胸腺の老化が高齢者のCOVID-19の病態生理と関連しているかもしれない

Thymic Aging May Be Associated with COVID-19 Pathophysiology in the Elderly

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33808998/

1　細胞生物学・免疫学・微生物学大学院プログラム、北テキサス大学ヘルスサイエンスセンター、フォートワース、テキサス州76107,米国

2　テキサス大学サウスウエスタン・メディカル・センター小児科（テキサス州ダラス、75390,米国

3　Department of Microbiology, Immunology & Genetics, University of North Texas Health Center, 3500 Camp Bowie Blvd, Fort Worth, TX 76107, USA

公開日：2021年3月12日

概要

重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）は、コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の世界的な大パンデミックの原因となり、特に高齢者に重篤な症状と死亡率を示すことが知られている。COVID-19の加齢に伴う臨床症状の特徴は、抗ウイルス免疫機能が不十分であることと、T細胞免疫が関与する過剰な自己損傷免疫反応に起因しており、高齢者の既存の基礎炎症と関連していることが明らかになっている。加齢に伴うT細胞の免疫老化は、T細胞受容体（TCR）レパートリーの多様性の制限、疲弊したメモリーT細胞や老化したメモリーT細胞の蓄積だけでなく、自己反応性T細胞や自然免疫細胞による慢性炎症の増加、ポリクローナル・レギュラトリーT（Treg）細胞の蓄積と機能亢進を特徴とする。これらの変化の多くは、加齢に伴う胸腺の退行・変性にさかのぼることができる。これらの変化が、若年者と高齢者の間のCOVID-19疾患の重症度の違いにどのように寄与しているかは、緊急の研究課題である。そこで、加齢に伴うCOVID-19免疫における胸腺とT細胞の役割（病原体に対する反応の低下と自己に対する反応の亢進の相乗効果）が、COVID-19の加齢に伴う臨床的重症度に影響を与えるという最近の研究をレビューし、議論することで、この分野のさまざまな手がかりをつなげることを試みている。また、高齢者の抗SARS-CoV-2免疫やワクチン接種の効率を向上させるために、加齢により影響を受ける複数の免疫系チェックポイントを、加齢による胸腺機能の復活、末梢のT細胞反応の増強、慢性的な基礎炎症の緩和によって若返らせるための組み合わせ戦略の可能性についても述べる。

キーワード：高齢COVID-19患者、高齢胸腺、胸腺退縮、T細胞の役割、免疫病理学

1. はじめに

現在、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を原因とするコロナウイルス感染症2019（COVID-19）が世界的にパンデミックしているが、子供や若者よりも高齢者に大きな脅威を与えている。これは、子供や若者が通常軽症であるのに対し、高齢者では重篤な症状や死亡率が高いことからもわかる[1,2]。臨床的な重症度の違いは、免疫系の年齢と関連していると考えられる[3]。抗ウイルス反応には、自然免疫系と適応免疫系の両方が関与している。自然免疫系は早期に反応するが、適応型抗ウイルス免疫は特異的で強固であり、ウイルス感染に対抗するために長く続き、免疫記憶を生成する。適応型抗ウイルス免疫には、主にB細胞に関連した中和抗体（Ab）[4]と、細胞（主にT細胞）を介した抗SARS-CoV-2免疫[5,6,7,8]がある。特異的な抗体は、遊離したウイルス粒子が宿主細胞に侵入するのを阻止する免疫保護バリアとして重要であるが、ウイルスに感染した細胞を破壊してウイルスの複製を停止させるT細胞やNK（ネイチャーキラー、自然免疫と適応免疫の両方の機能を持つ）細胞の方がより強力である。一般に、T細胞はキラー細胞としてだけでなく、ヘルパー細胞としても働くため、T細胞のプライミングは効果的な免疫やワクチン接種のための重要な要素である。例えば、細胞障害性Tリンパ球（CTL）機能を持つCD8+T細胞は、ウイルス感染細胞の殺傷を行う。軽症のCOVID-19患者ではCD8+ CTL細胞が多く見られるが[7,8]、重症の患者では回復期にSARS-CoV-2特異的CD4+ T細胞が優位に増加している[7,8]。これらの違いは、異なるT細胞サブセットが疾患の重症度や転帰に異なる役割を果たしていることを示唆している。CD4+ Tヘルパー細胞は、B細胞を介した抗体産生体液性反応をサポートする。CD4+ Tヘルパー細胞は、B細胞を介した抗体産生体液性反応をサポートするだけでなく、CD4+ Th1（T-ヘルパー1）細胞のようにサイトカインの分泌を介して制御細胞として機能するものもある。主にインターロイキン-(IL)-4,IL-10などを産生するTh2細胞、およびTh17細胞（IL-17を産生)あるいはCD4+FoxP3+レギュラトリーT（Treg）細胞などの免疫抑制を（抑制性サイトカインを含む複数のメカニズムで）促進する。Th1に偏った細胞性免疫反応は、通常、ウイルスの殺傷を指示し、Th2に偏った反応は、通常、呼吸器感染症における肺アレルギーに関連している[9]。COVID-19で報告されているTreg細胞の役割は、これまでのところ矛盾しており、重度の疾患または/およびリンパ球減少を伴うCOVID-19患者では、減少していると報告されているか[10,11]、または相対的に増加していると報告されている[6,12,13]。COVID-19患者におけるTreg細胞の役割は、おそらく、その生理的な局在と病期に基づいて評価されるべきであろう。炎症性サイトカインストームの際にTreg細胞が肺に増えていれば、過剰な免疫反応の緩和に有益であると考えられるが[14,15]、疾患の初期にTreg細胞が増えていれば、効果的な抗ウイルス免疫の確立に悪影響を及ぼす可能性がある。

