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Tryptophan Metabolites and Aryl Hydrocarbon Receptor in Severe Acute Respiratory Syndrome, Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) Pathophysiology
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33562472/
ジョージ・アンダーソン1OrcID,Annalucia Carbone 2とGianluigi Mazzoccoli 2,*OrcIDによって
1CRC Scotland & London, Eccleston Square, London SW1V 1PX, UK
2イタリア、サンジョヴァンニ・ロトンド、71013 サン・ジョヴァンニ・ロトンド、IRCCS財団「カーサ・ソリエヴォ・デッラ・ソフェレンツァ」内科・クロノバイオロジー研究室医学科
受理2021年1月18日 / 改訂：2021年2月1日 / 受理：2021年2月2日 / 掲載：2021年2月5日
要旨
トリプトファンの代謝は、重度の急性呼吸器症候群、COVID-19 パンデミックを支えるコロナウイルス-2（SARS-CoV-2）感染への応答の調節を含む、多様な生理学的プロセスの差動調節と密接に関連している。トリプトファン代謝の2つの重要な産物であるキヌレニンとインターロイキン（IL）4誘導性1（IL41）駆動型インドール3ピルビン酸（I3P）は、アリール炭化水素受容体（AhR）を活性化し、それによってSARS-CoV-2感染症に対する免疫応答の性質を変化させる。
AhRの活性化は、好中球、マクロファージ、肥満細胞による初期の炎症性サイトカイン産生を調節し、一方、ナチュラルキラー細胞やCD8+ T細胞による内因性の抗ウイルス反応を抑制する。このような免疫応答は、松果体メラトニン産生の増加と長期化した炎症性サイトカインの抑制によって、腸の不衛生と腸の伝染性の増加と相まって、さらに制御不能になる。松果体メラトニンおよび腸内微生物由来の酪酸の抑制は、循環リポ多糖類（LPS）の増加と相まって、免疫応答をさらに調節しない。
AhRは、免疫細胞のミトコンドリア機能の調節の変化を介してその効果を媒介する。高齢者、肥満、糖尿病などの高リスク状態による重症/致死的なSARS-CoV-2感染のリスクの増加は、これらの状態がSARS-CoV-2感染によって駆動されるものに近いメラトニン、AhR、酪酸、およびLPSの発現レベルを有することによって媒介される。このことは、メラトニンやポリフェノール、エピガロカテキンガレート（EGCG)レスベラトロールなどのAhRを阻害する栄養補助食品の利用を含め、今後の研究や治療への応用が期待される。
キーワード
トリプトファン、アリール炭化水素受容体、重症急性呼吸器症候群、SARS-CoV-2,COVID-19
1. 序論
トリプトファンとその代謝物が、COVID-19 パンデミックを引き起こした重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 型（SARS-CoV-2）の病態生理の重要な側面であるという認識が高まってきている。SARS-CoV-2の重症度および致死率は、肥満や2型糖尿病（2型糖尿病）などの既往症、および人種差別ストレスなどのストレス関連条件と同様に、高齢化によって強く推進されている [1]。重度の SARS-CoV-2 感染に対する個人の感受性を高めるのは、免疫応答の変化であることは広く受け入れられている。これは世界保健機関（WHO）によって支持されており、最近ではレムデシビル、ロピナビル、β-インターフェロン（IFN)ヒドロキシクロロキンなどの推奨治療法がほとんど役に立たないことを認めているが、一方でデキサメタゾンなどの免疫反応を直接標的とした治療法はより有益であったとされている[2]。
トリプトファンとその代謝物（キヌレニンやインドール-3-ピルビン酸（I3P）を含む）は、SARS-CoV-2感染の過程で異なる制御を受ける可能性があり、これは肥満/2型糖尿病や加齢などの既存の高リスク状態が免疫応答に及ぼす影響によって強く決定される [1]。トリプトファン代謝物であるキヌレニンおよび13Pの影響は、アリール炭化水素受容体（AhR）の活性化を介して媒介される。AhRは、部分的にはリガンドに依存している可能性があるだけでなく、AhRと代謝およびサーカディアンプロセスとの複雑な相互作用に起因している可能性がある、多くの複雑な効果を持つことができる[3]。
AhRの活性化は、免疫応答を調節できず、SARS-CoV-2に対する初期のプロ炎症性サイトカイン波/嵐の増加に寄与する。SARS-CoV-2による重症度と致死率を支えるのは、初期の「サイトカインストーム」の高まりと長期化である[4]。AhR活性化の亢進は、この「サイトカインストーム」の高まりと長期化に寄与している。ウイルス感染の正常な過程では、初期のマクロファージ、好中球、肥満細胞主導の炎症過程は、最終的には内因性の抗ウイルス細胞、特にナチュラルキラー（NK）細胞とCD8+ T細胞に取って代わられる [1]。NK細胞とCD8+ T細胞は、これらの細胞が癌細胞を殺したり除去したりするのと同様のメカニズムで、ウイルスに感染した細胞を標的にして殺す。NK細胞やCD8+ T細胞のAhR活性化は、ウイルス感染細胞やがん細胞を除去する能力を阻害または抑制する「枯渇」状態を引き起こす [5,6]。その結果、キヌレニンやI3PなどのAhRリガンドを増加させるトリプトファン代謝物の差動調節は、SARS-CoV-2感染の重症度と致死率の重要な決定因子となる。
