慢性疼痛に対する新たな抗炎症治療法としての低用量ナルトレキソン(LDN)の使用について
The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain

オフラベル、再利用薬低用量ナルトレキソン(LDN)痛み・疼痛

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3962576/

要旨

低用量ナルトレキソン(LDN)は,線維筋痛症,クローン病,多発性硬化症,複合性局所疼痛症候群などの症状の重症度を軽減することが実証されている。

本研究では、LDNがミクログリア細胞への作用を介して、中枢神経系において新たな抗炎症剤として作用する可能性を示す証拠を検討した。これらの作用は低用量のナルトレキソンに特有のものであり、ナルトレキソンのよく知られているオピオイド受容体に対する作用とは全く独立しているようである。

LDNは毎日の経口治療であり、安価で忍容性も高い。当初は有効性が期待されていたが、慢性疾患に対するLDNの使用はまだ非常に実験的なものである。公表されている試験はサンプル数が少なく、再現試験もほとんど行われていない。

本稿では、臨床試験におけるLDNの典型的な使用法、使用上の注意点、および今後の研究・臨床活動への提言について述べる。LDNは、慢性疼痛疾患の管理に使用される最初のグリア細胞モジュレーターの1つであるかもしれない。

キーワード

抗炎症、慢性疼痛、線維筋痛症、グリア細胞調整薬、低用量ナルトレキソン、ミクログリア

はじめに

この総説では、炎症プロセスとの関連が疑われる慢性疼痛疾患に対する新しい抗炎症治療法として、低用量ナルトレキソン(LDN)を使用するというコンセプトについて説明する。ナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬は、特定の投与量の範囲内で、「逆説的な」鎮痛効果を発揮することができる[1]。我々はさらに、LDNをグリア細胞モジュレーターと呼ばれる比較的新しいクラスの治療薬の主要な例として考慮する根拠を提示する。このレビューは、LDNの背景、理論、作用機序、および研究利用に関する追加情報を求めている臨床医を対象としている。ここでは、慢性疼痛に対する単剤療法としてのLDNに焦点を当てて議論する。密接に関連する超低用量ナルトレキソンの概念では、マイクログラム、ナノグラム、ピコグラム用量のナルトレキソンをオピオイド鎮痛薬と併用している[2]。このアプローチは、オピオイド鎮痛療法の効果を高めるとともに、いくつかの有害な副作用を軽減するために用いられる。超低用量ナルトレキソンについては、以前のレビュー[3]で広く取り上げられているので、ここでは説明しない。

背景

ナルトレキソンは1963年に経口活性の競合的オピオイド受容体拮抗薬として合成された[4]。ナルトレキソンは、構造的にも機能的にもオピオイド拮抗薬であるナロキソンに似ているが、より高い経口バイオアベイラビリティとより長い生物学的半減期を有している[5]。ナルトレキソン HClは、オピオイド依存症の治療薬として1984年にFDAから承認された。オピオイド中毒に対する典型的な1日の投与量は1日50.0~100.0mgであり、50.0mgの錠剤が市販されている。ナルトレキソンの初期の歴史についてのより詳細なレビューは別の場所にある[6]。

LDNとは、典型的なオピオイド中毒治療薬の約1/10の量のナルトレキソンを1日に投与することを指す。ほとんどの発表された研究では、1日の投与量は4.5mgであるが、投与量はこの一般的な値よりも数ミリグラム低くなったり高くなったりすることがある[7-9]。低用量レベルでは、ナルトレキソンは鎮痛作用や抗炎症作用など、より高用量では報告されていないパラドックス的な特性を示す。LDNは1980年代に興味深い生理学的特性(主に内因性オピオイド産生の増強)が報告され[6]、その治療法は1980年代半ばから臨床的に使用されていることが報告されている[10]。オピオイド拮抗薬を用いた病態治療を検討した基礎科学の研究は、1980年代後半になってから登場し[11]、ヒトにおけるLDNの臨床試験が初めて発表されたのは2007年のことであった[12]。それ以来,LDNは少数の研究室で研究され,いくつかの慢性的な病状に対する治療法の可能性として,徐々に注目を集めている。

