要旨

SAR-CoV-2のようなエンベロープ型ウイルスは熱に敏感で、人間が許容できる温度で破壊される。すべての哺乳類は感染症に対処するために熱を利用しており、人類の歴史の中では、呼吸器感染症の予防・治療や健康増進のために、温泉、サウナ、ハマム、スチームルーム、スウェットロッジ、蒸気吸入、熱泥、湿布などの形で熱が利用されてきた。

本論文では、ウイルス感染症の治療や予防に熱を使用することについてのエビデンスをレビューし、その作用の潜在的な細胞、生理学的、心理学的メカニズムについて論じている。

感染の初期段階では、上気道に熱を加えることで、粘膜のクリアランスをサポートし、ウイルスが最初に定着した場所でウイルスを抑制または不活性化することで、免疫システムの最初の防御ラインをサポートすることができる。これは、抗ウイルス作用、粘液溶解作用、抗不安作用を持つエッセンシャルオイルを含む蒸気を吸入することで、さらに効果を高めることができる。

全身に熱を加えることで、発熱に似た免疫システムの第二の防御ラインをサポートし、自然免疫や後天的免疫の防御を活性化し、生理的な回復力を高めることができる。また、熱を利用した治療は、ポジティブな行動に注意を向け、リラクゼーションと睡眠を強化し、「強制的なマインドフルネス」を誘発し、ポジティブな思考と「記憶された健康」の力を呼び起こすことで、心理的な利点と精神的な健康を高めることができる。

熱は安価で便利で広く利用可能な治療法であり、COVID-19を治療するために熱を使用するための臨床プロトコルは存在しないが、伝統的な慣習から導き出され、禁忌、副作用、感染制御手段を考慮したプロトコルが開発され、広範な規模で迅速かつ安価に実施される可能性がある。

現在のパンデミック時に熱を利用した治療法を実施することには大きな課題があるが、これらの治療法は自然療法、従来の医学、伝統的なウェルネスプラクティスを統合し、患者と医療スタッフの両方のウェルビーイングをサポートする機会を提供するとともに、コミュニティの回復力を高め、将来のパンデミックの可能性と影響を軽減することができる。

キーワード

熱ストレス、ハイパーサーミア、サウナ、スチーム吸入、バルネオセラピー、COVID-19

競合する利害関係

著者は医師であり、グローバル・ウェルネス・サミットの理事会メンバーであり、ニュージーランドの南アルプスにあるブティック型温泉リゾートであるマルイア・ホットスプリングスの株主でもある。また、グローバル・サーマル・シンクタンクのメンバー、バテ・ザ・ワールド財団の共同設立者、エクストリーム・ウェルネス・インスティテュートの設立者でもある。
助成金情報。著者は、この研究を支援するための助成金はないことを宣言した。

著作権

©2020コーエンM.これは、元の作品が適切に引用されている場合に限り、任意の媒体での無制限の使用、配布、および複製を許可するクリエイティブ・コモンズ表示ライセンスの条件の下で配布されたオープンアクセスの記事である。

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この論文は査読者の提案に応じて改訂され、サウナ入浴による健康転帰と心肺機能の変化に関する参考文献が追加された。がん治療への熱の利用、一般的な副作用と安全性に関する情報も追加した。一部のセクションは、情報の流れをよりまとまりのあるものにするために移動され、また、読みやすさを向上させ、発熱と高熱をよりよく区別し、COVID-19などのウイルス感染症の治療における熱の使用に焦点を当てていることを維持するために、いくつかの文言が変更されている。

ウイルスや哺乳類の熱

生命は狭い定義された温度範囲内に存在するが、技術的には生きていないウイルスは、広範囲の環境下で生物学的に活性を維持することができる。ライノウイルスおよびコロナウイルスなどのエンベロープ型ウイルスは、冷涼な乾燥条件下で最も活性であり、これは、SARS-CoV（Chan et al 2011）およびSAR-CoV-2（Sajadi et al 2020;Wang et al 2020）の感染を含む呼吸器感染症の発生の増加と関連している（Mäkinen et al 2009）。エンベロープされたウイルスは、低温条件下で長期間にわたって活性を維持することができるが、その脂質エンベロープは、ヒトに許容可能な温度によって破壊される。ウイルスの熱感受性は、ワクチン内のウイルスを不活性化するために日常的に使用されており、55〜65℃の温度で15〜30分間、コロナウイルスを含む様々なエンベロープウイルスを不活性化することが報告されている（Darnell et al 2004;Duan et al 2003;Huu et al 2011;Kampf et al 2020;Lellie et al 1987;WHO報告書 2003）。