T細胞免疫系の加齢による変化には、主に3つの特徴がある。(1)免疫老化。(1)免疫老化：TCRレパートリーの多様性が制限されることにより、免疫反応が低下し、末梢のメモリー/セネセントT細胞のオリゴクローナルな増殖が増加する。これは、炎症性の体細胞老化関連分泌表現型(SASP)に加えて、自己反応性T細胞による慢性的な自己組織の損傷の増加に部分的に起因する。これらの変化はすべて、主に加齢による胸腺の退縮に起因することが明らかになっている[16]。

免疫老化と炎症老化は、高齢者における重篤なCOVID-19の高いリスク因子である[1,2,17,18]。加齢に伴う胸腺の退縮が免疫老化および炎症に寄与することから（図1A、表1の第3列）[16]、胸腺機能は、高齢者集団と若年者集団との間の潜在的なプレーヤーとしても考慮されるべきであり[19,20]、高齢者におけるワクチン接種の効率にも影響を及ぼす可能性がある。胸腺機能がCOVID-19疾患の重症度に関与していることを示す一つの指標として、サイモシンα1（Tα1,胸腺の合成ペプチド）が重症のCOVID-19患者の死亡率を低下させたことが報告されており[21]、高齢者のCOVID-19感染症に対するTα1の臨床試験が承認された（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04428008（2021年1月12日））。したがって、高齢者の胸腺機能の若返りと、既存の高齢者の末梢T細胞の微小環境や炎症の改善を組み合わせることで、高齢者のSARS-CoV-2を含むウイルスに対する防御免疫や効率的なワクチン接種を改善できる可能性がある。

図1 老化した胸腺がウイルス感染にどのように関与しているか、また、抗ウイルス免疫とワクチン接種の効率を高めるための包括的な若返り戦略を提案している

 

(A)左図は、SARS-CoV-2などの呼吸器系ウイルス感染時の胸腺から肺へのT細胞経路を矢印で示している。中段は、免疫老化と炎症の進行が抗ウイルス免疫に悪影響を及ぼすことを示している。(B) 右側のパネル（赤枠）は、提案されている若返りのチェックポイントで、赤の点線は抑制または阻止、矢印のついた赤の実線は促進または強化を示している。