本論文では、免疫細胞におけるAhR活性化を介したSARS-CoV-2感染重症化の駆動におけるトリプトファンおよびトリプトファン代謝物の役割に関するデータをレビューする。トリプトファンのキヌレニンおよびI3Pへの駆動は、セロトニン合成のためのトリプトファンの利用可能性を減少させる。このように、SARS-CoV-2駆動プロセスは、セロトニンおよびセロトニン由来のN-アセチルセロトニン（NAS）およびメラトニンの減少と関連している。したがって、メラトニン経路の阻害は、免疫細胞代謝の変化から生じることが提案されているSARS-CoV-2の病態生理の親密な側面である可能性がある[1]（図1）。
2. トリプトファン代謝物とアリール炭化水素受容体
トリプトファンは、古典的にはセロトニン合成に必要な前駆体であることと関連付けられているが、体内のトリプトファンの大部分（95%）は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）によってキヌレニンに変換される。IL-1β、IL-6,IL-18,および腫瘍壊死因子（TNF)特にIFNγを含むプロ炎症性サイトカインの増加は、IDO（および/または一部の細胞ではTDO）を増加させ、キヌレニンレベルをさらに上昇させ、セロトニン、NAS、およびメラトニンレベルを抑制する [7]。TDOはまた、ストレスに関連したコルチゾールおよび視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の活性化によっても増加する可能性がある[8]。このように、炎症性サイトカインの増加やストレスによるHPA軸の調節障害を伴う多くの病状は、癌[9]、アルツハイマー病[10]、うつ病[11]、関節炎[12]など、他の多くの病状で明らかなように、その病態生理の側面としてIDO/キヌレニン/AHR活性化の増加を有することになる。その結果、インフルエンザやSARS-CoV-2を含む多くのウイルス感染症に起こる「サイトカインストーム」は、IDO/TDO/キヌレニン/AhR活性化の誘導と関連しているため、免疫応答の変化やセロトニン作動性およびメラトニン作動性経路の減少を引き起こす。このことは、SARS-CoV-2感染症の重症度と相関して、循環中のキヌレニンが有意に増加していることを示すデータによって裏付けられている[13]。
しかし、トリプトファン代謝の変化がAhRを活性化するリガンドを誘導する別の経路もある。多くの細菌およびウイルス感染は、特にマクロファージにおいて、インターロイキン-4誘導1（IL4I1）を増加させることが示されている[14,15]。このことは、SARS-CoV-2感染がIDO/キヌレニンに依存しないAhRリガンドのアップレギュレーションを介して、その効果の一部を媒介している可能性を示唆している。このことは、SARS-CoV-2がIDOに依存しない方法でAhRの活性化を増加させることができることを示すデータによっても裏付けられている[16]。IL4I1は、樹状細胞、CD4+ T細胞γδ（γδT細胞)およびBリンパ球を含む多くの他の免疫細胞によってアップレギュレートされ得るが、マクロファージよりも少ない程度である。マクロファージにおけるIL4I1誘導は、マクロファージの活性化に抑制的な影響を与えないようである[17]。むしろ、マクロファージおよび樹状細胞IL4I1およびI3P誘導の効果は、TおよびBリンパ球の調節、特にCD3+、CD4+およびCD8+ T細胞の抑制にある[19]。AhRの活性化が、腫瘍微小環境におけるNK細胞の「枯渇」と抑制の主要なドライバーであることは明らかであるが、NK細胞に対するIL4I1とI3Pの効果に関するデータは現在までになかった[3,6]。
I3Pとその誘導体のいくつかはAhRを活性化する[20,21]。I3Pはまた、インドール-3-アセトアルデヒド(I3A)、別のAhRリガンドを生成することができ、I3PとI3Aの両方が古典的な内因性AhRリガンド、6-ホルミルインドロ(3,2-b)カルバゾール(FICZ)と同様にFICZ酸化生成物、インドロ(3,2-b)カルバゾール-6-カルボン酸(CICZ)[22]に再配列することができると、I3PとI3Aの両方が、古典的な内因性AhRリガンド、6-ホルミルインドロ(3,2-b)カルバゾール(FICZ)に再配列することができる。このように、トリプトファン代謝経路は、異なる細胞条件下で多様に誘導されるAhRリガンドの豊富な供給源である可能性がある。また、腸内マイクロバイオームはI3PとI3Aの重要な供給源であり、腸内でのAhRの活性化は腸管バリアの維持に重要であることにも注目すべきである[23]。今後の研究では、I3Pおよび/またはその代謝物がAhRアゴニストであるかどうかを明らかにする必要がある。
3. アリール炭化水素受容体
古典的には、ヒトのAhRは外来生物の化学センサーとして機能していると考えられており、今でもダイオキシン受容体と呼ばれることがある。AhRは、芳香族（アリール）炭化水素を活性化することから、AhRの名前の由来となった。AhRは、CYP1A、CYP1B1,およびCYP1A2を含むチトクロームP450（CYP）代謝酵素のAhR活性化誘導を介して、その多様で重要な作用の多くを媒介する。CYP1A1は、エストラジオールの代謝および調節において重要であり、したがって、ホルモン調節において重要であるが、CYP1B1はメラトニンをその直接的な前駆体であるNASにO-脱メチル化することができ、それによりNAS/メラトニン比の変化を促進し、いくつかの劇的で対照的な結果をもたらす[24]。
AhRは、内因性（FICZなど)誘導性（キヌレニンなど)外因性（大気汚染物質など）のリガンドの増加する配列によって活性化され、多様な状況下で頻繁に関与していることを強調している。AhRは胎盤と免疫細胞で高度に発現しており、多様な発生効果を持つ。AhRの活性化がチャレンジ下で腸管バリアを維持することで示されているように [23]、AhRは多くの有益な効果と、AhRリガンドの産生が異常になると有害な効果を持っている。AhRの活性化は、それ自身のリプレッサーであるAhRリプレッサー（AHRR）の誘導を導く。AhRはまた、概日リズムにわたって異なる発現を示しており、より広範な全身プロセスに関与していることを示している。また、AhRはミトコンドリア膜で発現することができることにも注目すべきであるが、ミトコンドリア制御への直接的な影響はまだ調査されていない[25]。