慢性疼痛におけるLDNの使用

LDNは、少数の慢性疼痛疾患で実験的にテストされている。そのような症状の一つが線維筋痛症(FM)である。FMは、びまん性の筋骨格系の疼痛と機械的刺激に対する過敏性を特徴とする慢性疼痛疾患であり、深い疲労感、認知機能の障害、睡眠障害なども見られる。FMは一般的な抗炎症剤に反応せず,古典的な意味での炎症性疾患ではないように思われるが[13],それでも炎症過程が関与している可能性がある[14].我々は、2つの小規模な臨床試験において、LDNがFMの治療に有効である可能性を示した。どちらの試験でも、LDNは1日4.5mg、夜の就寝前に1回投与された。2009年に発表された最初のクロスオーバー試験[15]では、10人の女性のうち6人において、LDNがプラセボよりも線維筋痛症の痛みを有意に軽減した。このパイロット試験は心強いものであったが、単盲検デザインなどの限界があった。この結果を検証するために、30人の線維筋痛症の女性を対象とした2回目の研究が行われた[9]。その二重盲検、クロスオーバー、カウンターバランス試験では、57%の参加者がLDN治療中に痛みの有意な(1/3)減少を示したことが観察された。また,LDN治療の終了時には,半数の被験者がLDNによって「かなり改善した」または「非常に改善した」と報告した(図1)。これら、2つの研究を合わせると、LDNは線維筋痛症に伴う痛みの軽減において、プラセボよりも優れていることが示唆される。

図1 線維筋痛症の参加者(N = 29)が自己申告した、毎日のLDN治療による症状の改善

この図は、以前に行われた臨床試験[9]のデータを使用しており、これまでに発表されていない

ナルトレキソンの新たな中枢性抗炎症作用に関するエビデンス

LDNの有効性を示す予備的な証拠が存在する一方で、臨床作用のメカニズムをよりよく理解することが極めて重要である。この情報があれば、研究者は線維筋痛症やその他の疼痛疾患の治療法をさらに効果的に開発することができる。ここでは、LDNが継続的な炎症を伴う疼痛疾患の治療薬として有用であるという主張を裏付ける3つの証拠を紹介する。まず、ナルトレキソンの抗炎症作用を示す生体内試験および試験管内試験の基礎科学的証拠について述べる。第二に、LDNとベースラインの炎症との関係を明らかにする。第三に、LDNが臨床効果を示した他の炎症性疾患について述べる。

生体内試験および試験管内試験におけるLDNの抗炎症効果

LDNの臨床的有用性を説明する際には、ナルトレキソンと他のオピオイド拮抗薬の2つの生理学的メカニズムを理解することが重要である。ほとんどの臨床医は、強力で非選択的なオピオイド受容体拮抗薬であり、オピオイド中毒の治療薬であるナルトレキソンに精通している。ナルトレキソンは標準的な投与量で、ミューオピオイドおよびデルタオピオイド受容体、さらに(程度は低いが)カッパオピオイド受容体の活性を有意に阻害する [16]。mu-オピオイド受容体におけるβ-エンドルフィン活性は内因性の鎮痛プロセスと関連しているため、慢性疼痛を有する患者にナルトレキソンを投与することは、有益な内因性オピオイド活性によって生じる鎮痛を減少させることが期待されるため、直感に反するように思われるかもしれない。

しかし、ナルトレキソンは、少なくとも2つの異なる受容体機構を介してヒトに効果を及ぼす。ナルトレキソンは、ミューオピオイドなどのオピオイド受容体に対するアンタゴニスト作用に加えて、同時にミクログリアなどのマクロファージに存在する非オピオイド受容体(Toll-like receptor 4またはTLR4)に対するアンタゴニスト作用も有する[17]。LDNが抗炎症作用を発揮すると考えられるのは、非オピオイドのアンタゴニスト経路である。ミクログリアは、中枢神経系の免疫細胞で、さまざまな誘因によって活性化される[18]。いったん活性化されると、ミクログリアは、疼痛感受性、疲労、認知障害、睡眠障害、気分障害、全身倦怠感などの疾病行動を引き起こす可能性のある炎症性および興奮性因子を産生する[19]。慢性的に活性化すると、炎症性カスケードが神経毒性を帯び、いくつかの有害な作用を引き起こすことがある[20]。活性化したミクログリアによって産生される多種多様な炎症性因子(炎症性サイトカイン、サブスタンスP、一酸化窒素、興奮性アミノ酸など)があることから[21]、さまざまな症状や医学的転帰が、中枢性炎症の病態生理学的メカニズムを共有している可能性がある。線維筋痛症などの症状には、慢性的なグリア細胞の活性化とそれに伴う炎症性因子の産生が関与している可能性がある。この仮説は、線維筋痛症とサイトカイン誘発性の病的行動との間に高度な症状の重なりがあることから、間接的かつ部分的に支持されている。