表1 ウイルス感染に対する老化した胸腺の貢献度と若返り治療法の可能性

	正常な胸腺は恒常性と免疫を維持します	加齢に伴う胸腺の変化がウイルス感染の一因となる	潜在的な若返り戦略
胸腺	1.非常に多様なTCRレパートリーを備えた十分なナイーブT細胞の生成 2.最小限の自己反応性T細胞の生成 3.tTconの生成とバランスの取れたtTregの生成	1.機能的なナイーブT細胞の減少 2.自己反応性T細胞の増加 3.tTcon出力に比例したtTreg生成の強化	胸腺の若返りを介し： 1.ジェクトは、再プログラムFoxN1は、線維芽細胞過剰発現 などの成長ホルモン、IL-7、外因性因子を提供2.
末梢リンパ組織と循環血液	1.正常なTCRレパートリーを持つT細胞→外来抗原の幅広い認識 2.外来抗原に対する強力なT細胞免疫応答と老化した体細胞の恒常性クリアランス 3.pTcon細胞とバランスの取れたpTreg細胞→免疫耐性と抗ウイルス免疫の維持。	1.免疫老化： TCRレパートリーの多様性の制限→ウイルス抗原認識の低下 蓄積された消耗T細胞→抗ウイルス免疫応答と老化した体細胞クリアランスの 低下→炎症蓄積されたpTreg→正常な抗ウイルス免疫応答の抑制 2.炎症： 自己反応性T細胞誘導組織損傷→慢性基礎炎症→抗ウイルス応答のためのT細胞およびB細胞活性化の阻害	1.以下を介して末梢T細胞機能を強化 します。iTreg細胞を阻害するためのTGF-β遮断 b。PD-1遮断 2.低用量のmTOR阻害剤、アスピリンなどを介して慢性炎症状態を軽減します。
肺	1.十分な細胞性および体液性抗ウイルス免疫 2.適切な炎症誘発性反応によるウイルスのタイムリーなクリアランス	1.T細胞および形質細胞による抗ウイルス機能の低下 2.炎症によって促進される炎症性サイトカインストーム 3.炎症後の肺組織線維症	線維症を減らすためのTGF-β遮断

この総説では、老化したT細胞免疫系の特徴と、高齢のCOVID-19患者に比べて小児や若年成人の間で観察された症状の格差に基づいて、胸腺の老化が高齢のCOVID-19患者の臨床的重症度に潜在的な役割を果たしているという仮説を提起する。次に、高齢者のCOVID-19の病態生理に寄与する可能性のある老化T細胞システムの構成要素について述べる。最後に、高齢者の抗ウイルス免疫やワクチン接種の効果を高めるために、胸腺機能を若返らせ、末梢の基礎炎症環境を低下させるための有望な戦略をいくつか提案する。以上、高齢者のSARS-CoV-2感染における胸腺の意味を免疫学的観点から説明し、若年者および高齢者のCOVID-19感染症態の臨床的重症度に対する胸腺の貢献の可能性について洞察した。

2. 胸腺の老化は、高齢のCOVID-19パテントの重症度に役割を果たしているか？

現在のCOVID-19パンデミックから得られた現在入手可能な証拠によると、ほとんどの症例は軽度の呼吸困難症状を呈し、重度の肺炎を発症している症例はごくわずかです[22]。重症の症例では、基礎疾患のある成人や高齢者が大半を占めている。子どもや若年層は、高齢者に比べてこの病気に対する感受性が低いことがわかっている[19,23,24]。小児の臨床的重症度が低い理由の一つとして、宿主の気道上皮細胞へのSARS-CoV-2感染に必要な主要受容体であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE-2）受容体の発現が減少していることが提案されているが[25]、免疫系の全体的な頑健さもまた、若年者と高齢者を区別する重要な要素である。自然発生的な要素と適応的な要素を含む、子どもや若年成人の免疫系のユニークな特徴を研究することで、高齢者の効率的な抗ウイルス免疫やワクチン接種を理解するために必要な潜在的なメカニズムが明らかになる可能性が高い。

高齢者の免疫系の変化[26,27,28]は、抗感染免疫の不全（免疫老化）と自己/自動免疫の亢進（加齢に伴う慢性炎症、すなわち炎症老化の一因となる）をもたらす。加齢に伴う免疫系の変化の中で最も明らかなものは、胸腺の退縮・萎縮である[16,29]。胸腺は、細胞性免疫機能において重要な役割を果たしており、適応免疫を促進するために、生涯を通じて、未分化な胸腺細胞を機能的なナイーブT細胞へと継続的に成長させる。しかし、胸腺は加齢とともに生理的な脱落が進行する[30]。退縮した胸腺では、ナイーブT細胞の産生量が減少し、TCRレパートリーが制限されて新抗原を認識する能力が低下し、その結果、感染症にかかりやすくなる。一方、退縮した胸腺は、負の選択の欠陥により、自己反応性T細胞の出力が増加し、その結果、自己免疫傾向や炎症に関連する自己反応性が増加する[16]。さらに、様々な種類のコロナウイルスが胸腺の退縮を引き起こすことができるように、SARS-CoV-2も胸腺を損傷する可能性があり[20]、老化した胸腺のT細胞生成の機能がさらに低下する。したがって、高齢者におけるCOVID-19の罹患率や死亡率の増加には、胸腺の退縮によるT細胞免疫の低下が潜在的に関与していると考えられる。