AhRは「基本的ならせん-ループ-らせん」転写因子のグループの一つに分類される。通常、AhRは細胞質内の様々なシャペロンに結合し、それによって不活性化される。リガンドが結合すると、AhRはこれらのシャペロンから解離し、核内に転座する。核内では、AhRはAhR核内トランスロケータ(ARNT)と二量体化し、そこではXRE(Xenobiotic-responsive element)を発現する遺伝子を含む多くの遺伝子を制御している。
4. COVID-19における腸内環境の悪化と伝染性
腸内マイクロバイオームと腸伝染性が様々な病態のホストの制御に果たす役割についての評価が高まってきている。このような結果のような配列は、部分的に2つの重要なプロセス、vizに起因している：腸内環境異常に関連した短鎖脂肪酸、酪酸の減少、および腸伝染性に関連した循環へのリポ多糖類（LPS）の転送の増加。酪酸の減少と循環中のLPSの増加は、広範な細胞、特に免疫応答に大きな影響を与える。
SARS-CoV-2感染の過程で酪酸値の抑制が明らかになっており[26]、SARS-CoV-2感染の一側面として酪酸のヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害活性が失われていることが示唆されている。酪酸およびHDAC阻害は免疫応答の重要な調節因子であり、酪酸が癌に応答してNK細胞の細胞毒性およびレベルを増加させることから[27]、腸内マイクロバイオーム短鎖脂肪酸産生におけるこのような変化がSARS-CoV-2の病態生理に関連していることは明らかであると思われる。
高血圧は、重症/致死的なSARS-CoV-2感染の高リスク条件の一つであり、酪酸の減少は、高血圧に関連したSARS-CoV-2応答に寄与する腸-肺軸の変化に寄与している[28]。これらの著者らは、酪酸による高可動性グループボックス（HMGB）1の阻害が酪酸による保護の重要な側面である可能性を示しており、酪酸の減少は高血圧患者におけるSARS-CoV-2症状の重症化リスクを増加させることを示している[28]。しかしながら、酪酸産生の低下は肥満および2型糖尿病 [29]を含む多くの病状の側面であるため、酪酸産生の最適化または酪酸ナトリウムの補給は、SARS-CoV-2の重症度/死亡率の増加に関連する高リスクの病状の多くで保護を可能にする可能性が高い [29]。酪酸塩はまた、抗ウイルス遺伝子と考えられている多くの遺伝子を増加させ、それによってメラトニンを含むより広範な抗ウイルス効果を持つことが判明している[30]。
また、腸由来の酪酸は、ミトコンドリア機能の増加とそれに伴うメラトニン経路の誘導を介して部分的に媒介される効果で、腸の伝染性を防ぐのに役立つことにも留意すべきである[30]。酪酸は松果体メラトニンと同様に、最終的にはピルビン酸脱水素酵素複合体（PDC）の阻害を介して作用し、ピルビン酸のアセチル-CoAへの変換を増加させる。それにより、トリカルボン酸（TCA）サイクルと酸化的リン酸化（OXPHOS）からのATP産生を増加させるだけでなく、メラトニン作動経路の最初の酵素、アリールアルキルアミンN-アセチルトランスフェラーゼ（AANAT）のための必要な共因子としてアセチル-CoAを提供している[29]。このように、セロトニンがメラトニン経路の活性化に必要な前駆体であることを考えると、酪酸の効果は、セロトニン産生に駆動されるトリプトファンのレベルの変動によって調節されるであろう。酪酸のこのような効果は、腸の不衛生と酪酸産生の減少を腸の伝染性と循環LPSレベルの上昇に結びつけている。
循環LPSを上昇させることにより、腸管伝染性の増加は、異なる免疫細胞上でのTLR(toll-like receptor)4の活性化を介して免疫応答のパターニングを調節する。ほとんどのウイルスは、細菌性微生物がすでに定着している粘膜表面との最初の宿主接触を行う。その結果、細菌とウイルスの相互作用は、ほとんどのウイルス感染の不可欠な側面となっている[31]。しかしながら、循環中のLPS、または腸由来HMGB1などの他のTLR4アゴニスト[32]の増加は、樹状細胞における効果を介したインフルエンザウイルスの致死性の増強[33]を含め、ウイルス感染に対する免疫応答を調節することができる。
明らかに、腸内の変化は酪酸、LPS、および HMGB1 の変化を介して SARS-CoV-2 感染を調節するように作用する可能性がある。しかし、腸および腸内マイクロバイオームはトリプトファンの取り込みおよび代謝にも重要であり、腸はI3Pの重要な供給源であり、したがってAhRの活性化にも重要である。SARS-CoV-2感染や他の多くの医学的状態におけるAhR活性化の多くの否定的な結果とは対照的に、腸のAhR活性化は腸のバリアを封鎖するのに役立つ[23]。
全体として、腸はSARS-CoV-2の重症度および致死率に関連する多くの生理学的因子および高リスクの医学的状態にとって重要なハブである。トリプトファン代謝、免疫、およびSARS-CoV-2感染を調節することが知られている他の因子が、少なくとも部分的には腸を介して作用している可能性がある。そのような因子の1つがビタミンDである。
5. ビタミンDとCOVID-19
ビタミンDがSARS-CoV-2感染症の重症度や致死率[34,35]、ARS-CoV-2感染症の転帰[36]を予防することを示すデータが増えてきている。
しかし、ビタミンDがSARS-CoV-2感染症の重症度・致死率に関与していることを示すデータ[37]は、すべての人が納得しているわけではない。特に、ビタミンDレベルの低下は、年齢、肥満、民族性[38]、人種差別ストレス[1]などの非測定因子や修正が困難な因子と相互作用して、SARS-CoV-2感染症に対する免疫反応を調節している可能性があるからである。ビタミンDがNK細胞のレベルと細胞毒性をアップレギュレートすることは以前から知られており [39]、NK細胞はSARS-CoV-2感染に対する内因性抗ウイルス反応の重要な推進因子である。ビタミンDレベルの低さは、ICUおよび非ICUのSARS-CoV-2感染肺炎患者のNK細胞数および細胞毒性の低下と有意な相関がある[40]。ビタミンDはまた、SARS-CoV-2感染時の初期の「サイトカインストーム」への炎症性プロマクロファージおよびミエロイド由来のサプレッサー細胞の寄与の増大を抑制する作用もある [41]。
