した。Vasil’evaら[35]は、赤血球と白血球-血小板懸濁液の両方にさまざまなレベルのUV照射を行った。全血と赤血球では照射直後に免疫吸着活性が増加したが、白血球-血小板懸濁液の免疫吸着能力は2日後に失われた。

自己輸血のための血液の1時間UV照射を研究するために、ポリデキストランを含む2相ポリマーシステムが使用された。 循環赤血球の細胞表面特性が変化し、自己輸血の延長とより効果的な治療効果をもたらすことが分かった[36]。Snopov ら[37]は、臨床治療として紫外線照射が使用された場合、赤血球のグリコカリックスの状態におけるいくつかの構造的障害が紫外線照射と関連している可能性を示唆した。 紫外線照射後に自己血輸血が改善されたことを示すために、細胞化学的および同血清学的手法が使用された。

Ichiki ら[38]は、紫外線照射により赤血球の細胞容積および膜電位が変化したことを示した。低用量（0.1 J/cm2未満）では、多形核白血球による過酸化水素（H2O2）の産生が増加し、これは異なる血球細胞の中で最も顕著であった。しかし、用量の増加に伴い産生量は減少した。一方、血小板における過酸化水素の産生は低用量では最も低かったが、0.4 J/cm2を超える用量では急激に増加した。

2.2 好中球への影響

好中球に対する UBI のプロオキシダント効果は、アラキドン酸またはリゾホスファチジルコリン（LPC）によって阻害され、また、錯体形成剤であるα-トコフェロールによっても阻害された。これらの化合物は、UVR と食細胞との相互作用を阻害した [39]。慢性炎症疾患では、自己輸血血液に対して UBI を実施した場合、大 IC-IgG、IgM、および小 IC-IgM 免疫複合体の濃度は、線形および逆相関を示した[40]。ヒト末梢血由来単核細胞にUV-Bを照射すると、デオキシリボヌクレオシドを補充することで機能が向上し、また、UV-BまたはUV-C照射後にTリンパ球の生存率も向上した[41]

アルチュホフは、光照射によって変質した好中球による一酸化窒素（NO）の生成は、UV照射によって新たにアップレギュレートされたiNOS合成の活性化によるものであり、それはまたTNF-αの生成にも影響を及ぼす、と示唆した。より低用量（75.5J/m2）の照射は、NOの自然レベルに関連する効果によって、生理的ホメオスタシスの維持を改善した。高用量（755および2265 J/m2）が好中球に照射された場合、NO代謝物の濃度増加により、異なる効果をもたらした。シクロヘキシミド（タンパク質合成の転写阻害剤）の存在下でUV照射処理した細胞では、iNOS合成の活性化を防ぐことができた。高用量の紫外線照射（755 J/m2）を血液細胞に照射すると、NOとTNF-α濃度との間に正の相関が認められた[42]。

Zor’kinaは30日間のウサギ実験を一連で行い、UBI後の低代謝による慢性ストレスの緩和は、好中球の動員と凝固の低下によるものであることを示唆した。これらの効果は、長期にわたる低代謝下での身体機能の改善と慢性ストレスの軽減に寄与した。UBIは活性化好中球、播種性血管内凝固の低下、動脈硬化性代謝の変化を通じてストレスを軽減する適応プロセスを強化した[43]。

2.3 リンパ球への影響

UBIには、深部への浸透性の欠如や標的細胞による吸収の限界などいくつかの欠点があるが、免疫機能と免疫原性が用量依存的に抑制される可能性があるため、特にUVB領域では、臓器移植や輸血に有用である。UBIはリンパ球の生存率を低下させる可能性があるが、3つのスペクトル領域のうちUVC照射が最も効果的であると思われる。UVBおよびUVC照射は、in vitroにおける白血球の増殖および刺激能力、ならびに補助/抗原提示能力を消失させることができる。細胞表面特性、カルシウム動員、サイトカイン産生および放出、およびその他の細胞内プロセスは、UV照射によって変化する可能性がある[44]。Areltt ら[45]は、ヌクレオチド除去修復の指標として、DNA鎖切断の指標として「コメット」アッセイ（単細胞ゲル電気泳動法）を使用し、循環しているヒトTリンパ球が、UV-B放射のDNA損傷および致死効果に対して極めて過敏であることを証明した。このことは、UV-Bが、毛細血管外のTリンパ球に対する直接作用を介して免疫抑制に寄与している可能性を示唆している。

Schievenらは、表面免疫グロブリンの架橋後、UV照射によるB細胞のチロシンリン酸化が、T細胞におけるCa2+シグナル後のものと非常に類似していることを観察した。これは、UV照射がリンパ球機能に及ぼす影響が、チロシンリン酸化とCa2+シグナルの両方を引き起こす可能性があることを意味する。リンパ球の細胞膜にあるカルシウムチャネルは紫外線照射に敏感であり、さらに紫外線照射は細胞内シグナル伝達過程の活性化を通じてDNAに損傷を与える可能性がある。 線量と波長に依存する紫外線照射は、リンパ球におけるチロシンリン酸化を誘導するだけでなく、Jurkat T細胞におけるカルシウムシグナルと関連タンパク質の合成も誘導する。 さらに、表面免疫グロブリンの架橋パターンは、紫外線照射したB細胞とカルシウム処理したT細胞と非常に類似していた。この研究では、CD4+およびCD8+の正常なヒトTリンパ球細胞が、UV照射によるCa2+反応の生成中に強い反応を示したことが分かった[46]。