SARS-CoV-2感染にT細胞がどのように関与しているかは不明である[31]。しかし、重症のCOVID-19患者では末梢血T細胞数の低下（リンパ球減少）が観察され[6,13]、集中治療室（ICU）に入院した患者や60歳以上の高齢者ではさらに低下する[32]一方、SARS-CoV-2特異的T細胞の増加は病気の回復と関連している[33,34,35,36]。重症のCOVID-19患者のリンパ球減少には、3つの理由が考えられる。1つは、SARS-CoV-2スパイクタンパク質がT細胞上のCD26と直接相互作用し、T細胞のアポトーシスや免疫機能障害を引き起こすためと考えられる[37,38]。2つ目は、血液中の多数のT細胞が肺にリクルートされることを想定した、T細胞の再配置によるものである[15,39]。さらに、高齢の患者に見られる3つ目は、おそらく高齢の患者の胸腺形成が少ないことに起因しており[40,41]、これは免疫老化と相まって、必要な抗感染症反応のための効率的な末梢T細胞の活性化と分化を低下させる[42]。

COVID-19感染症の臨床的重症度における老化したT細胞システムの正確な役割はまだ不明であるが、少なくとも3つの考察があり、それらはすべて老化して萎縮した胸腺と、免疫老化と炎症の結果にまで遡ることができる。第一に、T細胞系における免疫老化（免疫応答性の低下）は、機能的なナイーブT細胞の出力低下と、周辺部に蓄積された疲弊/老化したメモリーT細胞の両方に起因し、全体的なTCRの多様性を制限する[43,44]。ポリクローナルTreg細胞は、抗原特異性の有無にかかわらず、エフェクターT（Tef）細胞やその他の免疫細胞が媒介する過剰な免疫反応を抑制するという重要な機能を果たしており（ポリクローナルTreg細胞はバイスタンダー抑制効果を発揮する)免疫学的な自己寛容を維持する役割を果たしている。しかし、高齢者では、末梢性制御T（pTreg）細胞が異常に蓄積し、抗感染症反応やワクチン接種に悪影響を及ぼす可能性がある。第三に、自己反応性T細胞の増加に一部起因する炎症の悪化は、COVID-19の病態を悪化させ、ワクチン接種に対するT細胞の反応を阻害する可能性がある[3]。

さらに、感染していない健康な人の多くは、以前に風邪のコロナウイルスに感染したことで誘発された交差反応性の記憶T細胞のためか、既存のSARS-CoV-2特異的T細胞を持っていることが報告されており、これらの人はSARS-CoV-2感染に対して感受性が低いようである[33,34,35,36]。このことは、抗SARS-CoV-2免疫におけるT細胞の重要な機能を裏付けている。高齢者の場合、既存の寒冷地特異的記憶T細胞が枯渇したり、老化したりしている可能性があり、それが新たな感染症に適応できないもう一つの理由となっている。これらの理由から、高齢者は予後不良の重症SARS-CoV-2症例に非常に感受性が高く、COVID-19ワクチンの効果が若年成人と比較して低い可能性があると推測するのが妥当である。

