胸腺とT細胞 胸腺委縮の原因と治療方法

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胸腺萎縮症. 実験的研究と治療的介入

Thymic Atrophy: Experimental Studies and Therapeutic Interventions
The thymus is essential for T cell development and maturation. It is extremely sensitive to atrophy, wherein loss in cellularity of the thymus and/or disruption

要旨

胸腺はT細胞の発達と成熟に不可欠である。胸腺の細胞性の損失および/または胸腺構造の破壊が起こる萎縮に対して非常に敏感である。これは、ナイーブT細胞出力の低下および限定されたTCR多様性につながる可能性がある。

胸腺萎縮はしばしば加齢と関連している。あまり評価されていないのは、胸腺の適切な機能が、感染症および移植を含む様々な臨床状態に関連する罹患率および死亡率の減少に不可欠であるということである。

したがって、胸腺造影能を有し、胸腺萎縮を低下させる治療的介入が必要とされている。これらの治療法は、臨床状態で好ましい転帰をもたらすための重要な要素である胸腺出力を高めるものである。

本総説では、げっ歯類における胸腺萎縮の実験的研究と、胸腺萎縮を起こした臨床例について論じている。さらに、老化の間だけでなく、様々なストレス状態の間に胸腺萎縮につながるメカニズムがレビューされている。

亜鉛補給、IL 7投与、レプチン治療、ケラチノサイト増殖因子投与、性ステロイドアブレーションなどの治療法について、動物実験や様々な臨床シナリオを含む胸腺萎縮時の治療法をレビューする。胸腺萎縮の程度を減少させ、その出力を高めるために、さまざまなシナリオで使用されてきた介入が議論されている。

このレビューでは、付加的または相乗的に作用することにより、胸腺萎縮をさらに緩和し、その機能を高め、それにより細胞性T細胞応答を強化することができる併用療法の役割について推測することを目的としている。

序論

胸腺は一次リンパ系器官であり、T細胞の発生と成熟の場である。胸腺は二葉で、大血管の基部の前縦隔に位置し、心臓の上にある。

胸腺の小葉は両方ともカプセルで囲まれており、そこから海綿体が伸びて胸腺小葉を定義している。胸腺小葉の外側には、未熟な胸腺細胞が密集している皮質があり、小葉の内側にある髄質には、より成熟した細胞が含まれている。

髄質と皮質は、三次元の間質細胞ネットワークによって詰め込まれているが、血管皮質髄質接合部(CMJ)によって隔てられている。

この枠組みは未熟な胸腺細胞の発達に寄与し、主に上皮細胞、樹状細胞、マクロファージで構成されている。

胸腺細胞の成熟は、胸腺細胞と胸腺上皮細胞(TEC)、内皮細胞および間葉系線維芽細胞との間の細胞間相互作用を必要とする。この支持フレームワークは、胸腺細胞の適切な発達と成熟に重要である。

胸腺内での局在に基づいて2種類のTECsが存在し、皮質胸腺上皮細胞(cTECs)と髄質胸腺上皮細胞(mTECS)があり、それぞれ正の選択と負の選択を媒介している(図1)1。

図1

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図1 発達期の胸腺細胞のトラフィッキング

健康な胸腺はカプセルで覆われており、トラベキュラによって小葉に分かれている。胸腺は大きく分けて2つの異なる領域、外側の皮質と内側の髄質に分かれており、CMJによって区切られている。骨髄からの前駆細胞は、CMJに存在する血管系を通って胸腺に入る。

未熟な胸腺細胞は、CD 4-CD 8-二重陰性(DN)とCD 4+CD 8+二重陽性(DP)細胞が皮質に存在している。

DP細胞はCD 4+/CD 8+シングル陽性(SP )細胞を生成し、胸腺の髄質に向かって移動し、主にmTECと相互作用する。

T細胞の発生

T細胞の発生には、骨髄からの初期胸腺前駆細胞(ETP)がCMJの大静脈を経由して胸腺に移動し、CD3を欠くCD4-CD8-二重陰性(DN)として表現型的に同定される。マウスのT細胞の発生過程(図2)では、細胞表面のCD44とCD25の発現に基づいて、DN細胞は4つの異なる発生段階に分類される。

DN4細胞は、CD4+/CD8+未熟単一陽性(ISP)段階と呼ばれる中間段階を経て、DP胸腺細胞を生成する。DP期では、3つの異なる発達段階が存在し、それらは表面CD5とTCRβ/CD3の発現2,3に基づいて識別することができる。

表現型CD5loTCRβ lo/CD3lo(DP1)を持つ事前に選択された胸腺細胞は、CD5hiTCRβ int/CD3int(DP2)細胞を生成し、これはCD4とCD8の両方の系統に属する細胞からなる。