別の類似の研究では、Spielberg ら[47]は、UV照射によるリンパ球の抑制にはCa2+のホメオスタシスの崩壊が伴うことを発見し、UV効果とガンマ線照射を比較した。ガンマ線照射はリンパ球膜に異なる影響を与える。彼らは、UV照射に敏感なリンパ球膜にCa2+チャネルが存在することを発見した。機能アッセイと並行して、インド-1およびサイトフルオロメトリーを用いて、UVCまたはUVBを照射したヒト末梢血白血球（PBL）およびJurkat細胞における[Ca2+]i動態を測定した。UV照射による[Ca2+]iの上昇は主に細胞外カルシウムの流入によるものであり、T細胞よりも非T細胞でより顕著であった。[Ca2+]iの上昇は照射後2～3時間以内に観察され、これらの増加はUV線量に依存しており、UVBおよびUVCではベースラインレベル（130 nM）を240%および180%上回る最大値に達した。細胞外カルシウムの流入により、UV線照射によりT細胞では非T細胞よりも多くの[Ca2+]i上昇が引き起こされた。UV照射によるカルシウムシフトと細胞膜へのUV照射は、フィトヘマグルチニン（PHA）に対する反応の感受性と混合白血球培養を刺激する能力を低下させる。なぜなら、UVは[Ca2+]iシフトを引き起こすからである。

一連の研究により、UVRを照射したリンパ球は、リンパ球混合培養（MLC）において同種細胞を誘導できないことが確認された。これは、リンダール・キースリングが最初に報告したものである[48-50]。リンパ球の活性化には、増殖刺激または同種刺激の後に樹状細胞（DC）などの特殊な補助細胞によって形成されるクラスターが必要であった。Aprileは、培養前にDCにUV照射を行うと補助活性が完全に消失し、クラスター形成と増殖の両方をブロックできることを発見した[51]。

ヒトリンパ球のUV誘導分化は、これらの細胞におけるUV照射損傷の修復を促進する可能性がある[52]。紫外線照射への曝露は、紫外線照射とメチルメタンスルホネート（MMS）の併用よりも、不定期DNA合成値においてより効果的であった。特に、MMSが紫外線照射の前に投与された場合（2時間または26時間培養時）に効果的であった。これは、MMSがDNAをアルキル化することでDNA修復ポリメラーゼに影響を与えるためである[53]。HLA-D/DR抗原の光修飾は、UV照射による免疫担当細胞の活性化の引き金となるメカニズムである可能性がある。非照射およびUBI照射の血液の混合液から、異なる比率（1:10、1:40、1:160）でリンパ球を分離した[54]。

Pamphilonは、紫外線照射（UVL）を施し、DuPont Stericell容器で5日間保存した血小板濃縮物（PC）は非免疫原性になる可能性があると報告している。DuPont Stericellバッグで平均波長310nm、照射量3000J/m2の紫外線照射を行うと、乳酸値、β-トロンボグロブリン、血小板因子が増加し、グルコース値が減少した[55]。血小板濃縮物（PCs）への紫外線B（UVB）照射は、CD14のダウンレギュレーションを促進し、ICAM-1およびHLA-DRのアップレギュレーションを阻害することで、非特異的に単球の損失を増加させた[56]。しかし、血小板濃縮物への紫外線照射は、細胞懸濁液における誘導免疫反応を減少させた[57-59]。

Deeg らは、同腹犬に輸血を施した場合、移植片がDLA-同一であっても骨髄移植片の拒絶反応が起こるというモデルを研究した。一方、輸血を施していない犬では、一様に持続的な生着が達成された。輸血前の血液の非自己抗原が、生体内での骨髄移植の拒絶反応を防止した。 また、9.2Gyの全身照射（TBI）も使用され、2.8±2.1X108/Kgのドナー骨髄細胞が輸血され、全血を30分間1.35J/cm2のUV光に照射し、その後レシピエント犬に注入した。偽照射血液を輸血した対照群では移植片が拒絶されたが、移植前にUV照射した血液を輸血した治療群では拒絶反応は見られなかった。血液にUV照射することで、重要なDC依存性シグナルを排除することでDCの活性化が抑えられ、その結果、その後のDLAと同一の骨髄移植は成功裏に定着した[60]。

Oluwole ら [61] は、免疫反応を抑制し、リンパ球反応を減少させるために、心臓移植の前にレシピエントにUV照射した血液を輸血することが可能であると示唆している。同研究では、3系統のラット（ACI、Lewis、W/F）が心臓移植に使用された。ACIラットにLewisラットの心臓を移植し、移植の1、2、3週間前に、ドナー型の血液を1mL輸血し、その際、紫外線照射を伴う場合と伴わない場合を比較したところ、ACIリンパ球を用いた混合リンパ球反応では、紫外線照射を伴わない場合よりも、Lewisリンパ球に対する反応が弱かった。また、他の2系統の心臓移植でも同様の結果が得られた。ドナーのRh陽性血液にUV照射を施すことで、Rh不適合溶血性疾患の小児患者における血液交換輸血の治療効果を高めることができる[62]。

Kovacsら[63]は、DNA修復合成が2～16 J/cm2のUV-C光の照射量に依存していることを発見した。これは、51人の健康な献血者の照射および未照射リンパ球で評価された。253.7nmのUV-C光を2、4、8、16J/m2照射し、照射の30分前にヒドロキシ尿素（2mM/2×106細胞）を添加してDNA複製合成を阻害した状態で、[3H]チミジン取り込みによりDNA合成を測定した。17歳から74歳までの年齢による有意な差は認められなかった。

Teunissen ら [64] は、UVB放射はTh1またはTh2、あるいはCD4またはCD8のT細胞サブセットに選択的に影響を与えるものではないと示唆している。異なるUVB照射量と比較すると、光毒性作用はすぐに明らかになるものではないが、低用量のUVB（LD50：0.5-1 mJ/cm2）照射は、48～72時間後にT細胞の大部分を死滅させるのに十分であった。照射後72時間で、すべてのサイトカイン（IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ、TNF-α）の産生量が用量依存的に減少した。このサイトカイン産生の低下は細胞生存率の低下と相関していたため、サイトカイン産生の減少は細胞死によって直接引き起こされた可能性がある。しかし、CD4+またはCD8+ T細胞サブセットの比率、およびCD4およびCD8の発現は、非照射のコントロールと比較して、UVBによって変化しなかった。このことは、2つのT細胞サブセットのいずれも選択的に影響を受けなかったことを示唆している。