3. 加齢に伴う胸腺の浸出とそれに伴うT細胞の変化は、高齢者のCOVID-19感染症態生理の重症化にどのように寄与するか？

その第一は、機能的なナイーブT細胞の産生量の減少であり[30,45,46,47]、これが蓄積された疲弊/老化したメモリーT細胞と相まって、TCRレパートリーの多様性が制限され、免疫老化、すなわち細胞性免疫機能不全の一因となる[48]。もう一つは、自己反応性T細胞の増加で、自己反応性が高まり[49]、高齢者の基礎的な炎症の増強など、炎症に関与する[50,51,52]。一見、相反する機能のように見えるが、この2つの表現型は相互に関連している[16,53]。3つ目は、ポリクローナル胸腺制御T細胞（tTreg）の生成が比較的促進されることであり、これは、新たに生成されたtTreg細胞と胸腺T通常細胞（tTcon）との比率が増加することを意味しており[54]、加齢に伴うpTreg細胞の蓄積を悪化させる可能性がある[55,56,57,58]。高齢者における過剰なpTreg細胞の結果は、おそらく免疫恒常性の崩壊、外来抗原に対する不均衡な反応、および／または自己抗原指向性の反応の抑制である。ここで我々は、加齢に伴う胸腺の退縮に伴う高齢者のT細胞システムにおけるこれらの変化の影響が、高齢者におけるCOVID-19感染症の臨床的重症度に潜在的に関与していることを示唆している。
SARS-CoV-2を含む新規病原体に対する高齢者T細胞システムの応答能力を制限するTCR多様性の制限に加えて[18]、高齢者におけるT細胞応答の低下を特徴とする免疫老化は、高齢者の抗ウイルス免疫の主要な欠陥でもある。具体的には、高齢者は、必要な二次的なT細胞活性化シグナルを受け取れないCD28neg-T細胞を蓄積しており[59,60,61]、プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）[62,63]やp16（INK4a）[64,65,66]など、複数の老化マーカーを示している。そのため、これらの老化T細胞（CD28-negおよび/またはPD-1+ CD8SPとCD4SP）は、特定の抗原に対する正常なT細胞の反応を鈍らせる。重要なのは、これらの蓄積された老化T細胞は、ネイチャーキラー受容体（NKR）を発現することができることである。NKR+T細胞は、NK細胞として働き、炎症時にNKRリガンドを発現する様々な組織の細胞を殺すことができる。高齢者では、蓄積された老化T細胞が、肺を含むさまざまな組織に浸潤することがある。したがって、これらの老化T細胞が高齢のCOVID-19患者の肺に入ると、事前に抗原特異的なプライミングをしなくても、NKRを介して炎症を引き起こすことができるのである。
老化して萎縮した胸腺から自己反応性T細胞が増加するのは、胸腺細胞の負の選択が阻害されるためである[49,67]。これらの自己反応性T細胞は、非リンパ系組織に浸潤し、自己組織の損傷を誘発することで、炎症に関与している可能性がある。このことは、以前に定義された高齢者における自然免疫細胞の慢性的な活性化と関連している。この活性化は、体細胞老化（SASP）と相まって、C反応性タンパク質（CRP)TNF-α、IL-6,およびIL-8のベースライン以上の血清濃度を特徴とする、循環する炎症性サイトカインの増加をもたらす[68,69,70]。炎症はCOVID-19の病態を悪化させ、さらにはT細胞共刺激分子CD28の発現を低下させるため、SARS-CoV-2ワクチンに対するT細胞の応答を阻害する可能性もある[3][71,72]。また、このような既存の炎症状態が、高齢患者のSARS-CoV-2感染時に肺の炎症反応を亢進させる炎症カスケードを開始する可能性もある[3]。私たちは、基礎レベルの炎症性シグナルの増加と潜在的な自己組織の損傷が、COVID-19の場合の肺のように、組織の基礎となる免疫反応性微小環境を悪化させるだけの特定のタイプの感染症に対して、特定の個人を素因にするのではないかと推測している。実際、我々の研究では、胸腺が退縮したマウスでは、肺を含む自己組織へのリンパ球の浸潤が増加していることが示されている[67]。免疫老化と高齢者におけるCOVID-19死亡リスクの増加との間の相関関係に関心が高まっているが、COVID-19の病因における既存の肺の炎症と潜在的な自己反応性T細胞の浸潤の役割を完全に解明するには、さらなる研究が必要である[73,74,75,76]。

Treg細胞は、免疫学的な自己寛容を維持するために、抗原特異性がある場合もない場合も、Teff細胞や他の免疫細胞（B、DC、NKなど）が媒介する過剰な免疫反応を抑制する重要な機能を果たしている[77,78]。しかし、pTreg細胞が加齢とともに蓄積することもよく知られており、この異常蓄積が、高齢者における抗感染症免疫や抗腫瘍免疫の免疫抑制、ワクチン接種効果の阻害などに関与していると考えられている[56,57,79]。例えば、（a）Leishmania majorの慢性感染では、老齢マウスはpTreg細胞の割合が高く、感染を除去する能力が低いが、これらの老齢マウスでTregを枯渇させるとTeffの機能が向上した[80]。このように、pTreg細胞の増加は、感染と効果的に戦うためのブロックを示す[81]。（b）抗腫瘍免疫において、腫瘍に浸潤したpTreg細胞は、通常、CD8を介した抗腫瘍免疫の抑制を強化し、腫瘍細胞の生存を促進する[82]。c）Treg細胞は、接種部位におけるNK細胞の抑制を介して、DNAワクチンに対する免疫応答を阻害することが示されている[83]。（d）FoxP3を一時的に阻害すると、Tregの活性が損なわれ、ワクチンの免疫原性が高まり、ワクチン接種の効果が向上する[84]。
COVID-19患者のTreg細胞に関する研究は十分ではないが、COVID-19患者の末梢血単核細胞（PBMC）内のTreg細胞が減少しているという報告もあれば[10,11]、重症または/およびリンパ球減少症のCOVID-19患者では相対的に増加しているという報告もある[12,13]。もし、PBMCにおけるTreg細胞の減少が、重症のCOVID-19患者におけるリンパ球減少の潜在的な理由の一つであるTeff細胞とともにこれらの細胞の肺へのリクルートによるものであるならば[15]、これらの老化したTreg細胞は抑制機能が相対的に強化されていることから[79]、若年のCOVID-19患者と比較して、なぜ老化した患者では肺の炎症が少ないのかを問うべきかもしれない。