呼吸器ウイルスに対する最初の防御ラインは鼻腔および副鼻腔であり、ウイルスが捕捉され、免疫系によって識別され、排除されることを可能にする保護粘膜バリアを維持するとともに、重要な体温調節の役割を果たしている。人間の鼻腔と副鼻腔は、対流、伝導、蒸発を通じて吸入された空気と常に熱を交換しており、夏には吸入された空気を冷やし、冬には空気を温めて加湿する役割を果たしている(Soni & Nayak, 2019)。上気道はまた、水のような粘液の層で異物や病原体をろ過して捕捉し、免疫系によってそれらを識別できるようにする保護粘膜バリアを維持することによって、呼吸器ウイルスに対する最初の防御ラインとしても機能する。この粘液は繊毛によって咽頭に向かって移動し、咳、くしゃみ、鼻水によって飲み込むか、吐き出される。湿った移動性粘膜バリアは、呼吸器感染症に対する防御に不可欠であり、このバリアは、暖かい湿度の条件によって強化され、タバコの煙や粒子状物質汚染（Fahy & Dickey 2010）によって損なわれている。

日光が制限され、空気が冷たく乾燥している冬には、鼻腔は体の中で最も寒い部分となり、気道が乾燥して粘液が厚くなり、クリアするのが難しくなると、ウイルスの侵入や複製に有利な状態になる。冷たく乾燥した条件がウイルス感染を促進する能力はマウスで実証されており、約20%の湿度は粘膜のクリアランスを遅らせ、生来の抗ウイルス防御を損ない、組織修復機能を低下させ、湿度50%と比較してより迅速で重篤な病気につながることが示されている（Kudo er al)。

呼吸器ウイルスが第一の防御ラインを通過すると、免疫系の第二の防御ラインを形成する急性期反応の一部として発熱が生じる。発熱は、6億年以上前から脊椎動物内で保存されてきた感染に対する基本的な反応だ。爬虫類、魚類、昆虫など多様な外生動物は、行動制御を通じて感染時に体温を上昇させ、すべての哺乳類は、熱を作り出して分散させ、より高い温度での活動に関連する酸化ストレスを管理するための洗練されたメカニズムを進化させてきた（Evans et al 2015）。

薬としての熱

浄化と癒しのための熱の使用は、人類の歴史の中で実践されてきた哺乳類の熱の使用の意識的な延長線上にある。温泉、サウナ、ハマム、スチームルーム、スウェットロッジ、蒸気吸入、入浴、熱泥、湿布などは、寒く乾燥した気候の下で、呼吸器感染症の予防や治療、全体的な健康とウェルビーイングを高めるために伝統的に使用されていた。熱を利用した治療法は、症状緩和のためにホットパックを局所的に使用したり、マイクロ波、高周波エネルギー、超音波、赤外線放射器、強磁性体シード、ナノ粒子、抵抗性インプラントなどの新しい技術を使用して様々な癌を治療したりする以外は、主流の医療では広く使われていない（Chicheł er al)。 しかし、熱を利用した治療は、温泉、入浴施設、ジム、フィットネスセンター、ホテル、リゾートなどのウェルネス施設で標準的に提供されており、治療とレクリエーションの両方に利用されている(Clark-Kennedy & Cohen, 2017)。

ウイルス性呼吸器感染症の予防と治療のために温湿度を使用することを支持する複数の証拠がある。歴史的証拠と新興の証拠は、定期的なサウナ入浴が心血管、呼吸器、免疫機能を高めるだけでなく、気分や生活の質を向上させることを示唆している(Hussain & Cohen, 2018)(Laukkanen et al 2018)(Laukkanen, 2018)。高い環境温度（80℃〜100℃）への短時間の暴露を伴うフィンランドのサウナ入浴は、神経認知疾患、皮膚疾患、リウマチ性疾患や頭痛などの痛みを伴う疾患のリスクとともに、全原因死亡、心臓突然死、心血管疾患、高血圧や脳卒中などの血管疾患のリスクを減少させることが示されている（Laukkanen et al 2015; Laukkanen et al 2018; Laukkanen & Kunutsor 2019）。疫学的証拠はさらに、頻繁なサウナ入浴が肺炎およびウイルス感染のリスクの減少と関連していることを示唆しており（Kunutsor et al 2017a; Kunutsor et al 2017b)無作為化比較試験の証拠は、定期的なサウナが呼吸器ウイルス感染の発生率を半減させることができることを示唆している（Ernst et al 1990）。ランダム化比較試験はさらに、熱風が呼吸器感染症を治療できることを示唆しており、43℃以上の温度で20～30分間加湿した空気を使用すると、ウイルスの脱落が減少し、症状の即時緩和を提供し、風邪の経過を改善することが判明している（Tyrrell, 1988; Tyrrell et al 1989）。