ビタミンDはまた、様々な異なる細胞タイプで示されているように、ミトコンドリアの活性酸素産生および複合体IIおよびIVを含むミトコンドリア機能を調節することができる[42]。ミトコンドリア機能、ミトコンドリアROS、および酸化ストレスのレベルに対するビタミンDの効果は、SARS-CoV-2感染症の調節におけるビタミンDの有用性を裏付けるものとして最近提案されている[43]。また、ビタミンD受容体はミトコンドリアにも発現しており[44]、ミトコンドリア機能とROS産生を調節するように作用していることも重要である[45]。
重要なことに、ビタミンDはトリプトファン代謝の重要な調節因子である。トリプトファン水酸化酵素（TPH）2を増加させ、神経細胞のセロトニン産生を劇的に増加させる一方で、脂肪細胞のレプチン産生を減少させることが、マウスのデータで示されている[46]。セロトニンはメラトニン経路に必要な前駆体であり、したがって代謝と免疫細胞の活性化/不活性化の調節に関与している[47]が、レプチンレベルの上昇は太りすぎの患者におけるSARS-CoV-2感染の重症度と相関している[48]。レプチンはNK細胞の構造組織に影響を与えるため[49]、レプチンの調節の変化はトリプトファン/セロトニン/メラトニン経路の広範な調節と協調している可能性がある。ビタミンDはまた、樹状細胞のIDOを増加させ、それによってTレギュレーター（Treg）細胞の免疫抑制レベルを増加させる [50]。Treg機能の変化は、重症SARS-CoV-2感染に対する免疫調節障害の重要な側面であると考えられる[51]。
前述のように、ビタミンDは腸を介しても作用する可能性があり、ビタミンDは腸内細菌の多様性を増加させ、腸内のジスビオーシスを抑制する[52]。したがって、免疫、ミトコンドリア、エピジェネティック、メラトニン経路の調節に対するビタミンDの効果の多くは、腸内での効果を介して媒介されている可能性がある。ビタミンDによる腸管伝染性の防止[53]は、酪酸のアップレギュレーションを介して媒介される可能性があり、一方、酪酸はビタミンD受容体シグナリング[54]をアップレギュレートするように作用する。ビタミンDはまた、プロ炎症性サイトカイン産生を抑制する可能性があり[55]、プロ炎症性サイトカイン誘発性IDOを減少させ、それによってキヌレニン/トリプトファン比および炎症駆動性AhR活性化に影響を与える可能性があることを示唆している。しかし、樹状細胞と同様に、ビタミンDも一部の細胞ではAhRをアップレギュレートする可能性がある[55]。特にケラチノサイトにおけるデータでは、ビタミンD3のヒドロキシル誘導体であるCYP11A1由来の20,23(OH)2D3がAhRリガンドであることが示されているため、このことは異なる細胞タイプでのさらなる調査が必要である[56]。AhR活性化に対するビタミンDの効果は、ビタミンD受容体がヒトCYP1A1プロモーターのエバーテッドリピート(ER)8モチーフに直接結合しうることを示すデータによって混同される可能性がある[57]。CYP1A1は一般的にAhR活性化の指標として使用されているが、AhR活性化がミトコンドリアおよび免疫機能に及ぼす重要な効果にはCYP1B1が関与していると考えられる[3]。酪酸のようなHDAC阻害剤はCYP11A1を抑制することができ[58]、酪酸の変異はCYP11A1由来の20,23(OH)2D3の誘導とAhRの活性化を調節するように作用することを示唆している。CYP1B1に対する酪酸および他の短鎖脂肪酸の効果は、コンテキストおよび細胞依存性である[59]。HDAC阻害を介した腸内微生物短鎖脂肪酸、酪酸、アセテートおよびプロピオン酸のAhR関連誘導に対する相互作用は、異なる細胞タイプにおいて決定することが重要であろう。
このようなデータは、ビタミンDがSARS-CoV-2感染に関連する他のプロセスと複雑な相互作用を持ち得ることを示している。例えば、人種差別ストレスを含むストレスの増加は、腸の伝染性および腸のジスビオーシスを増加させる可能性があり、酪酸の減少はビタミンD受容体の酪酸の増強を減衰させる。このように、ビタミンDの効果は、腸の伝染性を直接調節するだけでなく、腸の不衛生/伝染性を増加させるストレス因子などの他の因子の影響を受けることになる。
ビタミンD受容体効果の複雑さは、メラトニンがビタミンD受容体に結合し、ビタミンD主導の転写を増加させることを示すデータによってさらに増している[60]。このことは、松果体および局所的なメラトニン産生の変動が、メラトニンとビタミンD受容体との相互作用を介して、より直接的にビタミンD効果を調節するように作用する可能性があることを示唆している。メラトニンは多種多様な受容体[61]と相互作用し、その活性を調節している可能性があり、その効果をかなり複雑にしていることに注意すべきである。このようなデータは、加齢に伴う松果体メラトニンのサーカディアン減少が、メラトニンのビタミンD受容体および他の受容体の調節の変化を介して、メラトニン/Bmal1/SIRT1/SIRT3/PDC/アセチル-CoA/代謝経路の変化を介して、加齢に伴うSARS-CoV-2感染の重症化に寄与している可能性を示唆しているだろう。AhR/CYP1B1の影響を受けるようなミトコンドリアおよび/または細胞質のメラトニン産生の変化が、ミトコンドリアのビタミンD受容体を調節するように作用するかどうかを決定することも重要であろう。このことは、ミトコンドリア機能が変化した条件下でのミトコンドリアビタミンD受容体の差異的な効果を示唆しており、それはメラトニン経路のAhR制御の変化と協調している可能性がある。このように、ミトコンドリアのメラトニン経路の変化は、ビタミン D の効果を微分的に調節するように作用する可能性がある。同様に、概日リズムである松果体メラトニン産生の変化は、概日リズム上のビタミン D 受容体の効果を調節する可能性がある。