2.4 食細胞への影響。

食細胞活性（PhA）は、UBI療法による免疫修正を説明するために最初に提案されたメカニズムのひとつである。サモイロヴァの研究では、照射していない血液と照射した血液を10対1の割合で混合し、単球と顆粒球のPhAを測定した。健康な成人にUV照射した血液を輸血したところ、非照射血液と比較して、PhAが1.4～1.7倍に増加した。PhAの増大は初期レベルに依存しており、細胞表面成分の構造変化と同時に起こる可能性がある[65]。

Simonら[66]は、UVBがランゲルハンス細胞（LC）または脾臓付着細胞（SAC）を免疫原性から寛容性APC（LCまたはSAC）に変換できることを示した。彼の研究では、200J/m2の単回照射がランゲルハンス細胞および脾臓付着細胞に対して行われた。 キーホールリンペットヘモシアニン（KLH）による前培養後のTh1反応性の喪失は、UVB-LCまたはUVB-SACを用いて研究された。 さらに、反応性の喪失は可溶性抑制因子の放出とは関係なく、抗原特異的であり、MHCに制限されており、長期間持続するものではなかった。同種LCまたはSACの機能は、共刺激シグナルを伝達するが、UVBによって阻害される。なぜなら、UVB-LCまたはUVB-SACによる非反応性は、非照射同種SACによって誘導されないからである。

UV照射は、ヒト単球および顆粒球の貪食活性を増加させた。貪食指数の改善は、照射線量および初期レベルに関連していた。UV照射後の初期レベルが低いほど、高い初期レベルよりも相対的に増加する。UV照射が直接的に貪食活性を促進することが分かった[67]。

2.5 低密度リポタンパク質（LDL）への影響

Roshchupkin ら[68]は、紫外線照射が血球細胞膜の脂質過酸化において中心的な役割を果たしていることを発見した。血液への紫外線照射は、シクロオキシゲナーゼ触媒反応によるアラキドン酸の生成を促進した。紫外線照射は、フリーラジカルを生成する暗所脂質自動過酸化のプロセスを誘発し、その後もしばらく継続した。脂質過酸化を促進し、脂質ヒドロペルオキシドを生成した。

紫外線照射した脂質乳剤は、単球による活性酸素（ROS）の産生を大幅に増大させた。動脈硬化を促進する酸化LDLが循環系で生成される可能性が高い。リポファンディン（リポキシゲナーゼ、Fe3+、紫外線照射のいずれかによって酸化されたリノール酸を主成分とする）と呼ばれる脂質乳剤を紫外線照射し、これをウサギに注射した。リポフンジン投与前と投与6時間後に、EDTAを添加した耳朶静脈から採血した。紫外線酸化リポフンジンは、鉄3+酸化リポフンジンと比較して単球からの化学発光は少ないものの、持続時間は2.3倍であった。UV酸化リポフンジンは、チオバルビツール酸反応物質（TBARS）の濃度が同じでも、単球によって変性されたLDLよりも、細胞によるH2O2産生をより効果的に刺激することができた。酸化リポフンジンを注射してから6時間後、過酸化脂質含有量は著しく増加したが、ウサギの血漿から分離したLDLの中性脂質は、単球酸化ヒトLDLと有意差は認められなかった[69]。

Salmon [70] は、UVB（280-315nm）照射はLDLおよび高密度リポタンパク質（HDL）のトリプトファン（Trp）残基を容易に損傷しうると発見した。TBARSアッセイは、低密度および高密度リポタンパク質の不飽和脂肪酸の過酸化を伴うトリプトファン残基の光酸化を測定するために使用された。低密度および高密度リポタンパク質に天然に存在するビタミンEおよびカロチノイドも、UVBによって急速に破壊された。しかし、UVA放射線はトリプトファン残基および脂質の光過酸化を破壊しなかった。

紫外線（波長290～385nm）は、表皮細胞に栄養を与える間質液の良好な代表である健康なボランティアの吸引水疱液に含まれるリポタンパク質を容易に酸化した。LDLのアポリポ蛋白B、アポリポ蛋白A-I、IIは、いずれも紫外線照射により同様に変化した。アルブミンのトリプトファン残基1個は、照射中に光酸化に対して非常に感受性が高かった。吸引液の原液にUVAを照射すると、アポA-Iの凝集が誘導されたが、精製リポ蛋白は分解されなかった。吸引液に紫外線を照射すると、抗原性アポリポ蛋白Bが断片化および重合する。UV照射中の吸引水疱液中の活性酸素ラジカルは、HDL中の脂質過酸化に由来する。さらに、彼らは、脂質過酸化がラジカル連鎖反応によって引き起こされ、初期の光障害を伝達しうると示唆した。UV光照射は、全身への影響を伴う誘導性リポタンパク質の光酸化による炎症および変性の引き金となる重要な役割を果たしうる。[71]

2.6 酸化還元状態への影響

Artyukhov ら[72] は、用量依存性のUV照射が、ドナー血液中のミエロペルオキシダーゼ（MPO）およびNADPHオキシダーゼ系、および過酸化脂質（LPO）濃度を活性化することを発見した。好中球（NP）のUV誘発プライミングには、2種類のUV光線量（75.5および151.0 J/m2）が使用された。高用量では、低用量よりも多くの遊離ラジカルとH2O2が好中球から活性化された。2つのグループは、MPO活性とUV光線量（75.5～1510J/m2）の関係によって分けられた。酵素活性が低いグループ（グループ1）では、75.5および151.0J/m2のUV照射により活性が上昇したが、グループ2ではこのパラメータは減少した。MPO活性は、用量依存的なUV照射でも同様の結果を示したが、1510J/m2まで照射量を増やしてもMPO活性は増加しなかった。次の一連の実験では、血液をUV照射した後のLPO濃度を評価した。供血者を2つのグループに分け、LPOの血液中濃度とUV照射量との関係を比較した。低用量（75.5-151.0 J/m2）のUV照射は、当初高かったLPOを減少させ、当初低かったLPOレベルを増加させた。食細胞では、NADPHオキシダーゼがUV光に対する光受容体の最も重要な役割の1つを担っている。この酵素複合体の活性化により、UV照射後にスーパーオキシド濃度が増加する。UV照射は、NADPHオキシダーゼ複合体の活性化により上昇する細胞内pHを低下させる。