DP2細胞は、CD5intTCRβ hi/CD3hi (DP3)細胞を発生させ、この細胞は、選択の後期にあり、CD8系統の細胞を発生させることに専らコミットしている。したがって、CD4+およびCD8+ SP細胞は、表現型的に異なるDPサブセットから発生する。

DP段階では、胸腺細胞の90%以上がCD4+/CD8+ SP胸腺細胞への発育に失敗する陽性選択が起こる。T細胞の発生のSP段階では、負の選択と細胞の成熟が起こり、その後、ナイーブなCD4+ Tヘルパー(TH)とCD8+ T細胞傷害性(TC)細胞が胸腺から最近の胸腺移住者(RTE)1として周辺部に排出される。

 

図2

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マウスとヒトのT細胞の発生

A)胸腺のT細胞の発生経路は、マウスとヒトの両方で類似しているが、いくつかの違いがあることが示されている。

B)マウスとヒトのDN胸腺細胞亜集団の分化には、異なる細胞表面マーカーが必要である。

マウスとヒトのDN細胞は、それぞれCD 4-CD 8+細胞、CD 4+CD 8-ISP細胞を介してDP細胞を産生する。DP細胞は、マウスとヒトの両方において、細胞表面マーカーを用いて分化することができる。SP細胞は、選択後に胸腺を脱出し、成熟する。


ヒトのT細胞の発生経路はマウスと似ているが、いくつかの違いがある(図2)。マウスとは異なり、ヒトのDN胸腺細胞サブセットには、CD34、CD38、CD1aの発現に基づいて、4つの発生サブセットが存在している。

また、マウスのDN1細胞の割合は、ヒトのDN1細胞の割合、すなわち、CD34+CD38-CD1a-細胞4よりも大きい。マウスのISP細胞は主にCD4-CD8+であるが、ヒトでは主にCD4+CD8-である。マウスでは、CD5とCD3を基準に分化できる3つのDP期が存在する。また、この段階ではCD4とCD8が共発現している。

一方、ヒトでは、CD3が発現する前に2つの発達段階が存在する。初期のDP細胞はCD4+CD8α+β-CD3-で、その後CD4+CD8α+β+CD3-となる。これらの細胞は、CD3を発現するように進み、SP細胞5を生じさせる。

TCR遺伝子の再配列は階層的な方法で発生し、TCRD遺伝子は、DN2-DN4サブセットで再配列する最初のものである。

その後、TCRGとTCRBはDN4-ISP段階で再配列を受ける。TCRA遺伝子は、DPステージ4,6で発生する再配列する最後のものである。TCRにおける再配列の解析は、胸腺生産性の研究に有用である。

実際、胸腺の生産性は、末梢T細胞7のシグナル結合T細胞受容体切除円(sjTRECs)の測定などの方法で定量化されている。

TCRA遺伝子座の再配列が成功している間にTCRD遺伝子が欠失し、生成されたエピソームDNAサークルはPCRによって定量することができる。これらのDNA産物は安定であり、有糸分裂の間に複製されず、細胞分裂の度に希釈される。

TCRB座再配列の第一段階では、Dβ-Jβ再配列が起こり、Dβ Jβ TRECが生成される。sj/β TRECは、TCR遺伝子座における再配列を情報化し、胸腺αβ T細胞生成8の直接的な尺度として作用する。

胸腺萎縮

胸腺の細胞性の損失は、生理学的な現象であり、よく老化9の間に発生することが知られている胸腺萎縮と呼ばれている。また、胸腺萎縮は、ストレス10、栄養失調11、感染症8、12および癌治療13、14などの多数のシナリオの間に発生する。

胸腺萎縮は胸腺細胞のアポトーシス、胸腺アーキテクチャの劣化、胸腺へのETPsまたは上記のシナリオの組み合わせの流入の損失が原因で発生する可能性がある。

これらの症状は、後に詳述するように、胸腺への直接的な(例えば、胸腺細胞のHIV感染)または間接的な(例えば、ストレス誘発性グルココルチコイドの増加)効果のいずれかのために発生する可能性がある。

胸腺の若返りまたはその出力、すなわち、ナイーブT細胞プールは、多くの臨床シナリオ15-19の間に罹患率と死亡率を緩和する可能性がある。

したがって、胸腺萎縮の程度を減少させ、その結果、胸腺の出力を高めるために、治療的介入が必要である。

 

重症筋無力症の患者と心臓手術を受けている子供は、ヒトT細胞の発達と胸腺萎縮などの胸腺プロセスの研究のために胸腺を提供する唯一のコホートである。

この制限のため、胸腺に関する研究の大部分はげっ歯類に限定されている。

このレビューでは、動物モデルで行われた胸腺萎縮の研究について議論し、ヒトでの臨床例を紹介する。我々は、胸腺萎縮を緩和することを目標とした、報告されている、または利用可能な治療的介入に関する全体的な見解と最新情報を提供する。