6. 概日リズムとCOVID-19
上記の因子、すなわち AhR、ビタミン D、腸内マイクロバイオーム、特に松果体メラトニンはすべてサーカディアンリズムと密接に関連している。サーカディアンリズムおよびサーカディアン遺伝子は、長い間、ウイルス感染症の調節と関連してきたが [62,63]、SARS-CoV-2 感染症におけるサーカディアンリズムの役割に関するデータは比較的少ない。睡眠覚醒障害は、認知症や糖尿病を持つ人を含め、SARS-CoV-2感染症重症化の危険因子である[64,65]。COVID-19パンデミックでは、高齢者の年齢が重症度/死亡率の主要な危険因子であることに注目すべきである。80歳以上の人は松果体メラトニン産生レベルの10倍の低下を示しており、加齢に伴う松果体メラトニンの喪失がSARS-CoV-2感染症の重症度と加齢との関連に寄与している可能性が示唆されている。加齢に関連する因子は松果体メラトニンの喪失に寄与している可能性があり、その中にはプロ炎症性サイトカイン、アミロイドβ、循環性LPSのレベルの上昇が含まれており、これらはすべて松果体メラトニン産生を阻害するように作用する可能性がある。松果体メラトニンの喪失は重要であり、夜間のメラトニンは免疫系の細胞をリセットするように作用するため、それによって免疫系が挑戦を受けやすい日中の免疫細胞機能をより最適化する。
免疫産生は、認知症や高齢者が免疫系の挑戦に抵抗することができない一般的な能力の欠如から生じる破滅的な変化を説明するために広く用いられている[66]。最近の研究では、松果体メラトニンの喪失が、免疫細胞の代謝の失われた/抑制された夜間リセットを介して免疫産生を支える可能性があることが示されている[29]。すべての免疫細胞は、活性化されるためには、維持されたOXPHOSと結合した解糖のアップレギュレーションを必要とする。細胞を解糖代謝から OXPHOS に移行させることで、松果体メラトニンは免疫系に残存する炎症性の活動を抑制し、一方で免疫細胞を日中の挑戦のために最適化する。これは、メラトニンのサーカディアン遺伝子、Bmal1,およびSIRT1の誘導によって達成され、メラトニン/Bmal1/SIRT1/SIRT3/PDC/アセチル-CoA経路につながり、アセチル-CoAはTCAサイクルおよびOXPHOSからATPを増加させるだけでなく、ミトコンドリアおよび細胞質のメラトニン作動経路の活性化を可能にする。後者は、アセチル-CoAは、メラトニン作動経路の最初の酵素、すなわちAANATのために必要な共同基質であることから生じる。アセチル-CoAはまた、アスピリンで起こるように、COX2のアセチル化と阻害によってCOX2主導の炎症活性を減衰させる。その結果、松果体メラトニンの損失は、駆動しない場合は、免疫老化で生じる変化に寄与するだろう。
腸内微生物由来の酪酸の有効性は、最適化されたミトコンドリア機能を介して媒介され、PDC の増加と関連するメラトニン経路の活性化に起因している[30]。このように、腸内微生物由来の酪酸塩の効果は、松果体メラトニンによって駆動されるサーカディアンの変化と密接に関連している。TLR4 リガンドである LPS および HMGB1 のレベルを上昇させることで、腸内環境の異常とそれに伴う腸管伝染性の増加は、松果体メラトニン産生を抑制する [67]。その結果、加齢に伴う腸内環境の異常/伝染性の亢進は、松果体メラトニンの最適化と免疫細胞代謝のリセットの阻害に寄与することになる。上述したように、ビタミンD受容体におけるビタミンDの効果は、松果体および局所メラトニン産生の変動によって有意に決定される可能性がある[60]。上で強調されたもう一つの主要なサーカディアン因子であるAhRは、メラトニンと負の相互作用をしている[68]。
全体的に、このようなデータは、AhR、ビタミンD、酪酸、アミロイドβ、LPSなどのCOVID-19調節因子と松果体メラトニンおよび免疫系の概日リズム調節との重要な相互作用を強調している。
7. トリプトファン代謝のCOVID-19病態生理への統合
全体を通して示されているように、トリプトファンとその代謝物の調節の変化は、SARS-CoV-2 病態生理学を支える重要なプロセスに密接にリンクされている。最初の “サイトカイン “ストームの間にプロ炎症性サイトカインの上昇レベルは、IDOとキヌレニンにトリプトファンの変換のアップレギュレーションを駆動する。これは2つの重要な結果をもたらす。すなわち、AhRの活性化を増加させ、セロトニンとメラトニンの経路のためのトリプトファンの利用可能性を減少させる。SARS-CoV-2はIDO誘導とは無関係にAhRリガンドを増加させるので、他のウイルス感染症と同様に、SARS-CoV-2はIL4I1のアップレギュレーションと関連している可能性があり、それによってトリプトファンを他のAhRリガンドであるI3PとI3Aの産生に誘導することが提案されている[16]。
図1 SARS-CoV-2ウイルス、および存在する高リスクの病状が、どのようにトリプトファン代謝をシフトさせてAhRリガンドを増加させるかを示すスキーム
AhRの活性化は、初期の「サイトカインストーム」の性質を変え、NK細胞およびCD8+ T細胞の内因性抗ウイルス応答を抑制し、重度のSARS-CoV-2感染で明らかなように、マクロファージ、好中球、およびマスト細胞の活性化の長期化につながる。トリプトファンからキヌレニンおよびI3Pへの駆動は、「サイトカインストーム」の上昇したプロ炎症性サイトカインとともに、松果体メラトニン産生を抑制し、したがってメラトニンによるα7nAChRの誘導を抑制し、それによって免疫活動の迷走神経の減衰を失い、交感神経系の活性化を高めることに寄与している。プロ炎症性サイトカインの上昇はまた、腸の不衛生/伝染性を増加させ、酪酸の減少につながり、LPSレベルを上昇させ、SARS-CoV-2感染に対するパターン化された免疫応答の代謝異常にさらに貢献している。レスベラトロール、EGCG、葉酸、ビタミンB12,およびクルクミンなどの多くの入手可能な栄養補助食品は、AhRの阻害により、SARS-CoV-2の病態生理に影響を与える多くのプロセスを調節するように作用する可能性がある。