ナロキソンとナルトレキソンはともに、神経保護作用と鎮痛作用を発揮することが実証されている[22]。神経保護作用は、脳や脊髄におけるミクログリアの活性化が抑制されることで生じると考えられている[23]。ミクログリアの活性化を抑制することで、ナロキソンは、活性酸素種やその他の潜在的な神経興奮性および神経毒性のある化学物質の産生を減少させる[24]。オピオイド拮抗薬の抗炎症作用は、末梢マクロファージにおけるTNF-α、IL-6,MCP-1などの炎症性物質の抑制からも明らかなように、末梢にも及ぶ可能性がある[25]。なお、動物実験ではほとんどがナロキソンを使用しているのに対し、人間実験では(経口投与が可能なため)ナルトレキソンを使用している。一方の化合物から得られた知見が、他方の化合物に不完全に反映される可能性を否定することはできない。

ナルトレキソンとナロキソンは、グリア細胞を介して有益な作用を発揮するという仮説は、dextro-naltrexoneを用いた研究によって裏付けられている。デキストロ-ナルトレキソンはナルトレキソンの立体異性体であり、ミクログリアの受容体には活性を示すが、オピオイド受容体には活性を示さない[26]。dextro-naltrexoneは、鎮痛作用と神経保護作用を有している[27]。したがって、ナルトレキソンの鎮痛作用、抗炎症作用、神経保護作用は、オピオイド受容体には依存していないようである。

これまでの研究の大半は、ミクログリアのTLR4に対するナロキソン/ナルトレキソンの作用に焦点を当てている(例えば、[28])。しかし、データがTLR4仮説に完全に合致しているわけではなく[29]、アストロサイト[30]やNADPHオキシダーゼ2[31]など、他の標的が提案されていることにも触れておきたい。また,オピオイド成長因子受容体(OGFr)[32]などの他の作用部位も発見されつつあり,作用機序の可能性はさらに高まっている。ナルトレキソンが有意な薬理学的活性を示す部位が複数かつ多様であることを考えると、臨床的に有益な効果をもたらす重要な経路を確実に決定することは困難であろう。この分野の研究は、複数の研究室で精力的に進められている。

炎症の一般的なマーカーとの関連

LDNの臨床研究はまだ初期段階にあるため、動物モデルで行われた研究と同等のヒトでの研究は行われていない。しかし、LDNが新規の抗炎症剤であることを裏付ける間接的な証拠がいくつかある。線維筋痛症を対象としたLDNの最初のパイロット試験[15]では、ベースラインの赤血球沈降速度(ESR)がLDNに対する臨床反応の有意な予測因子であった。ESRは、慢性および急性の炎症プロセスに敏感な一般的な臨床検査である[33]。我々の研究では、FMは古典的な炎症性疾患とは考えられておらず、ESR値は正常~高正常範囲であったにもかかわらず、ベースライン時にESRが大きかった人は、LDNを服用した際に痛みが大きく減少した。

今回、ベースラインのESRとLDNの関係について、より多くのデータを収集した(計38名の線維筋痛症の方)。各研究を集約すると(図2)ベースラインのESR値が大きい線維筋痛症患者は、LDNを服用したときに痛みの軽減が大きい傾向にあることがわかる(左ペイン;r = 0.58, p = 0.0001)。一方、ベースラインのESRとプラセボ投与時の痛みの軽減との間には、関連性は見られなかった(右ペイン;r = 0.06, p = 0.744)。各参加者は、LDNとプラセボの両方を盲検下で投与された。相関関係の差は有意であり(z = 2.52, p = 0.012)LDNの臨床効果が炎症の抑制と生理学的に関連している可能性が示唆された。残念ながら、ESRは(主要な炎症性疾患を除外するための)スクリーニング用の血液検査としてのみ収集したため、LDN条件終了時にESRを測定しておらず、LDN反応者がESRを有意に低下させたかどうかは判断できない。