ウマ血清アルブミン（UBI）は、ウサギの脊髄損傷後のフリーラジカルによる損傷を軽減し、抗酸化酵素の活性を高めることができる。186匹のウサギを無作為に4つのグループ（コントロール、輸血、損傷、UBI）に分けた。手術後47、60、72時間目に、治療グループにUV照射（波長253.7nm、5.68×10-3 J/cm2）を行った。フリーラジカルシグナル（FR）、マロンジアルデヒド（MDA）、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GSH-PX）を測定した。治療群では、SODとGSH-PXが大幅に増加し、他の群と比較して有意差が認められた。一方、FRとMDAは、他の群と比較してUBI群で大幅に減少した。UV照射した血液は、脊髄組織におけるMDAとFRの含有量を減少させた。また、SODとGSH-PX活性の増加には2つの要因が寄与していることが示唆された。

1つは、紫外線照射によりSODとGSH-PXが低下し、正常レベルに戻ったこと、もう1つは、FRの形成が減少したことで、特に損傷後48時間および72時間でSODとGSH-PXが増加したことである[73]。

3 体外光線力学的療法（ECP）の概要

UBIは、体外光線力学的療法（ECP）として知られる医療処置と共通する要素があるため、この2つの技術を比較対照することは有益であると考えられる。ECPは、光感受性薬剤8-メトキシソラレン（8-MOP）に晒した自己末梢血単核細胞（PBMC）に紫外線A（UVA）を照射する、アフェレーシスをベースとした免疫調節療法である。ECPは、1988年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を受けて以来、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）の免疫療法として広く用いられてきた。ECPには、がん免疫刺激剤や移植における免疫調整剤としての作用、抗原提示細胞（APC）の誘導、処理白血球の修飾能力など、他の免疫療法とは異なる多くの特徴がある[74]。ECPは、他の自己免疫疾患の治療や臓器移植片の拒絶反応の予防についても研究されている。特に、CTCLや移植片対宿主病（GVHD）に有効である。

3.1 ECP療法の治療。

標準的な ECP 治療スケジュールは、4週間間隔で2日連続で行う。1987年にエーデルソン（Edelson）が ECP の全身への効果について初めて報告して以来、CTCL、臓器移植の拒絶反応、GVHD、クローン病、1型糖尿病を患う何万人もの患者が ECP の恩恵を受けている [75-80] 。彼の研究では、皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者の皮膚症状の治療において、他の治療法と比較して70%以上の奏効率が達成された。Wollnia [82] は、菌状息肉腫型のCTCLでIIa/IIb期にある38歳から72歳までの14人の患者（全員男性）に対して、α-インターフェロンとECP治療を併用し、全奏功率56%を達成した。

3.2 ECPの作用機序 UVAで活性化された8-MOPは、姉妹鎖DNAのピリミジン塩基間に架橋を形成し、体外から標的としたリンパ球のアポトーシスを引き起こす[83]。 ECPは、完全なCD8 T細胞によって引き起こされる紅皮症型CTCLを軽減し、最小限の毒性で生存期間を延長することができる[84]。ECPの免疫効果として、2つの効果が確認されている。1つはCTCLにおける腫瘍細胞に対する免疫刺激効果であり、もう1つはGVHDなどのT細胞媒介性疾患に対する免疫抑制効果である[85]。

3.3 UBIとECPの比較 1930年から1950年の間にUBIによって非常に効果的に治療された全身性細菌感染症に対して、ECPが試験されたことはないと思われる。UBIとECPは、使用する用量や治療する疾患によって、免疫刺激作用と免疫抑制作用の両方を持つ可能性がある。UBIとECPではDNA損傷の種類が異なる。UBIはチミンダイマーと6:4光生成物の形成を引き起こすが、これらは鎖内架橋である。一方、ECPは光活性化プソラレンが両鎖の核酸塩基残基と反応することで鎖間架橋を形成する[86]。

4. 結論

UBIはもともと米国で発見されたものだったが、その後、多くの疾患の物理療法に長年力を入れてきたロシアやその他の東欧諸国でより研究されるようになった。西洋では通常、薬物療法が用いられることが多い。長年にわたり、その作用機序に関する不確実性により、医療界全体でのUBIの受け入れは妨げられてきた。また、広く信じられている考え方として、水や器具の殺菌に紫外線が使用されているため、感染症対策にも紫外線媒介による病原体の直接破壊に頼らざるを得ないというものがある。 さらに、UBIによって治療に成功したと主張されている病気の種類が非常に多いことも、大きな混乱を招いている。 往々にして、「うますぎて疑わしい」と思われるものは、たいていその通りである。

UBIの効果は、使用されるUVの量に大きく依存することは明らかである。実際、低用量は有益であるが、用量が増えると有益性は失われ、さらに用量が増えると有害な影響が生じるというホルミシス（[87]）の概念が用量反応を支配している。実際、犬を用いたノットの元々の研究では、最適な有益性を得るには全血液量の5～7%のみを照射すべきであることが分かっている[7]。紫外線照射はDNA損傷を引き起こすことがよく知られており、修復できないDNA損傷を受けた細胞はアポトーシスを起こす。紫外線照射による細胞死が有益な効果にどの程度必要なのかは不明である。また、ノットのオリジナルの技術では低圧水銀ランプからのUVC照射（253.7nm）が使用されていたことを忘れてはならない。上述の多くの実験室での研究ではUVB光（280-315nm）が使用されている。この2つの紫外線波長には大きな違いがある可能性がある。UVBへの関心は、太陽光に含まれる紫外線が皮膚に及ぼす有害な影響を解明しようとする光皮膚科学の分野によって、かなり促進されてきた[88]。これにより、UVBの免疫抑制効果に関する膨大な量の知識が蓄積されることになった。太陽光に含まれるUVCの波長はオゾン層に吸収され、地表には届かないため、UVCの生物学的影響はこれまであまり注目されてこなかった。