増加したAhRの活性化は、免疫応答を調節することができず、最初の「サイトカインストーム」の間にプロ炎症性の段階を高め、NK細胞とCD8+ T細胞の内因性抗ウイルス細胞応答を抑制することにも貢献する。その結果、感染の初期段階では、初期感染後7日前後で免疫応答を通常コントロールしているであろうNK細胞およびCD8+ T細胞の抑制された抗ウイルス応答によって、少なくとも一部が駆動されて、高いプロ炎症性活性が延長されている。この免疫応答の制御異常が、SARS-CoV-2 の重症度および致死率の主な要因であることが認識されている。
高齢、肥満、2型糖尿病などのSARS-CoV-2重症化の危険因子は、いくつかのメカニズムによって免疫応答の変化を促進する。これらの条件はすべて、AhRのレベルと活性の増加、および炎症性サイトカイン/IDO/キヌレニンの増加と関連しており、AhRの活性化につながる。食事はIL4I1を調節することが知られており[69]、肥満と2型糖尿病に寄与する食事因子がIL4I1とI3Pのアップレギュレーションを介して部分的に作用している可能性があることを示唆している。
腸管伝染性由来のLPSおよびHMGB1から生じる可能性のあるTLR4活性化と同様に、免疫応答を調節するだけでなく、AhR活性化は、活性化、凝固、およびトロンビン形成のための血小板をプライミングする。したがって、腸管の不衛生/伝染性およびAhR活性化は、活性化された血小板とSARS-CoV-2の致死性との関連に重要な寄与をしている。腸はトリプトファンおよびその代謝物の調節と密接に関連している。酪酸の有益な効果の多くは、メラトニン経路のアップレギュレーションによって媒介されており、トリプトファンをAhRリガンドの産生に誘導し、セロトニン、NAS、メラトニン産生から遠ざけることで、酪酸の有益な効果が減衰することが強調されている。これは免疫細胞において特に関連していると考えられ、酪酸によるPDC/アセチル-CoA/OXPHOS/TCAサイクル/メラトニン経路の誘導は、NK細胞およびCD8+ T細胞によるより最適化された抗ウイルス免疫応答にとって重要である。
サーカディアンリズムの重要な役割は、トリプトファン調節の変化によっても同様に調節されている可能性がある。最近の研究では、松果体メラトニンが概日リズムを超えて免疫細胞の「リセット」に重要な役割を果たしていることは、Bmal1/SIRT1/SIRT3/PDC/アセチル-CoA/OXPHOS/TCA サイクル/メラトニン作動経路の活性化によって媒介されている可能性があることを示唆している[3]。トリプトファンをセロトニン産生から遠ざけることで、免疫細胞の代謝に対する松果体メラトニンの影響が減衰する。重要なことに、キヌレニンと I3P の誘導から生じる AhR 活性化は、AhR 誘導 CYP1B1 を増加させ、それによってメラトニンを NAS に逆変換するが、14-3-3 を抑制する AhR 活性化の能力 [70] は、AANAT とメラトニン作動性経路の活性化を防ぐことができる。14-3-3-3 は AANAT の安定化に必要であり、14-3-3-3 の AhR 抑制はミトコンドリアおよび細胞質のメラトニン産生を阻害する可能性があることを示している。メラトニンの放出および自分泌作用は、免疫細胞をM1様の親炎症性表現型からM2様の抗炎症性の親貪食性表現型に切り替えるために必要である[47]ので、トリプトファン代謝物の誘導は、免疫応答の性質を大幅に変化させることができる。このように、免疫系のサーカディアン制御を調節するだけでなく、トリプトファン代謝物を介したAhR活性化の増加は、個々の免疫細胞における活性化-不活性化プロセスの性質を変化させることができる。
SARS-CoV-2感染症におけるビタミンDの病態生理学的および治療的関連性についての評価が高まっている。セロトニンレベルを調節することにより、ビタミンDはセロトニン-メラトニン経路を調節し、ビタミンDによるプロ炎症性サイトカイン産生の抑制は、サイトカイン誘発性IDOとキヌレニンによるAhRの活性化のためのプロ炎症性経路を減衰させる一方で、ビタミンDはセロトニン-メラトニン経路を調節する。メラトニンはビタミンD受容体に結合することができ、それによっていくつかのビタミンD主導の転写を増強することができることに留意されたい[60]。IDO、TDO、IL4I1によるトリプトファン/セロトニン/メラトニン経路の減衰は、ビタミンD駆動転写を抑制することができることを示唆している。このように、SARS-CoV-2感染におけるビタミンDの効果は、トリプトファン代謝の変化と密接に関連している可能性がある。
8. 今後の研究課題
SARS-CoV-2はIL4I1を増加させ、その結果、AhRリガンドであるI3PとI3Aの産生を増加させるのか？
前臨床データは、出生前/出生後初期のAhRリガンドへの曝露が、DNAメチル化の変化の長期維持を介して、ウイルス感染に対するCD4+およびCD8+ T細胞応答のリプログラミングを導くことを示している[71,72]。これはヒトのデータ[73]でも支持されている。このことは、キヌレニンおよびI3Pを含むトリプトファン由来のリガンドの初期発生におけるアップレギュレーションが、後の感染に対する細胞溶解細胞応答を調節することを示唆している可能性がある。このようなプロセスにおけるトリプトファン代謝物の AhR 調節の関連性は、メラトニン経路の CYP1B1 調節を介したものを含めて、決定することが重要である。肥満および2型糖尿病 [74]を含む重症/致死的SARS-CoV-2感染のハイリスクな医学的状態の多くは、初期の発達病因を有することがあるため、これらの状態と後の人生におけるウイルス感染に対する反応の変化との発達的な重複を決定することが重要である。