別の報告では、Treg細胞の割合が高いことが、COVID-19の重症化に関係している可能性も示されている。成人患者と比較すると、罹患期間が短く症状が軽い小児患者では、抗原反応性（SARS-CoV-2スパイクタンパク）のCD4+CD25+T細胞（Treg濃縮細胞）が少なかったが、重症の成人患者ではこのTreg濃縮細胞の割合が高かった[85]。別の研究では、COVID-19患者でTreg細胞の割合が増加したものの、COVID-19患者の血液中のTreg細胞の絶対数は健常者と比較して変化しなかったという報告があり、COVID-19患者におけるTreg細胞の減少または増加という観察のいずれも支持されなかった[86]。COVID-19患者のTreg細胞に関するこれらの矛盾した報告は、Treg細胞のデータがPBMCから採取されたものであり、COVID-19感染時に強い炎症を起こす重要な部位である肺から採取されたものではないという事実によって複雑になっている。したがって、過剰な免疫反応を抑制し、重篤なCOVID-19症状を抑制するためにはTreg細胞が必要となるであろう[14]。加えて、現在のところ、感染前に加齢に伴い末梢にpTreg細胞が蓄積している高齢のCOVID-19患者におけるTreg細胞の機能プロファイルを概説した報告はない。

4. どうすれば高齢者の抗ウイルス免疫を十分に回復させ、ワクチンの効率を上げることができるのか？

現在、抗COVID-19免疫を再起動させるための免疫介入がいくつか提案されているが、そのほとんどがTエフェクター細胞の応答を強化し、高齢者に致命的な影響を与える免疫細胞誘発性サイトカインストームを改善することに焦点を当てている[15,87]。重度の、特に高齢者のCOVID-19症例では、深刻なT細胞機能障害があるように見えることから[32,88,89]、胸腺機能を回復させてT細胞機能を再起動させることは、抗ウイルス免疫やワクチン接種の効率を改善し、COVID-19の予後を改善する可能性のあるホリスティックな治療法として考慮されるべきである[76]。老化した胸腺機能の若返りとともに、末梢の老化したT細胞システムをリフレッシュし、免疫恒常性を高め、末梢の慢性炎症を軽減することも、抗ウイルス免疫とワクチン接種の効率を高めるために重要である[3,17,18]。したがって、高齢者の抗SARS-CoV-2免疫やワクチン効果を高めるためには、加齢による胸腺機能や末梢のT細胞プール、加齢による基礎炎症など、加齢の影響を受ける複数の免疫系チェックポイントを若返らせる組み合わせ戦略がより効果的であると考えられる。

胸腺機能の強化に関連する方法の一つとして、高齢で重症のCOVID-19患者の治療のために臨床試験で使用されているのがTα1である。この治療法の根本的なメカニズムは不明であるが、Tα1は胸腺上皮細胞（TEC）由来のポリペプチドホルモンであり、T細胞の生成、成熟、生存を効果的にサポートする[90,91,92]。ある臨床試験では、リンパ球減少症の重症COVID-19患者において、Tα1がCD8+およびCD4+ T細胞の数を回復させ、疲弊/老化したCD8+ T細胞におけるPD-1およびTim-3の発現を回復させることが示された。その結果、重度のCOVID-19患者の死亡率が60%減少した[21]。

現在、胸腺の再生を促進するだけでなく、胸腺の機能を回復させてネガティブセレクションを強化し、Treg細胞の生成のバランスを取るなど、胸腺の若返りのための複数の戦略がある。これらの若返りの成果は、急性感染症に苦しむ患者にすぐに影響を与えることはできないが、高齢者の免疫機能を総合的に改善するためにこれらの治療戦略を事前に使用することで、今回のパンデミックにおける死亡率や罹患率を大幅に減少させ、ワクチン接種の効率を向上させることができる。胸腺の若返りのための最も有望な戦略は、FOXN1遺伝子を介したTECのホメオスタシスの改善である。FOXN1は胸腺細胞の成長と分化を司るマスター転写制御因子であり[93,94]、FOXN1遺伝子の発現低下は加齢に伴う胸腺の萎縮に寄与する[95,96]。FOXN1を再プログラムした胚性線維芽細胞を胸腺内に注入すると、マウスモデルにおいて、老化して萎縮した胸腺の再生が著しく促進され、T細胞の老化によって引き起こされる炎症を改善した[97]。胸腺移植は、T細胞の生成を達成するために、生まれつき機能的な胸腺を持たないDiGeorge症候群の患者を治療するために臨床的に適用されている代償戦略である[98,99]。しかし、老化した胸腺によって産生される自己反応性T細胞の増加を抑制することはできないので、胸腺移植は、高齢者における炎症性サイトカインストームの有力な素因である自己反応性T細胞誘発性の炎症を緩和することはできない。