胸腺萎縮につながる条件

加齢

年齢に関連した胸腺萎縮は、細胞性、質量および胸腺の組織の損失をもたらし、その結果、周辺部9で低下したTCR多様性をもたらする。他の要因と一緒に胸腺萎縮が免疫enescenceの開発に寄与している可能性がある。

年齢に関連した胸腺萎縮は、老年人口で発生し、感染症やワクチンに反応する免疫系の能力が徐々に低下することにつながる。驚くことではないが、高齢者人口は感染症、自己免疫疾患、新生物の発生率が高く、これは世界の総疾病負担20の23%に貢献している。

 

加齢に関連した胸腺萎縮の原因となる因子が研究で多数示唆されている(表1)。

加齢に関連した胸腺萎縮の間に胸腺サイズの増加をもたらした治療法を表2に列挙する。

胸腺の大きさと出力を回復させるこれらの試みは、介入が加齢に関連した胸腺萎縮を正常に低下させる可能性があることを示している。

表1. マウスにおける年齢および感染症誘発性胸腺萎縮に関与する因子

原文参照

表2. 加齢に伴う胸腺萎縮症対策のための介入

感染症

感染症誘発性胸腺萎縮の現象は広く報告されているが、その基礎となるメカニズムは広く研究されていない。いくつかの実験モデル(表1)と、病原体の感染が胸腺萎縮につながるいくつかのヒト研究が知られている12。

最近の研究では、マウスのサルモネラ・チフス菌感染時に、CD8+ SP T細胞が最も抵抗性のある胸腺サブセットであるのに対し、ISPが最も感受性が高いことが示されている。さらに、この研究はまた、CD4+およびCD8+ SP胸腺細胞3の成熟を遅らせる感染誘発性IFNγ産生の役割を同定した。

HIV感染中、および高活性抗レトロウイルス療法(HAART)が行われていない場合、慢性的かつ進行性の感染症が発症し、それによって周辺部のCD4+ T細胞が枯渇し、患者のAIDSにつながる。HIV-1はケモカイン受容体であるCXCR4(未熟な胸腺細胞で高発現)とCCR5(すべての胸腺細胞サブセットで低レベルで発現)を介してヒト胸腺細胞に感染する45。

胸腺出力の有意な減少は、PBMCsのsj/β TREC比によって測定されるように、特に若いHIV感染患者で観察される8。HIV陽性患者では、より豊富な胸腺組織は、ナイーブCD4+T細胞の絶対数のより大きな割合と関連している46。

逆に、最小限の胸腺組織を持つHAART患者は、ナイーブCD4+ T細胞の数が少ない。また、これらの患者におけるウイルスのリバウンドは、より大きな胸腺組織を持つ患者よりも高い47。

 

感染症中の胸腺萎縮に関与する主要な因子のいくつかを表1に示する。

多くの場合、感染症は敗血症につながり、集中治療室での患者の死亡原因の中で最も頻度の高いものの一つであり続けている。手術後のリンパ球減少症や外傷は、院内敗血症のリスクを高め、その結果として患者の免疫抑制を引き起こす48。

敗血症時の胸腺細胞と脾臓細胞のアポトーシスはマウス49で、患者50ではリンパ球減少が認められ、適応免疫反応を変化させ、免疫抑制を引き起こし、死亡率と罹患率に悪影響を及ぼす可能性がある。

敗血症の研究に最もよく用いられる動物モデルは、LPS(エンドトキシンとしても知られている)の投与と、それぞれエンドトキシンショックと多菌性敗血症を引き起こす排尿結紮穿刺(CLP)である。

ETPの割合の減少によって測定される胸腺への骨髄前駆細胞のホーミングは、マウスのCLP、LPSまたはポリI:C注射によって誘導される敗血症の間に影響を受ける。例えば、CLPを受けるマウスでは、胸腺ETPの頻度が著しく低いために胸腺萎縮が生じ、これがT細胞リンパ球減少症の発生およびTREC量の減少につながる。

さらに、これらのマウスの造血幹細胞や前駆細胞では、リンパ関連遺伝子のダウンレギュレーションが起こる。その結果、T細胞系統の細胞よりもミエロイド系統の細胞の方が多い51。敗血症時の胸腺萎縮に関与する因子のいくつかを表1に示す。

移植手術

骨髄移植(BMT)は、血液学的、腫瘍学的、遺伝学的、免疫学的な悪性疾患の治療に成功し、患者の生存期間を延長する。患者の免疫再構成、特にT細胞コンパートメントでは、主に加齢に伴う胸腺萎縮が原因で効率が悪く、生命を脅かす日和見感染症を引き起こす可能性がある52, 53。