図2 ベースラインの赤血球沈降速度(ESR)と、LDN(左ペイン)およびプラセボ(右ペイン)投与時の痛みの変化との関係

この図は、以前の臨床試験のデータを使用しており[9, 15]、これまでに発表されたことはない


また、FMの病因は議論の余地があり、病態生理学的なメカニズムについてはコンセンサスが得られていないことにも注意が必要である。FMは、伝統的な意味での炎症性疾患ではなく、少なくとも低レベルの末梢性サイトカインの発現を伴う疼痛の増幅[13]に関連した中枢性免疫疾患であると考えられる(例えば、[34, 35]など)。今回発表された結果は、より多くのサンプルで再現されるまで慎重に解釈すべきである。しかし、今後の研究で裏付けられれば、ESRとLDNの反応の間に観察された関係は、高いESRを特徴とする他の慢性疾患にもLDN治療が有効であるという興味深い可能性を提起するものである。

LDNは既知の炎症性疾患にも効果がある

LDNに抗炎症作用があることを示す3つ目の証拠は、LDN治療に反応する慢性疾患の性質にある。LDNの有効性が最も科学的に裏付けられている疾患は、クローン病(CD)である[7, 12, 36]。CDは、消化管および全身に影響を及ぼす炎症性腸疾患である。LDNは、その症状における自己申告の痛みだけでなく、炎症や疾患の重症度の客観的マーカー(内視鏡評価による重症度スコアを含む)を軽減することが報告されている[7, 12, 36]。クローン病におけるLDNの奏効率は、線維筋痛症で見られたものよりもさらに高い可能性があり、試験参加者の80%以上が有意な改善を示した[7, 12]。

ナルトレキソンはまた、中枢神経系の炎症性脱髄疾患である多発性硬化症の重症度を改善することが期待されている[8]。LDNの有効性を示す証拠は、先に述べた疾患ほど強固ではない。痙攣の軽減やメンタルヘルスの改善に関するエビデンスはあるが、多くの臨床エンドポイントでプラセボとの差が認められず、1つの研究[37]では、どの臨床エンドポイントでも改善が認められなかった。

限られた症例証拠によると、LDNは複合性局所疼痛症候群(CRPS)[38]の症状のコントロールにも有効であることが示唆されている。CRPSは、局所的な炎症と低レベルの全身的な炎症の両方の証拠を示すことが多い疾患です[39]。1件のケースシリーズ報告を追跡調査するには、より大規模な試験が必要である。全体として、文献は非常に少ないであるが、炎症成分を伴う疾患のコントロールにLDNが有効であるという一貫したテーマがある。

LDNのメカニズムに関する別の説明

LDNが新規の抗炎症チャネルを介して作用するという主張には多くのデータが一致していると考えられるが、LDNのメカニズムについては別の説得力のある説明モデルが存在する。最も有力な仮説は、Ian Zagon博士らによって提唱されたもので、小さくて一過性のオピオイド遮断を誘発すると、体は内因性オピオイドとオピオイド受容体の両方をアップレギュレーションすることで代償するとしている[40]。一時的なナルトレキソンまたはナロキソンの遮断によるオピオイドのアップレギュレーション効果は、これまでに何度も実証されている[41, 42]。この「オピオイドリバウンド」効果は、内因性鎮痛の増強や重要な免疫因子の抑制など、健康や生活の質に複数の影響を及ぼす可能性がある[40]。

臨床作用の真のメカニズムを明らかにするためには、ナルトレキソンとナロキソンの立体異性体を用いたさらなる研究が必要である。一方で、仮説が相互に排他的ではないことから、TLR4とオピオイド受容体の両方のメカニズムがLDNの作用に役割を果たしている可能性があることに注目している。

なぜ低用量なのか?