最近のデータでは、血漿グル経過のわずかな上昇でさえもSARS-CoV-2感染の重症度/死亡率と関連していることが示されている[75]。トリプトファン代謝物であるキヌレニンとI3Pは、AhRが介在する免疫応答の調節障害と合わせて、このようなグル経過調節障害[77]を促進するAhRの活性化における役割を決定することが重要である。
トリプトファン代謝物が、SARS-CoV-2の病態生理におけるα7ニコチン性アセチルコリン受容体（α7nAChR）とどのように相互作用するかについては、決定することが重要であろう。キヌレニンからキヌレニン酸（KYNA）への変換は、N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）受容体拮抗と同様に、α7nAChRのKYNA拮抗に寄与する可能性がある。α7nAChRは、肺上皮細胞や免疫応答の調節を介して、肺ウイルス感染症を有意に抑制することができる（[29]でレビューされている）。重要なことに、α7nAChRはメラトニンによって調節されている[78]ことから、SARS-CoV-2感染における松果体、そしておそらく局所的なメラトニンの抑制は、肺上皮細胞におけるα7nAChR活性化の低下に寄与する可能性があり、SARS-CoV-2感染における免疫系α7nAChRレベルおよび活性は、初期の「サイトカインストーム」の間の炎症に寄与することが示唆される[29,79]。トリプトファン代謝の調節は、その後、メラトニンを介してだけでなく、AhRも活性化するKYNAを介してα7nAChRを直接調節する可能性がある。
α7nAChRは迷走神経活動の重要なメディエーターであり、したがって自律神経系の交感神経/副交感神経のバランスに関与している。SARS-CoV-2感染の重症度/死亡率に関連する高リスク状態の多くは交感神経系の活性レベルが高くなっており[80,81]、これはKYNAの増加とα7nAChRの活性とレベルをそれぞれ抑制するメラトニンの減少が寄与している可能性がある。したがって、KYNAとメラトニンのα7nAChRへの影響は、トリプトファン代謝産物の調節を介してSARS-CoV-2感染によって駆動されているだけでなく、それ自体が高リスクな病状の一側面である可能性がある。α7nAChR活性化の効果を、抗タバコ喫煙の促進に焦点を当てた研究[82]から切り離すことは、今後の研究にとって重要であることは明らかである。また、α7nAChRをネガティブに制御し、[29]でレビューされているLPSを含む様々な因子によって独立して制御されることができるユニークなヒトデュプリカントdupα7（CHRFAM7A）を考慮すると、このことをヒト細胞で調べることも重要だ。このように、α7nAChRの効果がある場合には、α7nAChRの効果を明らかにするために、異なる実験プロトコルにおける役割のデュプラスα7（CHRFAM7A）の測定が必要となるであろう。
COVID-19患者における肺塞栓症の存在は高く、連続した入院患者を対象としたスペインの1つの研究では、患者の35.6%が肺塞栓症を有していたことが示されている[83]。重症SARS-CoV-2感染における活性上昇、凝固、トロンビン産生のための血小板のプライミングにおける、AhR活性化を介したI3Pとキヌレニンの役割[84]は、決定することが重要である。
上記で強調したプロセスの多くに関連するSARS-CoV-2のデータが少ないことを考えると、将来的に多くの研究の方向性が示される可能性があることは明らかである。例えば、免疫応答の調節におけるビタミンDの役割は十分に証明されているが、上記のようにセロトニンおよびメラトニン産生の調節と相互作用する可能性がある。SARS-CoV-2 病態生理学の調節における人種差別の経験とビタミン D の相互作用は、人種差別ストレスの高レベルが明らかであるブラジルのような熱帯国を含めて、決定することが重要である。このように、赤道諸国におけるビタミンDレベルは他の重要なプロセスと相互作用している可能性があり、ビタミンDの変動がSARS-CoV-2の感受性および重症度とどのように相互作用するかを単純に解釈することは困難である。人種差別ストレスを含むストレス因子は、腸管伝染性を増加させ、腸内マイクロバイオームを調節することができるが、ビタミンDは腸管伝染性も調節していることから、ビタミンDがSARS-CoV-2感染症の感受性と重症度をどのように調節しているかを明らかにするためには、より広範な身体システムの記録が必要である。このようなデータを取得することで、トリプトファン代謝物とAhRがどのように広範囲の体内システムと相互作用するかについて、より詳細な基礎が得られるはずである。
9. 治療への影響
トリプトファン代謝の側面を標的とすることは、SARS-CoV-2感染症の予防および治療に重要な意味を持つ可能性がある。明らかに、栄養補助食品による感染性と症状の抑制は、COVID-19パンデミックの開始時にWHOが推奨する4つの医薬品のいずれの有効性もないことを考えると、医薬品による治療よりも好ましい[2]。
10. 予防的治療
多くの研究で、メラトニンを服用している人は、SARS-CoV-2感染症にかかる可能性が最大64%減少しているか、意識的な症状がなかったことが示されている[85]。就寝時間の約20分前に2～10mgのメラトニンを服用して夜間のメラトニン産生を最適化することは、容易に達成可能な介入である。メラトニンは関連する副作用のない天然物であり、世界中の何百万人もの人々に広く使用されているため、予防としてのメラトニンの利用には大規模な安全性試験を必要としない。高齢者における松果体メラトニンの劇的な減少と、認知症、肥満、2型糖尿病の管理におけるメラトニンの有用性が証明されていることから、メラトニンはSARS-CoV-2の重症度/死亡率の高い状態にある人々にとって、より広い臨床的利益をもたらす可能性があることが示唆されている。
同様に、ビタミンDのサプリメントを利用することは、免疫や腸内細菌/バリアの完全性の利点があるだけでなく、トリプトファンをAhRリガンドの産生に駆り立てる炎症性サイトカイン反応を抑制することにもなるだろう。