臍帯血移植のレシピエントを対象とした研究では、成人と比較して、子供はより高い sjTRECs 量とより高い TCR 多様性、ナイーブな T 細胞数、および優れた 試験管内試験(in vitro) リンパ球細胞増殖を示すことが示されている 52。同種移植後のBMTでは、移植片対宿主病(GVHD)などの合併症が生じる可能性がある。GVHDでは、ドナーの成熟T細胞が宿主の組織適合性抗原に強く反応する。

マウスでは、GVHDの間、TECは、STAT-1およびカスパーゼ依存性の方法でドナーT細胞から分泌されるIFNγによってアポトーシスを受ける54。急性GVHD(aGVHD)は、BMT患者における罹患率および死亡率の主要な原因である慢性GVHDのリスクを増加させる。aGVHDでは、自己免疫は、組織制限された末梢自己抗原のmTECsによる異所性発現と陰性選択の調節を担う転写因子であるAIREの発現低下により発現する可能性がある。

胸腺の重要な役割は、造血幹細胞移植(造血幹細胞移植)を受けている中高年患者においても観察されている56。造血幹細胞移植を受けた患者における長期的な免疫再構成は、主に胸腺依存性であることが報告されている。

同種造血幹細胞移植後の患者における胸腺増殖の低さと日和見感染症の発症リスクの高さとの間に強い相関関係が見出されていることを考慮すると、移植後のT細胞の再構成には胸腺主導のプロセスが不可欠である。

胸腺は、マウスの癌や癌化学療法時に広範囲にインボリュートすることが知られている。

T細胞発生のDN段階でのブロック58、胸腺間質細胞(TSC)59の機能障害、胸腺細胞60の抗アポトーシス分子Bcl-XLとA1のダウンレギュレーションが、腫瘍担持マウスの胸腺萎縮を引き起こす原因となっていることがわかっている。

実際、腫瘍担持マウス61のBMTおよび白血病マウス62の胸腺再生と併せて胸腺移植を行うと、腫瘍の退縮が促進され、抗白血病T細胞応答が増強され、マウスの寿命が延長される。ヒトでは、胸腺は癌の化学療法中には活性化するが、患者13、14では回復期には若返る。

すべての可能性では、癌とその治療は、患者の胸腺の萎縮につながり、その若返りは、発生するT細胞の再構成のために不可欠である。

胸腺の萎縮を減少させる治療薬

上記の研究は、様々な臨床状態に関連した罹患率や死亡率の低下における胸腺の機能を強調している。したがって、胸腺の萎縮を軽減し、その結果、その出力を高める戦略は、免疫の再構成9に不可欠である。

次のセクションでは、胸腺の萎縮を緩和し、その出力を増加させるための成功した戦略について詳細に議論する。

栄養補給

亜鉛

栄養失調のよく知られたパラメータの一つは、胸腺萎縮である。驚くことではないが、免疫系は、特に小児期11の間に感染症のための可能性のある危険因子を作る、栄養失調の間に障害されることが知られている。

亜鉛の欠乏した食事は、マウスの胸腺の低細胞化に寄与することが報告されている。亜鉛欠乏ラットでは、コルチコステロン値の上昇と胸腺や脾臓のT細胞数の減少が観察されている63。高齢のマウスに亜鉛を補給すると、マイトジェン応答性とNK細胞活性44によって測定されるように、リンパ球機能の部分的な回復を伴う年齢に関連した胸腺萎縮の低下につながる。

胸腺ホルモンであるチムリンは、TECによって分泌され、低生理活性を持っている。チムリンはT細胞の胸腺内だけでなく胸腺外への分化にも関与している。亜鉛はこのペプチドホルモンの補酵素として機能し、その生物学的活性に不可欠である。

HIVに感染してAIDSに進行した小児患者では、チムリンが非常に低いか、または検出されないことが判明している。このような状況では、HIV感染の異なる段階の患者でも重度の亜鉛欠乏が観察される。HIV感染後期の患者の食事に亜鉛を補給すると、下痢に関連した罹患率が減少する。

抗酸化物質

HIVからAIDSへの進行は、グルタチオン(GSH)レベルの低下に起因する酸化ストレスの増加と関連している。GSHレベルの低さは、HIV感染患者の生存率の低さと直接相関している。

興味深いことに、GSHプロドラッグのN-アセチルシステイン(NAC)は、HIV感染症患者の全血およびCD4+ T細胞のGSHレベルを高める64。

同様に、NACとビタミンCの高用量併用療法は、HIV感染者の大多数の患者では、HIV RNA血漿レベルの低下とともに、細胞内GSHの量が増加し、より高いCD4+ T細胞数につながる15。