胸腺の若返りのための別の、より臨床的に実用的なアプローチは、サイトカイン、成長因子、ホルモン、および他の血液由来の因子を使用することである。例えば、IL-7とCCR9のN-末端細胞外ドメインを組み合わせた融合タンパク質を開発し、高齢動物の胸腺を標的にしたところ、胸腺の構造と胸腺造成が回復した[100]。IL-7は多面的なサイトカインであり、本質的には初期の胸腺細胞の発生[101,102]およびリンパ球の生存と拡大[103,104]に必要であるが、加齢した胸腺ではその発現が低下する[105]。IL-7はまた、末梢のナイーブT細胞とメモリーT細胞のホメオスタシスを維持するだけでなく[106]、胚中心のB細胞と相互作用して抗体を産生する濾胞性Tヘルパー細胞（Tfh）の活性化を促進することもできる[107]。私たちは、重症のCOVID-19患者の治療に組換えIL-7が使用されたことに注目した[108,109]。その結果、CD4+およびCD8+ T細胞レベルが基準レベルに戻ったことが示されたが[108]、この治療法の根本的なメカニズムと臨床的な意義はまだ明らかになっていない。成長ホルモン（GH）は胸腺の若返りに関与しており、インスリン様成長因子-1（IGF-1）の産生を刺激することにより、胸腺間質細胞に作用してIL-7の産生を促進することで免疫再構築を促進する[100]。今回のCOVID-19パンデミックでは、一部のリスクのある患者グループの脆弱性を軽減するためにGHを使用することが提案されている[110]。

末梢T細胞の機能回復には、多くの戦略が用いられる。例えば、老化したT細胞は、PD-1の発現が増加しているため、高齢者のCD4およびCD8 T細胞上のPD-1を抗PD-1抗体でブロックすることで、減少したIFN-γの産生を部分的に回復させることができる[111]。高齢者は慢性的な炎症状態にあり、免疫反応やワクチン接種の効率を抑制する可能性があるため[112,113]、mTOR（哺乳類ラパマイシン標的）の抑制を介して、長期的な自己反応性によって誘発される炎症を軽減することは、有望な戦略である。mTORシグナル伝達経路は，T細胞サブセットの分化，Treg細胞の機能と増殖，メモリーT細胞の生成など，免疫反応のさまざまな側面を制御している[114]。mTOR阻害剤であるラパマイシンは、ワクチン接種後の細胞記憶を増強することが示されている[115]。mTOR阻害剤であるRAD001とBEZ235の低用量併用療法は、インフルエンザワクチン接種に対する抗体反応を増強し、高齢者の呼吸器感染症発症率を低下させる[116]。このことは、高齢者のワクチン接種効率におけるmTORシグナル経路の潜在的な役割を明らかにしている[117]。mTORシグナルの活性化は、Th1およびTh17サブセットの分化にも関与しているため、投与量は重要な検討事項の一つとなるはずである[118,119,120]。したがって、mTOR 阻害剤は、高齢者の COVID-19 ワクチン接種および治療時の潜在的な免疫調整標的となる。

COVID-19患者のサイトカインストーム症候群は、主にIL-1ファミリー、IL-6,TNF-αによって特徴付けられるが[121,122,123]、その中でも血清TNF-αレベルは、共刺激分子CD28の発現をダウンレギュレートすることでT細胞機能と負の相関関係にある[71,72]。抗体やTNF-α受容体阻害剤を用いてTNF-αを阻害すると、複製老化に伴うCD8 T細胞上のCD28の発現低下を遅らせることができる[124]。同様に、TNF-αはB細胞の免疫応答を抑制し[125,126]、高齢者のB細胞は若年者よりも高いTNF-αを産生する[126]。したがって，アスピリンなどの抗炎症薬は，高齢者のCOVID-19に対する適応免疫応答を回復させる可能性がある。さらに、アスピリンは、Th1細胞によるIFN-γの産生を促進することができ[127]、これは、抗ウイルス免疫に有利であると考えられる。