緑茶とそのポリフェノール、エピガロカテキンガレート（EGCG）など、多くの栄養補助食品がAhRで拮抗作用を発揮する。EGCGはまた、WHOが推奨するロピナビル[86,87]の2倍以上の有効性で、試験管内試験で細胞へのSARS-CoV-2の侵入を減少させることが示されている。
他のAhR拮抗薬にはレスベラトロール、ビタミンB12,葉酸、クルクミンなどがあり、これらはすべて免疫機能の調節を含む幅広い健康上の利点を持っている[16]。
メラトニンは、増加したα7nAChRを介してその効果のいくつかを媒介することができるように、他のウイルス感染症[84]のように、肺上皮細胞で可能な予防的利益を持っているα7nAChR活性化と、ニコチンおよび/または医薬品のα7nAChRアゴニストは、予防的有用性を持っている可能性がある。データはニコチンが肺上皮細胞に有意な影響を与えることを示しており、これはSARS-CoV-2感染に関連した影響を示す可能性があるが[82]、生体内試験ではnAChRアゴニズムの効果は免疫細胞と肺上皮細胞の相互作用の両方にある可能性が高いが[88]、ニコチンは肺上皮細胞に有意な影響を与えることを示している。
プレバイオティクスおよびプロバイオティクス、ならびに食事の変更は、腸内マイクロバイオームのα多様性をゆっくりと改善し、それによって酪酸産生を増加させることができる。しかしながら、栄養補助食品である酪酸ナトリウムの利用は、より迅速に最適な酪酸レベルを達成する一方で、酪酸産生腸内細菌の産生を増加させる。
メラトニンと同様に、そのような栄養補助食品のサプリメントは、肥満や2型糖尿病などのSARS-CoV-2高リスクの病状の病態生理学上のより広い利益を持つことになる。
11. SARS-CoV-2感染症の治療
SARS-CoV-2 感染症の治療におけるメラトニンの潜在的な臨床的有用性についての評価が高まっている。これは、SARS-CoV-2感染症で挿管が必要な患者がメラトニンを服用していた場合、生存する可能性が高いことを示すデータによって示されている[89]。このようなデータは、感染予防に失敗したとしても、その後のSARS-CoV-2感染の重症度を低下させることで、メラトニンの予防的使用がいかに有益であるかを強調している。
現在進行中のパイロット試験では、重症SARS-CoV-2感染症の治療にメラトニンを5～8mg/kgの体重で静脈内投与した場合の有用性を調べている[90]が、メラトニンがSARS-CoV-2感染症の治療に有用であるかどうかを明らかにすべきである。メラトニンの抗炎症作用が十分に証明されており、進化の過程で免疫細胞を概日リズムでリセットするために体内で利用されてきたことや、自己分泌作用を介して免疫細胞をM1様からM2様の抗炎症表現型に切り替えるために利用されてきたこと[47]を考えると、このような高用量のメラトニンが重症SARS-CoV-2感染症の経過を変調させる可能性が高い。メラトニンはデキサメタゾンと異なり、抗ウイルスNK細胞やCD8+T細胞を完全に抑制するのではなく、むしろそれらの細胞毒性や抗ウイルス効果を高めているように思われるので、デキサメタゾンの限られた効果よりもメラトニンの方が有用性が高いのではないだろうか。今後の研究では、メラトニンがミトコンドリアのミトコンドリア転写のAhR調節に影響を与えるかどうかも含めて、近い将来にこれを明らかにすべきである[25,91]。
メラトニンはAhRとの負の相互作用も持っており、トリプトファン代謝異常の結果のいくつかを調節する可能性があることを示唆している。しかしながら、SARS-CoV-2感染の過程でAhRをより直接的に阻害することが有用であることが証明されるかもしれない。例えば、初期の「サイトカインストーム」に対するメラトニンの減衰効果は、NK細胞およびCD8+ T細胞におけるAhR拮抗／枯渇を防ぐために、例えばEGCGまたはレスベラトロールの補充を介してAhR拮抗と対になっているかもしれない。もし有用であれば、そのようなAhRアンタゴニストの時間的利用と用量を確認しなければならない。
酪酸ナトリウムのHDAC阻害能、PDCやメラトニン作動性経路の誘導 [30] 、NK細胞のレベルや細胞毒性を高める能力を介した有用性については、投与経路や投与量を含めた検討が必要である [27]。
12.結論
SARS-CoV-2感染によって引き起こされる病態生理学的変化に関するデータの蓄積は、トリプトファン代謝の変動に重要な役割を示している。IDOのプロ炎症性サイトカイン誘導は、マクロファージ、好中球、およびマスト細胞の初期のプロ炎症性サイトカイン応答を調節しながら、NK細胞およびCD8+ T細胞の内因性抗ウイルス応答を有意に抑制することができるAhRのキヌレニン活性化につながる。
このようなプロセスは、加齢と様々な病状への感受性の増加との関連性を含め、他の多くの病状に関連している。データによると、SARS-CoV-2はIDO/キヌレニンに依存しないAhRの活性化を有することから、SARS-CoV-2ウイルスは他のウイルスと同様にIL4I1を活性化し、それによってI3Pなどの他のAhRの産生を増加させることが提案されている。
このように、SARS-CoV-2ウイルス感染は、AhRを活性化するためのいくつかのルートを有している可能性がある。SARS-CoV-2感染におけるキヌレニンを増加させるためのトリプトファンの利用は、セロトニンの産生を減少させ、したがって、メラトニン経路に必要な前駆体としてのセロトニンの利用可能性を抑制する。
松果体メラトニンのサイトカイン抑制および局所メラトニンのAhR誘発CYP1B1抑制は、SARS-CoV-2感染に対する免疫応答の調節障害を支えるミトコンドリア代謝の最適化されていないメラトニン調節を導く。これは、酪酸を抑制し、循環LPSを増加させるプロ炎症性サイトカイン誘導性腸内異化／伝染性によってさらに混乱される。
このようなSARS-CoV-2の異常な免疫応答は、高リスクの病状の事前に存在する変化に助けられて、重症SARS-CoV-2感染症の予防として、および重症SARS-CoV-2感染症の治療の過程で、メラトニンおよびAhRアンタゴニスト、例えばEGCG、レスベラトロール、およびクルクミンなどを含む、容易に達成可能な治療ターゲットを提供する。