HIV感染症とは別に、抗酸化物質の経口投与、ビタミンEは胸腺萎縮65を減少させる腫瘍担持マウスのようなストレス条件。NAC、ビタミンCまたはビタミンEなどの抗酸化物質は、HIV感染者の胸腺に同様の効果を持つ可能性があり、他のシナリオと臨床研究は、胸腺出力を改善するためのそれらの有効性を調査するために必要とされている。

サイトカインおよびケモカイン
IL-7

リンパ造血サイトカインである IL-7 は、主に非造血性間質細胞から分泌され、いくつかの機能を持っている:ホスホイノシチド 3-キナーゼとヤヌスキナーゼシグナル伝達物質の活性化と転写経路の活性化、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤 p27 のダウンレギュレーション 66。

高齢マウスの胸腺出力に対するIL-7の効果は議論されている7が、CD44+CD25+およびCD44-CD25+DN胸腺細胞の年齢に伴うアポトーシスの増加を減少させ、試験管内試験(in vitro)での生存率および生体内試験(in vivo)でのCD44-CD25+DN細胞の数を増加させる67。

胸腺細胞の増殖と周辺部のT細胞の増殖は、IL-7を投与したマウスのBMT後に起こる。

IL-7が介在する胸腺造成に寄与すると考えられる因子は多数存在する。

IL-7は、マウス68の胸腺細胞の生存と成熟をサポートするTECによって産生される。

また、組換えヒトIL-7は、CLPを受けるマウスにおける敗血症誘発性胸腺細胞枯渇を減少させることに成功している69。

重要なことに、IL-7受容体の発現またはシグナル伝達の欠陥は、ヒトにおいてSCIDを引き起こし得る70。ヒト胸腺器官培養系において、外因性IL-7の投与は、胎児および乳児胸腺におけるTREC含有量を増加させ、αβTCR再配列の亢進を示唆している71。さらに、IL-7はPI3K経路を介してヒトRTEの生存(低用量で)と増殖(高用量で)を増強する72。

IL-7の最初のヒト臨床試験では、Bcl2のアップレギュレーション、サイクリングの誘導、より広いTCRレパートリーを持つナイーブT細胞コンパートメントを含む末梢T細胞の増殖が観察された40。

IL-7の量はHIV疾患の進行の後期に過剰に生産され、CD4+ T細胞の細胞表面のCXCR4発現の増加を促進し、また、CCR5からCXCR4へのHIV-1トロピズムのスイッチを誘導する73。これらの因子は、CXCR4特異的なウイルスの出現が疾患進行の加速と関連しているため、HIV感染の進行を早めることにつながる45。したがって、HIV-1感染時に胸腺の出力を高めるIL-7療法は有害である可能性があり、さらなる調査が必要である。

T細胞が枯渇した同種造血幹細胞移植を受けた患者を対象とした第1相臨床試験では、組換えヒトIL-7を投与した場合、TCRの多様性が高まり、エフェクターメモリー細胞が増強されたが、T調節細胞、NK細胞、またはB細胞には影響がないことが明らかになった。さらに、本研究では、GVHDを発症した患者は1名のみであった。

しかし、同種造血幹細胞移植を受けた患者の血漿中のIL-7量については、相反する結果が報告されている。れらの患者の血漿中のIL-7量は、絶対リンパ球数、AGVHDの重症度、全生存期間と負の相関を示している。

IL-7を臨床的に使用するためには、マウスのBMTモデルで得られた有望な結果とヒト臨床試験で得られた結果との間に、ヒト患者で強い負の相関関係があることを明らかにする必要がある。さらにサンプル数を増やし、変数を追加した臨床試験を実施する必要がある。

ホルモンと成長因子

グルココルチコイド(GC)阻害

GCは胸腺細胞のアポトーシスを直接媒介する。合成GCアナログであるデキサメタゾンは、プロテインキナーゼCを介してホスファチジルイノシトール特異的ホスホリパーゼCを活性化し、ジアシルグリセロールを生成する。

その後、ジアシルグリセロールは酸性スフィンゴミエリン酵素の活性化により早期のセラミド生成を誘導し、その結果、カスパーゼ-3およびカスパーゼ-8が活性化され、マウス胸腺細胞76のアポトーシスを引き起こす。

胸腺炎の可能性を持つ治療法は、GCを減少させることが知られている31, 77, 78。GCは、マウスの感染症の間の胸腺細胞枯渇の中心的なメディエーターであり(表1)、したがって、インヒビターまたは副腎摘出術によるその作用の阻害は、胸腺細胞喪失の救済を導く3, 28, 30。