ナルトレキソンによる慢性疼痛の治療を成功させるためには、低用量の投与が必要であると考えられる。理論的には、内因性オピオイド系を完全に遮断することは、慢性疼痛患者にとって望ましい結果ではない。低用量および高用量のオピオイド拮抗薬は、生理学的システムにかなり異なる影響を与えることを示す基礎科学的証拠が、この概念を支持している[43]。

ある薬を低用量で投与すると逆の効果があるというのは、最初は不思議に思えるかもしれない。しかし、この概念には強い前例があり、特にオピオイド関連薬では顕著である。低用量モルヒネの逆説的な痛覚過敏作用は,1987年に初めて広く報告された[44]。フロイントアジュバントを用いて関節炎を誘発したラットに,モルヒネを静脈内投与した。100μg/kgの投与で明確な鎮痛効果が得られ,50μg/kgではあまり顕著ではなく,30μg/kgでは生理食塩水との差がなかった。しかし、10μg/kg付近では、モルヒネによる痛覚過敏が発現し、6μg/kgで最も顕著になったという。この知見は,何度か再現されており(例えば,[45]),オピオイド鎮痛薬が一般的に期待される効果とは逆の効果をもたらす小さな窓があることを示唆している。逆説的痛覚過敏を引き起こすと思われるモルヒネの投与量は、一般的に鎮痛をもたらすために使用される投与量の約1/10である。また、痛みを軽減するために使用されるナルトレキソンの投与量も、薬物乱用治療に使用される投与量の約1/10であることに留意したい。

研究におけるLDNの使用

現在、LDNの臨床使用に関するガイドラインがないことに注意することが重要である。慢性的な痛みや炎症性疾患の治療において、どのような用量のナルトレキソンでもFDAに承認された用途はない。また、LDNをいかなる病状の治療にも使用することは、FDAから承認されていない。LDNを使用する研究者は、FDA Investigational New Drug (IND)申請を行う必要がある。医師はLDNを使用するために様々な戦略を立てているが、経験的に検証されたものはない。したがって、このセクションでは、発表された研究試験におけるLDNの使用について説明し、LDNの臨床使用のためのガイドラインとして見られることを意図していない。

発表された研究におけるLDNの典型的な投与量は4.5mgである。就寝の約1時間前に投与するのが一般的であるが、副作用として不眠を訴える人の中には、朝に投与するように移行する人もいる。また、副作用が出た人は、3.0mgに減量される。本稿執筆時点では、ナルトレキソンは50mgの錠剤でのみ市販されているが、米国のある企業は4.5mgの製剤を販売するために規制当局の承認を得ようとしているようである。LDNには市販の製剤がないため、研究では調合薬局を介して入手している。一般的には、ゼラチンカプセルと微結晶セルロースの充填剤が使用される。

我々の研究では、LDNに特有の初期の臨床効果は、一過性のプラセボ効果と区別することが困難であった。プラセボとの区別がつくのは、治療開始から少なくとも1ヶ月後であり、有効性の推定値を得るためには通常2ヶ月間必要である。

LDNと他の薬剤との相互作用に関する報告はない。しかし、試験のサンプル数は非常に少なく、検証されていない相互作用が多数存在することは間違いないだろう。薬理学的には、抗炎症薬や疾患修飾性抗リウマチ薬との相乗効果を調べる必要があるが、相互作用についてはほとんど期待できない。ただし、LDNとオピオイド系鎮痛薬の併用は明らかに例外である。LDNに関して最も多く寄せられる質問は、オピオイド鎮痛剤との併用が可能かどうかというものである。低用量のナルトレキソンであっても、オピオイド受容体を十分に遮断して、オピオイド鎮痛薬の効果を低下させる可能性があるからだ。我々の研究では、オピオイド鎮痛薬を服用しているすべての人を除外した。超低用量のナルトレキソンとオピオイド鎮痛薬との併用に関するヒトのデータが発表されているが[2, 3]、LDNの用量範囲のナルトレキソンを用いた併用試験の存在は知られていない。今後の研究では、LDNとオピオイド鎮痛薬の併用について調査することが考えられる。なぜなら、これは一般的に求められる組み合わせだからである。

LDNの利点

LDNはまだ慢性疼痛に対する実験的な治療法であるため、その使用を推奨するには大きな期待が必要である。LDNには、魅力的な治療法となりうるいくつかの利点があり、以下にそれをレビューする。

低コスト

ナルトレキソン HClは、ジェネリック医薬品であるため、安価である。価格は地域や薬局によって大きく異なるが、LDNの1ヵ月のコストは平均35米ドルと思われる。この費用は調合を含み、保険が適用されないことを前提としている。この価格は、線維筋痛症に対する現在の特許薬が1ヶ月あたり100ドル以上かかることを考えれば、安いと言えるであろう。