前述のように、加齢に伴って蓄積されたCD4+Foxp3+ Treg細胞は、SARS-CoV-2感染においてはおそらく諸刃の剣である。Treg細胞が多すぎると、エフェクターT細胞やB細胞が介在する抗ウイルス免疫やワクチン接種効率が抑制され、その結果、高齢者のウイルス複製抑制効果が低下する可能性がある。一方、炎症を起こしている肺でTreg細胞が不足すると、過剰な免疫反応による組織損傷が発生し、有害な結果となる可能性がある。抗CD25を用いてTreg細胞の機能を阻害すると、高齢マウスのインフルエンザウイルス様粒子に対する防御免疫反応が増強されることが実証されている[128]。誘導型Treg(iTreg)細胞は、トランスフォーミング成長因子β(TGF-β)を介して生成されるが、TGF-βシグナルをブロックすることで、CD4 T細胞のiTreg細胞への変換が阻害され、Treg抑制による免疫反応が促進される[129]。これは、COVID-19患者の治療にTGF-β遮断を使用するという最近の提案を説明するものである[130]。その根本的なメカニズムは、COVID-19の重症患者において、iTregの生成を抑制し、TGF-βによって誘発される肺の線維化を抑制することに関係していると考えられる[130]。
若い血液細胞から採取された血液中の細胞外小胞（EV）は、mRNA、マイクロRNA、DNA、タンパク質などの多くの制御シグナル分子を内包したエクソソームを含んでおり、老化した免疫系を制御するためのもう一つの有望な若返り試薬である[131]。我々の以前の研究では、若いマウスから分離した血清由来のEVを加齢マウスに投与したところ、胸腺細胞のネガティブセレクションを部分的に回復させ、加齢マウスの末梢における全身の炎症を緩和することができた[132]。したがって，若い血清由来のEVを介した加齢免疫系の若返りは，複合的な若返り戦略の一例である。

胸腺だけでなく、末梢のT細胞プロファイルも含めて、加齢に影響を受けた複数の免疫系チェックポイントを若返らせる包括的な戦略は、全体的なものであり、単一の治療法よりも効果的である可能性がある。包括的な若返り戦略は初期の提案段階にあるが、我々はこれまでの経験と最新の文献に基づいて、加齢の影響を受ける複数の免疫系チェックポイントを標的とした有望な戦略を推測している（図1Bおよび表1右端の列）。再プログラムされたFOXN1を発現する線維芽細胞を介したような、加齢による胸腺の若返りと組み合わせて[97]、末梢の若返りは、炎症を抑え、T細胞のホメオスタシスを回復することに焦点を当てるべきである。

以上のように、現在の証拠によれば、中枢および末梢のT細胞免疫系を調節することは、高齢者のCOVID-19に対する有望な治療戦略である。しかし、COVID-19の場合にこれらの方法の有効性と安全性を評価するためには、包括的な臨床試験を行う必要がある。

5. 結語

SARS-CoV-2感染に対する強力で長期的な免疫力とクリアランスにはT細胞が中心的な役割を果たしていることが次第に明らかになってきているが、胸腺の老化に伴う免疫老化と炎症の相乗効果についてはまだ解明されていない。既存のSARS-CoV-2特異的T細胞の一部は、風邪のコロナウイルスに感染した際に生じたものであり、SARS-CoV-2感染による重篤な症状に対して保護的な役割を果たしている可能性があることが明らかになっている[33,34,36,133]。しかし、高齢者がこれらの交差反応性T細胞を若年者と同じ割合で持っているかどうか、また、加齢に伴う胸腺の退縮、免疫老化、炎症の影響が根底にある高齢者において、これらの交差反応性T細胞が同程度の保護効果を発揮できるかどうかについては、十分な研究がなされていない。さらに、T細胞免疫が老化し、ナイーブT細胞が減少している高齢者では、どのタイプのSARS-CoV-2ワクチンがより効果的なのかを研究することが急務である。高齢者のSARS-CoV-2感染に、胸腺の老化とそれに伴う老化したT細胞システムの変化がどのように影響するのか、より深い理解が必要である。最後に、高齢者の有害な免疫機能障害を改善する方法を検討することで、COVID-19に対するより強固な免疫を生成し、COVID-19感染時の高い罹患率と死亡率を低減する方法が明らかになるだろう。