CLPを受けるマウスでは、GCアンタゴニストであるRU-38486の投与もまた、胸腺細胞死を減少させる31。さらに、テストステロンはまた、去勢されたマウス77で観察されるように、GCの作用を介して胸腺萎縮を発現する。

レプチン

マウスとヒトでは、飢餓状態になると脂肪細胞分泌ホルモンであるレプチンの循環レベルが低下する。レプチンは、エネルギーの恒常性維持、食物摂取、免疫応答に関連したいくつかのシグナル伝達経路を活性化する。

レプチンは、細胞質ホスホリパーゼA2、エイコサノイドを生成するためにアラキドン酸の放出を開始する酵素を減少させることにより、LPS誘発試験管内試験(in vitro)胸腺細胞のアポトーシスを阻害する。これは、p38 MAPKシグナル伝達経路79を介して炎症、免疫応答およびカスパーゼ-3の発現を調節する。

マウスでは、レプチンは胸腺萎縮の程度を減少させることに成功しており、ここでレプチンはDN細胞の増殖を促進し、エンドトキセミア誘発性胸腺萎縮の間にDP胸腺細胞のアポトーシスを減少させる。さらに、レプチンの受容体80を発現するTECの生存率を高めて胸腺内IL-7量を誘導し、プロ炎症性サイトカインレベル78を低下させる。

レプチンの投与は、すべての条件下で胸腺細胞枯渇を減少させるのに有益ではない可能性があり、例えば、腫瘍を有するマウスは、より多くの量の胸腺レプチン81を含んでいる。

成長ホルモン(GH)

マウスの組換えヒトGH処理は、GVHDに影響を与えることなく、周辺部のB細胞、CD8+およびCD4+ T細胞の初期的ではあるが一過性の増加をもたらす。しかし、GH処理マウスでは胸腺細胞性が増加しているにもかかわらず、sjTREC量の明らかな増加は観察されないであった82。

これらの結果にもかかわらず、HIV-1感染患者におけるGHの治療は、TREC量と総CD4+T細胞とナイーブCD4+T細胞の数18によって測定されるように、胸腺質量とその出力を増加させる。GHがチムリンを介して胸腺造影作用を発揮する可能性もあり、ラットではチムリンの分泌を調節することが知られている83。

ケラチノサイト増殖因子(KGF)

ケラチノサイト増殖因子は線維芽細胞増殖因子であり、多くの組織において上皮の増殖と分化を制御する。マウス胸腺では、KGF の漸進的な発現が発生期の胸腺細胞で観察され、その発現は DN 細胞にはなく、最も成熟した SP 細胞 84 で最も高くなるが、その受容体の発現は TEC 85 に限定されている。

KGFの胸腺造血性は広く報告されている。正常な生理学的条件下では、KGFはマウスのETPを増加させ、TEC細胞数を増加させる。KGFはTECのIL-7量を増加させ、高齢化したマウスの胸腺出力を増加させ、ナイーブT細胞プールを増加させることに成功している37, 38。

重要なことに、アカゲザルの自己CD34+末梢血前駆細胞移植後、KGFはDP胸腺細胞の枯渇を低下させ、胸腺の構造を維持し、リンパ節86のナイーブT細胞を拡大させることで萎縮を減少させる。

ケラチノサイト増殖因子は、マウスの放射線治療、シクロホスファミド(Cy)治療、デキサメタゾン治療後の胸腺細胞の枯渇を低下させる。また、放射線照射後の同種BMTの中年レシピエントの胸腺造影を増強する 37. Rag2 -/ -マウスでは、組換えKGF 84処理後に胸腺の髄質コンパートメントの増加が観察された。

さらに、マウスのKGF治療は胸腺の構造を保存することにより、GVHD誘発性胸腺萎縮を完全に抑制することにも成功している85。パリフェルミン(組換えヒトケラチノサイト増殖因子)を投与したドナーマウスでは、Th2プロファイルが観察される87。

KGFの投与は、GVHDの重症度を低下させる因子であるT調節細胞をBMTレシピエントマウスに誘導する88。また、aGVHDは胸腺のAire+mTEChigh細胞を枯渇させるが、これはマウスのKGFの腹膜移植治療によって救済され、その結果、mTECs55における組織制限末梢自己抗原のトランスクリプトームの多様性を増加させる。

KGFは前述のシナリオで有益であることが判明しているが、HIV-1感染患者へのパリフェルミン投与時に胸腺出力の明らかな改善は見られない89。

性ステロイドアブレーション(SSA)性ステロイドの遮断

胸腺の再生は、マウスやヒトの外科手術や化学的去勢後に起こることが広く報告されている。加齢に伴う胸腺萎縮に対する性ステロイドの寄与については、よく研究されている。胸腺では、胸腺細胞性を決定する上で重要なアンドロゲン受容体(AR)を発現している。