副作用が少ない

LDNの最も素晴らしい点の一つは、副作用の発生率が低いことである。潰瘍、腎不全、ワーファリンなどの一般的な薬との併用、心臓発作や血液凝固のリスクの増加など、非ステロイド系抗炎症薬に見られるような問題は発生していない。私たちの研究では、重篤な有害事象が発生した事例はなく、他の研究室からも報告されていない。我々は、LDN治療を中止した際の離脱症状を観察しておらず、離脱症状は治療中止の既知の効果ではない[46]。しかし、すべてのLDN試験を合わせた完全なサンプルサイズはまだかなり小さく、したがって臨床的に有用なデータと経験は限られている。

LDN治療の副作用は軽度である。我々の研究では、参加者はLDNをプラセボよりもわずかに許容範囲が広いと評価している(91.0対89.5%、有意ではない)。最も一般的な副作用は、より鮮明な夢を見るという報告で、約37%の参加者に見られた。悪夢を報告するケースは少数派である。副作用として、鮮明な夢は急速に(初回投与後すぐに)発現し、時間の経過とともに減少する。どのようなメカニズムで夢の鮮明さが増すのかは不明である。一般的に、患者は睡眠の有効性が高まったと自己申告しているため、鮮明な夢が正常な睡眠パターンの乱れを意味するとは考えられない。なお、夢の鮮明さの増加は、プラセボ投与時に最も多く報告された副作用でもあるため、期待感から生じるケースもあると考えられる。

LDN服用時の頭痛の頻度は、プラセボ服用時よりもわずかに高かったが、この差の統計的有意性を判断するためには、より多くの被験者を評価する必要がある。自発的な頭痛は線維筋痛症の患者によく見られ、臨床試験のすべての段階で頻繁に現れた。

調査研究では観察されていないが、一部の医師は、LDNの副作用として不安感や頻脈を逸話的に報告している。不安はオピオイドの離脱症状として知られているため、内因性オピオイドの遮断により不安を感じる人がいる可能性がある。この有害事象がどの程度の頻度で発生するのか、またどのように対処するのが最善なのかについては、さらなる観察が必要である。

重度の肝疾患のない人では、肝機能を頻繁にモニターする必要はないと思われる。はるかに多い投与量であっても、ナルトレキソンは肝酵素活性を有意に変化させない[47]。慢性的な使用による毒性の問題は観察されていない。

既知の乱用の可能性なし

オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンは、物質乱用の治療薬として使用されている。LDNは多幸感や強化効果を発揮しないため、LDNの誤用や乱用の事例は確認されていない。また、本薬による依存性や耐性の発現も認められていない。我々の研究では、LDNの投与を中止した後、症状がゆっくりとベースラインレベルに戻ることが一般的である。

LDNのデメリット

痛みに対する適応外の実験的な薬として、LDNにはデメリットがある。ここでは、その欠点について説明する。

患者が自分で投与量を決める

この記事を書いている時点では、LDNは慢性疼痛の管理に典型的な4.5mgの投与量では入手できない。そのため、多くの患者は50mgの錠剤を分割して自分で服用しようとしている。50mgの錠剤を分割したり、液剤を作って分割したりする方法を説明したインターネットの資料があった。このようなアプローチでは、日々の投与量に意図しないばらつきが生じる可能性が高い。このような不整合の弊害は、誰かがナルトレキソンを危険なほど過剰摂取する可能性が非常に低いという事実によって軽減される。しかし、患者が責任を持って投与量を決定することは最適とは言い難い。

適切な用量設定の実験の欠如

4.5mgがすべての線維筋痛症患者にとって最適な投与量ではない可能性が高いと考えられる。肥満度、代謝、オピオイド受容体の感受性、ミクログリアのLDNに対する感受性など、個人差がある。1日4.5mgの投与で効果が得られない人は、低用量または高用量で効果が得られる可能性があると考えられる。なお、1日2回投与などの他の投与方法については、臨床試験で検討されていない。現在のところ、1日1回4.5mgの投与スケジュールは、ヒト被験者における基本的な用量設定の報告がないため、あまり重要な分析を行わずに使用されているようである。本剤の治療域を決定し、個人の最適な投与量を決定するプロセスを明らかにするためには、適切な投与試験を実施する必要がある。適切な投与法を決定することの重要性は、例えば、LDNを一般的な方法で使用した場合には腫瘍を抑制することができるが、より頻繁に投与した場合には実際に腫瘍の成長を促進する可能性があることを示唆する動物実験によって強調されている[48]。