上述した多くの可能性のあるメカニズムのうち、実際に UBI の成功に寄与しているのはどれなのかは、まだ不明である。それは、紫外線照射による活性酸素の生成によるものなのか？ 好中球、単球、マクロファージなどの食細胞の活性化によるものなのか？ Th1 および Th2 プロファイルの違いにつながるリンパ球サブセットの変化によるものなのか？ サイトカインの分泌の変化によるものなのか？初期の開拓者たちが指摘した血液の酸素運搬能力の著しい増加の原因は何か？ まだ答えが出ていない疑問は数多くある。

過去10年間、多剤耐性菌の問題は容赦なく拡大している。多剤耐性（MDR）および広域耐性（PDR）の細菌株およびそれらに関連する感染症は、世界中で公衆衛生に対する新たな脅威となっている[89]。これらは、死亡率を約2倍に高め、入院期間を大幅に延長させることが分かっている [90]。 抗生物質耐性菌による感染症は、治療法が限られているため、治療が非常に困難であることが多い [91]。 最近、2015年2月に発表された「薬剤耐性に関するレビュー」では、「薬剤耐性感染症は、対策を講じなければ、2050年までに毎年世界中で1,000万人が新たに死亡する可能性がある。また、この日付までに、世界経済の規模を上回る100兆ドルの損失をもたらす可能性もある。これは、英国経済の生産高を毎年失うことに相当し、35年間続くことになる。」[92]

敗血症は、大量のサイトカイン放出と広範囲にわたる炎症を伴う感染症に対する制御不能な反応であり、血栓や血管漏れを引き起こす。多臓器不全が起こる可能性もある。毎年、100万人以上のアメリカ人が重症敗血症を発症している。そのうち28～50%が死亡すると推定されている。敗血症患者は通常、広域スペクトル抗生物質、酸素、および正常な血中酸素レベルと血圧を維持するための点滴により、病院の集中治療室で治療される。数十年にわたる研究にもかかわらず、敗血症の特徴である攻撃的な免疫反応を標的にする薬剤は開発されていない [93]。

多剤耐性グラム陽性菌およびグラム陰性菌による全身感染症の治療法として、UBIを再考し、再調査することを提案したい。 選択肢が尽きかけている（あるいはすでに尽きてしまっている）患者の敗血症による死亡リスクのある患者も、UBIの候補者として考慮できる。UBIの作用機序については、さらなる研究が必要である。治療中および治療後に実際に何が起こっているのかについて、現在混乱が生じていることが、UBIが主流の医療療法となり得るか、あるいは過去50年間忘れ去られ、「代替療法」や「補完療法」のカテゴリーに留まり続け、「フォトルミネッセンス療法」と呼ばれることもあるべきかという論争に大きな影響を与えている。

謝辞

ハンブリン研究室の研究は、米国NIH助成金R01AI050875の支援を受けている。

参考文献：

[1] J. Frercksa, H. Weberb, G. Wiesenfeldt, Reception and discovery: the nature of Johann Wilhelm

Ritter’s invisible rays, Studies in History and Philosophy of Science Part A, 40 (2009) 143-156.

[2] A. Bonnet, Traite des Maladies des Articulations, Bailliere, P;aris, 1845.

[3] J. Barth, U. Kohler, Photodermatologie in Dresden-ein historischer Abriss. Festschrift anlasslich des

75. Geburtstages von Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. H.-E. Kleine-Natrop (1917-1985), Dresden, 1992.

[4] A. Downes, T.P. Blunt, Researches on the effect of light upon bacteria and other organisms, Proc Royal Soc London, 26 (1877) 488-500.

[5] N.R. Finsen, Phototherapy, Edward Arnold, London, 1901.

[6] W.H. Ude, Ultraviolet Radiation Therapy in Erysipelas, Radiology, 13 (1929) 504.

[7] E.K. Knott, Development of ultraviolet blood irradiation, Am J Surg, 76 (1948) 165-171.

[8] V.K.K. Hancock, E. K., Irradiated blood transfusion in the treatment of infections, Northwest Med, (1934) 200.

[9] G. Miley, J.A. Christensen, Ultraviolet blood irradiation further studies in acute infections, Am J Surg, LxxIII, (1947) 486-493.

[10] G. Miley, Uv irradiation non healing wounds, Am J Surg, LXV (1944) 368-372.

[11] G.P. Miley, Recovery from botulism coma following ultraviolet blood irradiation, The Review of gastroenterology, 13 (1946) 17-19.

[12] G.P. Miley, R.E. Seidel, J.A. Christensen, Ultraviolet blood irradiation therapy of apparently intractable bronchial asthma, Archives of physical medicine and rehabilitation, 27 (1946) 24-29.

[13] G. Miley, The control of acute thrombophlebitis with ultraviolet blood irradiation therapy., Am J Surg, (1943) 354-360.

[14] G. Miley, Efficacy of ultraviolet blood irraidation therapy in the control of staphylococcemias, Am J Surg, (1944) 313-322.

[15] G. Miley, Ultraviolet blood irraidation therapy in acute poliomyelitis, Arch Phys Therapy, (1944) 651- 656.

[16] G. Miley, Disapperance of hemolytic staphylococcus aureus septicemia following ultraviolet blood irradiation therapy, Am J Surg, (1943) 241-245.

[17] G. Miley, The knott technic of ultraviolet blood irradiation in acute pyogenic infections., New York state Med, (1942) 38-46.

[18] G. Miley, Present status of ultraviolet blood irradiation (Knott technic), Arch Phys Therapy, (1944) 368-372.

[19] G. Miley, Ultravilet blood irradiation, Arch Phys Therapy, (1942) 536.

[20] G. Miley, Ultraviolet blood irradiation therapy(knott technic) in acute pyogenic infections, Am J Surg, (1942) 493.

[21] G. Miley, The knott technic of ultraviolet blood irradiation as a control of infection in peritonitis., The Review of gastroenterology, (1943) 1.

[22] G.P. Miley, Seidel,R.E. and Christensen,J.A., Preliminary report of results observed in eighty cases of intractable bronchial asthma, Arch Phys Therapy, (1943) 533.

[23] H.A. Barrett, The irradiation of autotransfused blood by ultraviolet spectral energy.Result of therapy in 110 cases., Med clin North America, (1940) 721.1040.