TECにおけるARの不在は、胸腺の細胞性を高め、ドナー由来の胸腺細胞および脾臓細胞の生存を増加させる。同様に、マウスにおけるARの分解は、化学化合物であるASC-J9®によって達成され、ドナー由来の骨髄細胞、胸腺細胞および脾臓細胞の数を増加させる90。

 

エストロゲンとテストステロンの両方が、重度の胸腺萎縮の発症に寄与する。エストロゲンは、胸腺の骨髄Flt3+Sca-1+c-Kit+細胞(潜在的胸腺前駆細胞)とETP細胞を減少させる91。一方、テストステロンは胸腺由来のGCを介して胸腺細胞のアポトーシスを引き起こし、胸腺細胞性の低下を引き起こす77。テストステロンによる胸腺細胞のアポトーシスの阻害は、cTECsにおけるDelta-like 4の阻害に依存している。

デルタ様4のより高い発現は、マウス36で黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アンタゴニストによってポストSSAが観察される。化学的または外科的な去勢は、マウスの胸腺造血とT細胞の再構成を誘導することに成功している。マウスのBMT後の去勢は、B細胞の前駆体が多い骨髄の細胞性を増加させる。

胸腺では、胸腺樹状細胞とともにDN, DP, SP細胞も増加し、TSC 92ではTGFβ1とIL-6の量が減少したためと考えられる。さらに、外科的に去勢した造血幹細胞移植を受けたマウスでは、骨髄中の共通リンパ系前駆細胞、胸腺のDN細胞、DP細胞、ドナー由来樹状細胞の増加が観察される。

重要なことに、これらのマウスではドナー由来のリンパ球の再構成が観察されたが、GVHD 93 の重症度には影響を与えなかった。GVHD を悪化させずに LHRH アゴニストを投与すると、胸腺の細胞性が回復し、DP 細胞、CD4+ SP 細胞、CD8+ SP 細胞の数が増加し、胸腺の構造が改善される。

骨髄と脾臓のドナー由来細胞と全体の細胞数の増加も観察される94。BMT の前に外科的に去勢した若い成体マウスは、より大きな胸腺再生を示した。

重要なことに、前立腺癌の局所放射線治療を受けた高齢男性患者に LHRH アゴニストを投与すると、末梢 CD4+ および CD8+ T 細胞が増加し、ほとんどの患者で TREC の内容が改善された 16。

さらに、造血幹細胞移植患者に LHRH アゴニストを事前に投与すると、末梢リンパ球数、特にナイーブ CD4+ T 細胞が増加する。また、CD4+ T 細胞の TREC 量は、より多様な TCR レパートリーと優れた T 細胞応答とともに観察される 17。

抗がん剤などのがん治療は、人間13、14で胸腺アロフィーにつながる。Cyはマウスの胸腺萎縮につながる、Ki67 + mTECs、cTECsと非TEC間質細胞を枯渇させる。前述のTECsの回復を高めることにより、胸腺の回復ポストCY治療(SSA/CY)の去勢エイズによるSSA。

SSA/Cyはまた、KGF、CCL19、CXCL12およびIL-6の早期増加を増強する。周縁部では、ナイーブおよびメモリーCD4+およびCD8+ T細胞数の増加は、マウス95のSSA/Cy処理後に観察される。Cy誘発性胸腺萎縮の間、胸腺、非造血性線維芽細胞サブセット、CD45-線維芽細胞特異的蛋白質1(FSP1)+の損失が起こる。

FSP1の発現が低いトランスジェニックマウスでは、mTECsの損失を伴う重度の胸腺萎縮が観察される。さらに、培養では、FSP1細胞と比較して胸腺FSP1+線維芽細胞は、より多くのIL-6、KGFおよびFSP1、すなわちTECの増殖に重要な成長因子を放出する96。

結論

胸腺萎縮の現象は、普遍的に観察され、これはまた、宇宙飛行からのポストリターンで胸腺の出力が減少した宇宙飛行士を含む、おそらくストレス誘発コルチゾール量10のために観察される。

その結果、適応免疫応答は、胸腺出力の低下に起因して減少する可能性があり、様々な臨床状態の間に好ましくない結果につながる。また、HIV感染時やBMT後のT細胞の再構成も損なわれる可能性がある。

 

本レビューでは、マウスモデルにおける胸腺萎縮の緩和や、マウスやヒトにおける末梢のT細胞のナイーブT細胞プールやTREC量の増加に成功した治療法について考察した。

我々は、様々な臨床状態において胸腺出力を向上させた介入を強調してきた(表3)。このレビューが、胸腺萎縮を減少させるための併用療法の開発に役立つことを期待している。