長期的な安全性に関する確固たるデータがない

ナルトレキソンは、広範囲の大量投与で安全に使用されてきた長い歴史があるにもかかわらず、低用量で慢性的に使用した場合の長期的な安全性については、ほとんど分かっていない。低用量であることは、臨床家や患者が安全性について心配しなくてよい理由としてよく挙げられる。しかし、低用量で可能となるユニークな臨床効果が、新たな健康リスクをもたらす可能性にも目を向ける必要がある。現在までに報告された重大な懸念事項はない。免疫系パラメータの阻害は、理論的には免疫モニタリング機能の低下による感染症やがんのリスクを高める可能性があるが、ナルトレキソンのどの用量においても、そのような副作用の報告はない。

保険会社に認められていない

LDNは適応外の非主流の治療法であるため、保険制度でカバーされないことがある。先に述べたように、LDNは全体的に安価であるため、保険が適用されない患者であっても利用できる可能性がある。しかし、月々の費用が35ドル程度であっても、非常に高額であると感じる人も少なくないはずだ。そのため、保険が適用されないことはLDNのデメリットといえる。

LDNを超えて

グリア細胞の調整剤として、LDNは利便性の高い薬と考えられる。ナルトレキソンはミクログリアの調整剤として作られたものではない。したがって,LDNが慢性疼痛や炎症性疾患の治療におけるグリア細胞調節の可能性を十分に示しているとは考えにくい。ここでは、近い将来に試験が行われる可能性のある最も有望な化合物について説明する。

デキストロ-ナルトレキソン

市販されているナルトレキソンは通常、単にナルトレキソン HClと呼ばれているが、実際にはナルトレキソンのレボ型(「左」または「-」とも呼ばれる)エナンチオマーである。レボ型のナルトレキソンは、主にオピオイド拮抗作用を有する。デキストロ(「右」または「+」)型のナルトレキソンは、そのエナンチオマーの抗乱用特性が知られていなかったため、開発中に捨てられたと思われる。

しかし、デキストロ-ナルトレキソンは、抗炎症作用やミクログリアを調節するという点で、はるかに興味深いものであるかもしれない。動物モデルにおける予備的なデータでは、dextro-naltrexoneが痛みや炎症を抑える役割を果たす可能性がすでに示唆されている[22]。dextro-naltrexoneはミクログリアを強力に抑制するだけでなく、オピオイド受容体にほとんど作用しないため、全身のオピオイド遮断に関連する副作用のリスクを軽減できる可能性がある。したがって、dextro-naltrexoneをより高用量で投与することにより、副作用を最小限に抑えつつ、より高いミクログリア抑制作用を得ることができるかもしれない。また、dextro-naltrexoneをオピオイド鎮痛薬と併用することで、患者がオピオイド鎮痛薬の効果を十分に発揮できると同時に、多くの副作用をブロックできる可能性もある。

現在のところ、dextro-naltrexoneはヒト用には販売されておらず、ヒトを対象とした本化合物の研究も知られていない。また、ヒト用のdextro-naltrexoneを入手する方法もない。dextro-naltrexoneを臨床試験に導入するには、患者の安全性を確保するために必要なFDAやその他の規制を回避するために、膨大な時間と費用が必要となる。この分野で進展しているグループがあるかどうかは不明である(ただし、この薬は2013年に米国で出願された特許申請(US 13/799,287)で言及されている)。私たちは、このような研究を採用し、デキストロ-ナルトレキソンを少なくとも少人数の慢性疼痛患者で試験し、応用の可能性を検討することを提案する。

他の化合物

LDNは、ある目的でFDAの承認を受けた後に、グリア細胞の調整剤としても作用することが発見されたという点で、他に類を見ない。現在、臨床試験が行われている化合物には、ミノサイクリン[49]やデキストロメトルファン[50]などがある。さらに研究を進めれば、グリア細胞を調節する特性を持つ他の化合物が発見される可能性が高く、ナルメフェン[51]など、ナルトレキソンに類似したオピオイド拮抗薬は、今後の研究の良いターゲットとなるかもしれない。