[24] H.A. Barrett, Five years’ experience with hemo-irradiation according to the Knott technic, Am J Surg, 61 (1943) 42-53.

[25] E.W. Rebbeck, Double septicemia following prostatectomy treated by the knott technic of ultraviolet blood irradiation, Am J Surg, 57 (1942) 536-538.

[26] E.W. Rebbeck, Preoperative hemo-irradiations, Am J Surg, 61 (1943) 259-265.

[27] E.W. Rebbeck, Ultraviolet irradiation of autotransfused blood in the treatment of puerperal sepsis, Am J Surg, 54 (1941) 691-700.

[28] E.W. Rebbeck, Ultraviolet irradiation of autotransfused blood in the treatment of postabortional sepsis, Am J Surg, 55 (1942) 476-486.

[29] E.W. Rebbeck, Ultraviolet Irradiation of Blood in the Treatment Of Escherichia coli Septicemia, Arch Phys Therap, (1943) 158-167.

[30] R.C. Olney, Ultraviolet blood irradiation in biliary disease; Knott method, Am J Surg, 72 (1946) 235- 237.

[31] R.C. Olney, Ultraviolet blood irradiation treatment of pelvic cellulitis; Knott method, Am J Surg, 74 (1947) 440-443.

[32] R.C. Olney, Treatment of viral hepatitis with the Knott technic of blood irradiation, Am J Surg, 90 (1955) 402-409.

[33] R.J. Rowen, Ultraviolet Blood Irradiation Therapy (Photo-Oxidation): The Cure That Time Forgot, Int J Biosocial Med Research, 14 115-132.

[34] I.A. Kabat, J. Sysa, I. Zakrzewska, W. Leyko, Effect of UV-irradiation of shifts of energy-rich phosphate compounds: ADP, ATP and AXP in human red blood cells represented by a trigonometrical polynomial, Zentralblatt fur Bakteriologie, Parasitenkunde, Infektionskrankheiten und Hygiene. Erste Abteilung Originale. Reihe B: Hygiene, praventive Medizin, 162 (1976) 393-401.

[35] Z.F. Vasil’eva, K.A. Samoilova, V.I. Shtil’bans, K.D. Obolenskaia, N.G. Vitiuk, [Changes of immunosorption properties in the blood and its components at various times after UV-irradiation], Gematologiia i transfuziologiia, 36 (1991) 26-27.

[36] Z.F. Vasil’eva, K.A. Samoilova, V.I. Shtil’bans, K.D. Obolenskaia, N.G. Vitiuk, Changes of immunosorption properties in the blood and its components at various times after UV-irradiation, Gematologiia i transfuziologiia, 36 (1991) 26-27.

[37] S.A. Snopov, R.A. Aritsishevskaia, K.A. Samoilova, A.V. Marchenko, I.G. Dutkevich, Functional and structural changes in the surface of human erythrocytes following irradiation with ultraviolet rays of various wave lengths. V. Modification of the glycocalyx in autotransfusions of UV-irradiated blood, Tsitologiia, 31 (1989) 696-705.

[38] H. Ichiki, H. Sakurada, N. Kamo, T.A. Takahashi, S. Sekiguchi, Generation of active oxygens, cell deformation and membrane potential changes upon UV-B irradiation in human blood cells, Biological & pharmaceutical bulletin, 17 (1994) 1065-1069.

[39] J.E. Savage, A.J. Theron, R. Anderson, Activation of neutrophil membrane-associated oxidative metabolism by ultraviolet radiation, The Journal of investigative dermatology, 101 (1993) 532-536.

[40] E.M. Ivanov, I.N. Kapshienko, N.M. Tril, Effect of the UV irradiation of autologous blood on the humoral link in the immune response of patients with chronic inflammatory processes, Voprosy kurortologii, fizioterapii, i lechebnoi fizicheskoi kultury, (1989) 45-47.

[41] M.H. Green, A.P. Waugh, J.E. Lowe, S.A. Harcourt, J. Cole, C.F. Arlett, Effect of deoxyribonucleosides on the hypersensitivity of human peripheral blood lymphocytes to UV-B and UV-C irradiation, Mutation research, 315 (1994) 25-32.

[42] V.F. Artiukhov, V.V. Gusinskaia, E.A. Mikhileva, Level of nitric oxide and tumor necrosis factor-alpha production by human blood neutrophils under UV-irradiation, Radiatsionnaia biologiia, radioecologiia / Rossiiskaia akademiia nauk, 45 (2005) 576-580.

[43] A.V. Zor’kina, V.I. Inchina, V. Kostin Ia, Effect of UV-irradiation of blood on the course of adaptation to conditions of hypodynamia, Patologicheskaia fiziologiia i eksperimental’naia terapiia, (1996) 22-24.

[44] H.J. Deeg, Ultraviolet irradiation in transplantation biology. Manipulation of immunity and immunogenicity, Transplantation, 45 (1988) 845-851.

[45] C.F. Arlett, J.E. Lowe, S.A. Harcourt, A.P. Waugh, J. Cole, L. Roza, B.L. Diffey, T. Mori, O. Nikaido, M.H. Green, Hypersensitivity of human lymphocytes to UV-B and solar irradiation, Cancer research, 53 (1993) 609-614.

[46] G.L. Schieven, J.A. Ledbetter, Ultraviolet radiation induces differential calcium signals in human peripheral blood lymphocyte subsets, Journal of immunotherapy with emphasis on tumor immunology : official journal of the Society for Biological Therapy, 14 (1993) 221-225.

[47] H. Spielberg, C.H. June, O.C. Blair, C. Nystrom-Rosander, N. Cereb, H.J. Deeg, UV irradiation of lymphocytes triggers an increase in intracellular Ca2+ and prevents lectin-stimulated Ca2+ mobilization: evidence for UV- and nifedipine-sensitive Ca2+ channels, Experimental hematology, 19 (1991) 742-748.

[48] D.H. Pamphilon, S.A. Corbin, J. Saunders, N.P. Tandy, Applications of ultraviolet light in the preparation of platelet concentrates, Transfusion, 29 (1989) 379-383.