例えば、GCとIFNγの両方は、S . Typhimurium感染時に誘導され、IFNγを欠いたマウスにおけるGC受容体拮抗薬の組み合わせは、胸腺萎縮を減少させるためにより効率的である3, 28。

また、外科的去勢と併用した IL-7 は、単独での治療と比較して、マウスの造血後の胸腺細胞の増加に相加的な効果を与える 93。

BMTレシピエントマウスでは、KGFをLHRHアゴニストと一緒に前処理すると、TEC数、胸腺造血、胸腺出力が向上し、胸腺構造が改善される。

 

また、ナイーブCD4+およびCD8+ T細胞の増加と周辺部でのTCRの多様性も観察され、生体内試験(in vivo)での抗原特異的CD8+ T細胞応答が優れていることが確認された97。

BM由来の間葉系幹細胞をIL-7と幹細胞因子という2つの報告されている胸腺造血因子で導入し、BMMT後のマウスに移植すると、相乗的に胸腺造血が誘導され、T細胞の再構成が促進される98。

例えば、CD52に対するモノクローナル抗体であるアレムツズマブによる治療を受けている多発性硬化症患者における胸腺再構成の促進や自己免疫疾患の新規発症の予防に対するKGFの有効性など、現在進行中の臨床試験が終了した後には、上記の治療法の有効性がよりよく理解されることになるだろう(https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2011-005606-30/GB)。

したがって、胸腺萎縮に対抗するための新規戦略の開発は必須であり、関連する臨床シナリオに適用できる可能性がある。

表3. 胸腺萎縮の可能性および/または末梢T細胞の拡張を示す成功した治療法

  • ND、決定されていない。
  • + 有益
  • - 胸腺萎縮を減少させ、および/または周辺部のナイーブ/全T細胞プールを増加させるという点で有益ではない。

マウス、ラット、アカゲザルおよびヒトにおける研究は色分けされている。

 

 

腸微生物叢はどのようにして胸腺を遠隔操作するのか?

How does the gut microbiota remotely control the thymus?
The gut microbiota seems to remotely control the multiplication and maturation of some T cells in the thymus, through microbial metabolites. In return, T cells

腸内細菌叢は、微生物の代謝物を介して、胸腺の一部のT細胞の増殖と成熟を遠隔操作しているようである。その代わり、T細胞は腸管バリアの恒常性に影響を与えているようである。

腸内細菌叢はどのようにして免疫機能を調節しているのか?

この疑問は未だに科学的には解明されていないが、腸粘膜の恒常性維持に関与するT細胞のサブセット、すなわちMAIT(mucosal-associated invariant T)細胞が関与している可能性がある。MAIT細胞は、主に腸管粘膜に位置し、細菌の代謝物に対する不変パターン認識受容体を含む、生まれつきの機能を持つ型にはまらないT細胞である。

提案されたメカニズム

サイエンスに掲載された記事では、フランスのチームは、マウスでは、腸内細菌がT細胞が成熟に達する胸腺のMAIT細胞の発達に反応することを示す傾向がある彼らの異なる作品を要約した。

試験管内試験(in vitro)と生体内試験(in vivo)の実験結果に基づいて提案されたメカニズムは、次のとおりである。

腸内細菌は、5-OP-RUと呼ばれるビタミンB2の生合成経路の代謝物を分泌する。5-OP-RUは迅速に腸粘膜を横切り、胸腺に移動し、未熟なMAIT細胞の受容体に認識される。この認識により、MAIT細胞前駆体の増殖と成熟が誘導される。

成熟したMAIT細胞は、その後、胸腺を離れ、粘膜、特に腸粘膜に到達し、そこで上皮バリアを強化し、細菌集団の発達を抑制し、病原体に対する防御に参加することができるだろう。

研究者らは、5-OP-RUが関与する唯一の細菌代謝物ではないかもしれないことに注意すべきである:研究者らは、腸内細菌叢によって誘導される他のメディエーターもまた、MAIT細胞の増殖と制御に役割を果たしているのではないかと疑っている。

マイクロバイオータ:免疫自己の不可欠な部分?

腸内細菌叢がどのようにして宿主の臓器に遠隔的に影響を及ぼすのかを説明する新しいメカニズムを提案することで、本書はまた、腸内細菌叢と免疫系、特に腸内細菌叢と胸腺の間に生じる複雑な対話を解読することにも参加している。

しかし、提案されたメカニズムによれば、胸腺内でのMAIT細胞の成熟は、微生物代謝物に基づいているという特徴を持っている。このことは、腸内マイクロバイオータが免疫自己の不可欠な部分である可能性を示唆している。

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