作用機序

熱がウイルス感染症を克服するメカニズムは、熱を加える環境、発生源、温度、湿度、場所、時間経過に依存する。内部で発生したものであれ、外部から印加されたものであれ、熱は宿主の防御や生理的回復力、さらにはウイルス負荷や病原性にも大きな影響を与え、恒常性を回復するために体温を増減させることができる適応的な熱調節機構に関与する（Schieber & Ayres, 2016）。

ハイパーサーミアおよび熱ストレスは、ウイルス感染を軽減するのに役立つ可能性のある複数の作用を有する。これらには、病原体の直接的な阻害、免疫系の自然腕と適応腕の両方の刺激、および炎症反応を和らげ、過剰な組織損傷を防ぐ調節プロセスの活性化が含まれる（Evans et al 2015）。温風の吸入は、最初にウイルスが宿る上気道でのウイルスの直接的な抑制または不活性化によって、免疫系の最初の防御ラインをサポートする。高温多湿の空気を吸入することも粘膜のクリアランスをサポートし、これは蒸気を吸入することでさらに強化することができる(Gujrathi et al 2016)。全身に適用される熱は、発熱の効果を模倣する熱ストレスを誘発することにより、免疫系の第2の防御ラインをさらにサポートする（Schieber & Ayres, 2016）。

発熱温度は、免疫系の活性化、炎症、および熱ショック応答経路の間の複雑な相互調節を含む複数の細胞応答を活性化する(Singh & Hasday, 2013)。熱ストレスが免疫機能を調節するメカニズムは完全には理解されていないが、より高い温度は、免疫細胞の細胞膜をより流動的にすることによって免疫細胞を活性化し、それによってウイルス抗原による細胞分化および活性化が増加し、ウイルスの脅威に対するより迅速かつ効果的な応答を可能にすることが示されている(Mace et al 2011)。

急性の熱ストレスは、単球のTNF-α応答を増加させ（Zellner et al 2002)ナチュラルキラー（NK）細胞のインターロイキン-2誘導活性を増加させ（Kappel et al 1991)Tリンパ球によるインターフェロン-γ産生を10倍増加させることが示されている（Douning et al 1988）。1988）一方、通常の熱ストレスはアドレナリンとコルチゾールを減少させ、NK細胞の細胞毒性を高め、B細胞の増殖反応を増強することが示されている（TOMIYAMA er al)。 また、熱ストレスは、抗原提示とクロス提示、マクロファージとリンパ球の活性化、樹状細胞の活性化と成熟に重要な役割を果たすヒートショックプロテイン（HSP）の放出を刺激する（井口 et al 2012）ほか、シャペロン機能を果たし、免疫細胞とタンパク質を熱による損傷から保護する（Singh & Hasday 2013）。自然免疫系に対する熱ストレスの免疫賦活効果は、熱曝露と寒冷曝露を交互に行うことによってさらに増強され得る（Heinonen & Laukkanen, 2018）が、これは、白血球増加、顆粒球増加、NK細胞数および活性の増加、ならびにIL-6の循環レベルの上昇をもたらす（Brenner et al 1999）。

細胞応答の増強に加えて、熱ストレスは、運動と同様の方法で生理学的な回復力を構築し、その後のストレスに対する耐性を付与するホルモン性ストレス応答を誘導する（Gálvez et al 2018）。熱ストレスは、肺のうっ血を減少させ、肺の潮容積、バイタル容量、換気、および強制呼気量を増加させることによって呼吸機能を改善する（Laitinen er al)。 1988)自律神経系を調節し、炎症、酸化ストレスおよび血圧を低下させ、心拍出量、血漿量および末梢血流量を増加させ、内皮機能、脂質プロファイルおよび動脈コンプライアンスを改善することにより、心血管機能を改善する（Heinonen & Laukkanen 2018; Kunutsor et al 2018; Laukkanen et al 2018; Laukkanen & Kunutsor 2019）。