[49] K. Lindahl-Kiessling, J. Safwenberg, Inability of UV-irradiated lymphocytes to stimulate allogeneic cells in mixed lymphocyte culture, International archives of allergy and applied immunology, 41 (1971) 670-678.

[50] L.M. Slater, S. Murray, J. Liu, B. Hudelson, Dissimilar effects of ultraviolet light on HLA-D and HLA-DR antigens, Tissue antigens, 15 (1980) 431-435.

[51] J. Aprile, H.J. Deeg, Ultraviolet irradiation of canine dendritic cells prevents mitogen-induced cluster formation and lymphocyte proliferation, Transplantation, 42 (1986) 653-660.

[52] E.I. Genter, V.D. Zhestianikov, V.M. Mikhel’son, V.V. Prokof’eva, DNA repair in the UV irradiation of human peripheral blood lymphocytes (healthy donors and xeroderma pigmentosum patients) in relation to the dedifferentiation process in phytohemagglutinin exposure, Tsitologiia, 26 (1984) 599-604.

[53] E.I. Genter, V.M. Mikhel’son, V.D. Zhestianikov, The modifying action of methylmethane sulfonate on unscheduled DNA synthesis in the UV irradiation of human peripheral blood lymphocytes, Radiobiologiia, 29 (1989) 562-564.

[54] E.V. Volgareva, A.P. Volgarev, K.A. Samoilova, The effect of UV irradiation and of UV-irradiated autologous blood on the functional state of human peripheral blood lymphocytes, Tsitologiia, 32 (1990) 1217-1224.

[55] D.H. Pamphilon, M. Potter, M. Cutts, M. Meenaghan, W. Rogers, R.R. Slade, J. Saunders, N.P. Tandy, I.D. Fraser, Platelet concentrates irradiated with ultraviolet light retain satisfactory in vitro storage characteristics and in vivo survival, British journal of haematology, 75 (1990) 240-244.

[56] E. Fiebig, T.A. Lane, Effect of storage and ultraviolet B irradiation on CD14-bearing antigenpresenting cells (monocytes) in platelet concentrates, Transfusion, 34 (1994) 846-851.

[57] R.A. Kahn, B.F. Duffy, G.G. Rodey, Ultraviolet irradiation of platelet concentrate abrogates lymphocyte activation without affecting platelet function in vitro, Transfusion, 25 (1985) 547-550.

[58] G. Andreu, C. Boccaccio, J. Klaren, C. Lecrubier, F. Pirenne, I. Garcia, M. Baudard, L. Devers, J.J. Fournel, The role of UV radiation in the prevention of human leukocyte antigen alloimmunization, Transfusion medicine reviews, 6 (1992) 212-224.

[59] N.P. Tandy, D.H. Pamphilon, Platelet transfusions irradiated with ultraviolet-B light may have a role in reducing recipient alloimmunization, Blood coagulation & fibrinolysis : an international journal in haemostasis and thrombosis, 2 (1991) 383-388.

[60] H.J. Deeg, J. Aprile, T.C. Graham, F.R. Appelbaum, R. Storb, Ultraviolet irradiation of blood prevents transfusion-induced sensitization and marrow graft rejection in dogs, Blood, 67 (1986) 537-539.

[61] S.F. Oluwole, C. Iga, H. Lau, M.A. Hardy, Prolongation of rat heart allografts by donor-specific blood transfusion treated with ultraviolet irradiation, The Journal of heart transplantation, 4 (1985) 385-389.

[62] Z.F. Vasil’eva, V.I. Shtil’bans, K.S. Samoilova, K.D. Obolenskaia, The activation of the immunosorptive properties of blood during its UV irradiation at therapeutic doses, Biulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny, 108 (1989) 689-691.

[63] E. Kovacs, W. Weber, H. Muller, Age-related variation in the DNA-repair synthesis after UV-C irradiation in unstimulated lymphocytes of healthy blood donors, Mutation research, 131 (1984) 231- 237.

[64] M.B. Teunissen, R.M. Sylva-Steenland, J.D. Bos, Effect of low-dose ultraviolet-B radiation on the function of human T lymphocytes in vitro, Clinical and experimental immunology, 94 (1993) 208-213.

[65] K.A. Samoilova, K.D. Obolenskaia, I.S. Freidlin, Changes in the leukocyte phagocytic activity of donor blood after its UV irradiation. II. Simulation of the effect of the autotransfusion of UV-irradiated blood, Tsitologiia, 29 (1987) 1048-1055.

[66] J.C. Simon, R.E. Tigelaar, P.R. Bergstresser, D. Edelbaum, P.D. Cruz, Jr., Ultraviolet B radiation converts Langerhans cells from immunogenic to tolerogenic antigen-presenting cells. Induction of specific clonal anergy in CD4+ T helper 1 cells, Journal of immunology, 146 (1991) 485-491.

[67] K.D. Obolenskaia, I.S. Freidlin, K.A. Samoilova, Changes in the leukocyte phagocytic activity of donor blood after its UV irradiation. I. Its relation to the irradiation dose and initial level of phagocytic activity, Tsitologiia, 29 (1987) 948-954.

[68] D.I. Roshchupkin, M.A. Murina, Free-radical and cyclooxygenase-catalyzed lipid peroxidation in membranes of blood cells under UV irradiation, Membrane & cell biology, 12 (1998) 279-286.

[69] P. Gorog, Activation of human blood monocytes by oxidized polyunsaturated fatty acids: a possible mechanism for the generation of lipid peroxides in the circulation, International journal of experimental pathology, 72 (1991) 227-237.

[70] S. Salmon, J.C. Maziere, R. Santus, P. Morliere, N. Bouchemal, UVB-induced photoperoxidation of lipids of human low and high density lipoproteins. A possible role of tryptophan residues, Photochemistry and photobiology, 52 (1990) 541-545.

[71] S. Salmon, J. Haigle, M. Bazin, R. Santus, J.C. Maziere, L. Dubertret, Alteration of lipoproteins of suction blister fluid by UV radiation, Journal of photochemistry and photobiology. B, Biology, 33 (1996) 233-238.