熱ストレスはまた、発汗（Crinnion, 2011）を介して、いくつかの有毒元素が優先的に排泄される解毒を助ける（Genuis er al)。 さらに、熱ストレスに続いて低温曝露が行われると、血液が内臓に送られ、それによって利尿が誘導され（Epstein, 1978)解毒がさらに促進される（Cochrane, 2004）。熱ストレスは、ハイパーサーミア誘発性過呼吸およびそれに続く呼吸性アルカローシス（辻 et al 2016）を介して血液pHを変化させることにより、呼吸器系ウイルス感染症に対してさらなる利点を提供する可能性があり、これにより宿主の防御にとってより好ましいアルカリ性の状態が形成される。一過性のアルカリ性環境がウイルスの複製を阻害し、感染性を低下させる能力は、酸性条件下で最大の感染性を有するヒトコロナウイルス229Eで実証されており（Lamarre & Talbot, 1989)37℃度のpH8でスパイク糖タンパク質のコンフォメーション変化を受け、急速かつ不可逆的な不活化および感染性の喪失をもたらすコロナウイルスMHV-A59で実証されている（Sturman et al 1990）。

COVID-19のようなウイルス感染症との戦いにおいて生理学的な利点を提供することに加えて、熱に基づく治療は、精神的なウェルネスをサポートし、多くの心理的な利点を与えることができる。サウナ浴や他の形態の温熱療法は、積極的なリラクゼーションのための時間と労力を必要とするが、これは、不安を誘発するニュースから注意をそらすのに役立ち、また、社会的な閉じこもりに伴う退屈を和らげるのに役立つ。サウナ入浴はまた、睡眠を強化し（Hussain et al 2019)免疫機能をさらにサポートする（Irwin & Opp 2017）。意図されたポジティブな結果を伴う活動に従事することはまた、そうでなければ不足しているかもしれないコントロールの感情を付与することができ、気持ちの良いことをしてポジティブな期待を持つことは、ポジティブな思考の力とプラシーボ効果または「記憶されたウェルネス」（Benson & Friedman, 1996）を誘発する。さらに、暑さ耐性の探求は、「強制的なマインドフルネス」と呼吸への集中を誘発し、それはさらなる身体的・心理的利益をもたらす(Black & Slavich, 2016)。社会的な距離が離れている時代に、サウナはまた、フィンランドや他の北欧諸国では何世代にもわたって家族の結束を支えてきた方法で、親しい家族が一緒になる方法を提供することができる（Mather & Kaups, 1963）。

臨床応用とその意味

COVID-19の克服を支援するために、他の個人的な衛生手段と一緒に使用することができる熱に基づく介入がある。例えば、室内環境を温めて加湿することは、鼻粘膜の乾燥を防ぎ、粘膜クリアランスおよび鼻の開口性を高め、症状の緩和を提供することができる(Ophir & Elad, 1987)。日常的に、または感染の最初の兆候時に、上気道に熱を直接加えることは、ウイルスが最初に宿った場所でのウイルスの抑制または不活性化にさらに役立つかもしれない。これは、免疫細胞を活性化し、HSPを放出し、ライノウイルスの増殖を90%以上抑制する45℃の温度を20分間行うことで、試験管内で実証されている（Conti et al 1999）。抗ウイルス性、脱炭酸性、抗不安性などの特性を有するエッセンシャルオイルを添加した蒸気の吸入は、粘膜クリアランスを促進し、ウイルス負荷を低減するとともに、身体的および心理的な緩和を提供することをさらに支援する可能性がある（Ali er al)2015;Lee er al)2017）。

温泉（バルネセラピー)熱い風呂、サウナ、スチームルーム、および熱い泥の適用（ペロセラピー）を使用して軽度の熱ストレスを誘導することは、発熱を模倣し、免疫防御を活性化するために使用することができる。免疫の増強は、フィンランドの伝統的なサウナ（Pilch et al 2013)遠赤外線サウナ（Sobajima et al 2018)加熱ナノミスト（Tomiyama et al 2015)温浴（Downing et al 1988; Kappel et al 1991; Tsuchiya et al 2003; Zellner et al 2002）および地熱ミネラルウォーター（Uzunoglu et al 2017）によって誘導されるハイパーサーミアで実証されている。熱ストレスの有益な効果は、熱と寒さを交互に浴びるという伝統的な習慣によってさらに強化される可能性がある。