[72] V.G. Artyukhov, A.Y. Iskusnykh, O.V. Basharina, T.S. Konstantinova, Effect of UV irradiation on functional activity of donor blood neutrophils, Bulletin of experimental biology and medicine, 139 (2005) 313-315.

[73] Y. Dong, T. Shou, Y. Zhou, S. Jiang, X. Hua, Ultraviolet blood irradiation and oxygenation affects free radicals and antioxidase after rabbit spinal cord injury, Chinese medical journal, 113 (2000) 991-995.

[74] R.L. Edelson, Mechanistic insights into extracorporeal photochemotherapy: efficient induction of monocyte-to-dendritic cell maturation, Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis, 50 (2014) 322-329.

[75] F.J. Child, R. Ratnavel, P. Watkins, D. Samson, J. Apperley, J. Ball, P. Taylor, R. Russell-Jones, Extracorporeal photopheresis (ECP) in the treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD), Bone marrow transplantation, 23 (1999) 881-887.

[76] M. Atta, N. Papanicolaou, P. Tsirigotis, The role of extracorporeal photopheresis in the treatment of cutaneous T-cell lymphomas, Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis, 46 (2012) 195-202.

[77] C. de Waure, S. Capri, M.A. Veneziano, M.L. Specchia, C. Cadeddu, F. Di Nardo, A.M. Ferriero, F. Gennari, C. Hamilton, A. Mancuso, G. Quaranta, M. Raponi, L. Valerio, G. Gensini, W. Ricciardi, Extracorporeal Photopheresis for Second-Line Treatment of Chronic Graft-versus-Host Diseases: Results from a Health Technology Assessment in Italy, Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 18 (2015) 457-466.

[78] J. Patel, E. Klapper, H. Shafi, J.A. Kobashigawa, Extracorporeal photopheresis in heart transplant rejection, Transfusion and apheresis science : official journal of the World Apheresis Association : official journal of the European Society for Haemapheresis, 52 (2015) 167-170.

[79] W. Reinisch, R. Knobler, P.J. Rutgeerts, T. Ochsenkuhn, F. Anderson, C. von Tirpitz, M. Kaatz, C. Janneke van der Woude, D. Parenti, P.J. Mannon, Extracorporeal photopheresis (ECP) in patients with steroid-dependent Crohn’s disease: an open-label, multicenter, prospective trial, Inflammatory bowel diseases, 19 (2013) 293-300.

[80] J. Ludvigsson, U. Samuelsson, J. Ernerudh, C. Johansson, L. Stenhammar, G. Berlin, Photopheresis at onset of type 1 diabetes: a randomised, double blind, placebo controlled trial, Archives of disease in childhood, 85 (2001) 149-154.

[81] R. Edelson, C. Berger, F. Gasparro, B. Jegasothy, P. Heald, B. Wintroub, E. Vonderheid, R. Knobler, K. Wolff, G. Plewig, et al., Treatment of cutaneous T-cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy. Preliminary results, The New England journal of medicine, 316 (1987) 297-303.

[82] U. Wollina, A. Looks, J. Meyer, B. Knopf, H.J. Koch, K. Liebold, U.C. Hipler, Treatment of stage II cutaneous T-cell lymphoma with interferon alfa-2a and extracorporeal photochemotherapy: a prospective controlled trial, Journal of the American Academy of Dermatology, 44 (2001) 253-260.

[83] R.M. Santella, N. Dharmaraja, F.P. Gasparro, R.L. Edelson, Monoclonal antibodies to DNA modified by 8-methoxypsoralen and ultraviolet A light, Nucleic acids research, 13 (1985) 2533-2544.

[84] P. Heald, A. Rook, M. Perez, B. Wintroub, R. Knobler, B. Jegasothy, F. Gasparro, C. Berger, R. Edelson, Treatment of erythrodermic cutaneous T-cell lymphoma with extracorporeal photochemotherapy, Journal of the American Academy of Dermatology, 27 (1992) 427-433.

[85] J.W. Hart, L.H. Shiue, E.J. Shpall, A.M. Alousi, Extracorporeal photopheresis in the treatment of graft-versus-host disease: evidence and opinion, Therapeutic advances in hematology, 4 (2013) 320-334.

[86] R.S. Cole, Repair of interstrand cross-links in DNA induced by psoralen plus light, Yale J Biol Med, 46 (1973) 492.

[87] E.J. Calabrese, Hormesis: from mainstream to therapy, J Cell Commun Signal, 8 (2014) 289-291.

[88] J. Krutmann, A. Morita, J.H. Chung, Sun exposure: what molecular photodermatology tells us about its good and bad sides, The Journal of investigative dermatology, 132 (2012) 976-984.

[89] C.N. Kraus, Low hanging fruit in infectious disease drug development, Current opinion in microbiology, 11 (2008) 434-438.

[90] L.S. Munoz-Price, L. Poirel, R.A. Bonomo, M.J. Schwaber, G.L. Daikos, M. Cormican, G. Cornaglia, J. Garau, M. Gniadkowski, M.K. Hayden, K. Kumarasamy, D.M. Livermore, J.J. Maya, P. Nordmann, J.B. Patel, D.L. Paterson, J. Pitout, M.V. Villegas, H. Wang, N. Woodford, J.P. Quinn, Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases, The Lancet. Infectious diseases, 13 (2013) 785-796.

[91] H. Yoneyama, R. Katsumata, Antibiotic resistance in bacteria and its future for novel antibiotic development, Bioscience, biotechnology, and biochemistry, 70 (2006) 1060-1075.

[92] J. O’Neill, Review on Antimicrobial Resistance: Tackling a Global Health Crisis:, Initial Steps, (2015).

[93] M.P. Fink, H.S. Warren, Strategies to improve drug development for sepsis, Nat Rev Drug Discov, 13 (2014) 741-758.

図の説明

図1. ワシントン州シアトルのエメット・K・ノット。

図2. ノット血液照射器。

図3. UBIの作用機序の一部。

図4. (A) UVBまたはUVC（鎖内クロスリンク）によるDNA損傷と、(B) プソラレンおよびUVA（ECP、鎖間クロスリンク）によるDNA損傷の比較