近年、フィンランドの伝統的なサウナに代わるものとして遠赤外線（FIR）サウナが使用されている。これらのサウナは、水や湿度を加えずに赤外線エミッタを使用し、一般的にフィンランド式サウナよりも低い温度で稼働する。ウイルス感染症を治療するためのFIRサウナの使用は研究されていないが、FIR放射は一本鎖RNAウイルスを不活性化することが報告されており（Huang & Li, 2020)FIRサウナは体温を上昇させ、ホルモンストレス応答を誘発し、宿主防御をサポートすることが示されている（Shemilt et al 2019）。FIRサウナは、他の熱ベースの技術とともに、したがって、COVID-19を有する患者の治療においても有用であることが証明され得る。

COVID-19の治療に熱を使用するための臨床プロトコルは現在のところ存在しないが、まだ熱は伝統的な使用の長い歴史を有しており、高温と低温の交互浸漬、加熱後のリラクゼーション、およびエッセンシャルオイルの使用などの伝統的な慣行は、それらの開発を知らせることができる。サウナ浴は一般的によく耐えられているが、熱に基づいた臨床プロトコルは、将来の研究を設計し、交差感染のリスクを最小限に抑え、熱傷、けいれん、めまい、失神から熱疲労、熱中症、死に至るまでの範囲内であることができる副作用の発生率を減らすために、臨床実践を知らせるために必要とされている。したがって、このようなプロトコルは、不安定狭心症、重度の感染症または高熱などの禁忌症（Hannuksela & Ellahham 2001）を、年齢、体重、体力、水分補給の状態、併存疾患、およびアルコールまたは処方薬の使用などの因子とともに考慮しなければならない（Leyk et al 2019）。水治療の治療計画はまた、タイミング、温度および湿度を考慮する必要があり、水は空気の25倍の導電性を有しているため、スチームルームは50℃前後の温度で許容可能であるのに対し、ドライサウナは100℃以上の温度で許容可能である。

熱の臨床応用はCOVID-19の予防と治療に有望であるが、熱を利用した治療法の実施には大きな課題がある。現在のパンデミックでは、感染の恐れから、サウナや温熱療法を提供する入浴施設、商業用温泉、スパ、ジム、ホテル、フィットネスセンターなどの公共施設が広範囲に閉鎖されている。したがって、サウナ浴が広く実施されるようになれば、公衆浴場やサウナ施設が再オープンし、他の公共施設でのCOVID-19への対応と同様の感染対策を採用する必要がある（Liang, 2020）。

熱は微生物制御の最も古い形態の一つであり、今でも病原体を制御し根絶するための最も一般的な方法の一つである。サウナ内で達成される温度は、病原体の制御に必要な範囲内であり、多くの場合、60℃で30分、65℃で15分、または80℃で1分を超える温度であり、コロナウイルス感染率を少なくとも4 log10減少させることが示されている（Kampf et al 2020）。生体内でSAR-CoV-2を特異的に不活性化するために必要な温度、湿度および時間はまだ決定されていないが、サウナ内の温度は、公共のサウナ施設での交差感染のリスクを非常に低いものにする。

最近では、中国で閉鎖された3000の温泉施設の一部を再オープンさせるために、交差感染を抑制するための戦略が開発されている（Wang, 2020）。また、隔離された状態で温熱治療を受けることができる隔離区や、過労死した医療スタッフの休息の場として再オープンする動きもある。病院やリハビリテーション施設にサウナやスチームルームを併設し、患者とスタッフの両方が利用できるようにすることも可能かもしれない。さらに、簡単な家庭ベースのプロトコルは、現在自宅で自力で隔離されているか、または隔離されている人々のために、熱を使用するためのガイダンスを提供することができる。このようなプロトコルは、現在および将来のパンデミックに対する治療戦略の開発、試験、最適化に役立つ可能性のある、クラウドソーシングされた市民科学プラットフォームを使用して評価することができる。

結論

熱は、安価で、便利で、広く利用可能な治療法であり、長い伝統的な使用の歴史があるが、COVID-19の治療または予防に熱が有効であるかどうかはまだ不明である。熱を利用した治療法は比較的低コストであり、広範囲に利用可能であることから、身体的および心理的な側面を含む複数の作用機序とともに、熱はウイルス感染症と闘うための魅力的な選択肢となっている。このような古代からの治療法を現代の技術と融合させることで、自然療法を医療の主流に組み込むことが可能になり、患者と医療スタッフの双方のウェルビーイングをサポートできる可能性がある。また、ヘルスケア産業とウェルネス産業の融合が進み、より広いコミュニティのウェルビーイングとレジリエンスを構築するシステムや活動が開発され、将来のパンデミックの影響を軽減することにもつながるかもしれない。