他にも、フルオロシトレートや3-ヒドロキシモルフィナンなど、多くの薬剤が現在、動物モデルで試験されており、TLR4を調節する特性に特化した化合物が開発されているようである。他のToll様標的も注目されている。例えば、ヒドロキシクロロキンによるTLR-7およびTLR-9の遮断は、全身性エリテマトーデス[52]やライム後関節炎[53]などの炎症性疾患に成功している。私たちは、グリア細胞モジュレーターが今後の医薬品開発の中心的なテーマになることを期待している。

ミクログリアを抑制する薬剤の可能性は、既存の医薬品にとどまらず、植物性のものも含まれる。イラクサ、レイシ・マッシュルーム、クルクミンなどのいくつかの植物は、強力なグリア細胞モジュレーターの多くの重要な特徴を持っている[54]。これらの化合物や抽出物のほとんどは,現在,サプリメントとしてヒトに利用されている。しかし、この分野の研究は、試験管内試験および動物生体内試験の研究に限られている。今後の臨床試験では、線維筋痛症などの治療のために、これらの植物のいくつかを試すことができるかもしれない。

世論

LDNは、医薬品治療ではあまり見られない一般的な評判を集めている。英国では、国民健康保険サービス(NHS(英国保健医療局))で認められるよう、草の根活動が行われている。米国では、LDNに特化した本が出版されている[55]。インターネットでは、かなりの情報や誤報が流布されている。一部の情報源は,膨大な種類の病状に対してLDNを推奨しているが,その大部分は科学的な調査を受けていない.現在のところ、線維筋痛症、クローン病、多発性硬化症、複合性局所疼痛症候群にのみ有効であるという初期の臨床的証拠があることがわかっている。LDNがどのような用途に使われるかは別にして、現在のところ、主張と科学的根拠の間には大きなギャップがあることは明らかである。

通常、主流の医薬品を飲むことに抵抗がある人でも、LDNを試してみたいと思う人は多い。LDNに対する患者の親近感は、他の医薬品で副作用を経験したことのある人にとっては好都合な「低用量」という言葉に後押しされているのかもしれない。LDNを処方する臨床家は、多くの患者がかなりの期待を持って治療に臨み、それがプラシーボ効果をもたらす可能性があることを認識すべきである。患者は臨床家にLDNを処方してほしいと具体的に要求することもあるだろう。

次のステップ

このレビューでは、LDNの用量設定に関する研究、dextro-naltrexoneの開発と臨床試験、他の利用可能なミクログリア調節因子の臨床試験、LDNとオピオイド鎮痛薬の併用に関する臨床試験など、将来の研究プロジェクトに関するいくつかの提案を行ってきた。ここでは、さらにいくつかの研究の方向性を紹介する。

他の炎症性疾患におけるLDNの試験

ベースラインのESRがLDNの反応と関連するという我々の知見は、関節リウマチ、リウマチ性多発筋痛、全身性エリテマトーデスなどの他の炎症性疾患でもLDNが有効であることを示唆している。LDNは、免疫調整療法が効果的でない、あるいは患者の忍容性が低い場合の併用薬として役立つ可能性がある。私たちは、炎症や自己免疫疾患におけるLDNの試験的な実施を提案する。

LDN治療中の炎症マーカーの追跡調査の強化

LDNを検証する今後の研究では、肯定的な反応がESRやその他の炎症の指標(高感度C反応性タンパク質、血漿中の分泌サイトカイン、成長因子、マトリックスメタロプロテアーゼなど)の減少と関連しているかどうかを調べる必要がある。このような情報は、治療のメカニズムに関する情報を提供するのに役立つ。細胞内の免疫プロセスを調べることで、LDN治療のメカニズムにさらに光を当てることができる。免疫活性の測定は、少なくとも治療の直前と直後、あるいは主要なアウトカムを評価する際に収集する必要がある。

おわりに

これまでの基礎研究および臨床研究の結果を総合すると、LDNは炎症プロセスが関与していると考えられる慢性疼痛疾患に対する有望な治療法であると考えられる。LDNの使用を支持する臨床データは非常に予備的なものであり、この治療法を広く推奨するにはさらなる研究が必要である。投与量などの重要なパラメータは、まだ精査する必要がある。LDNは、慢性疾患の治療に用いることができる多くのグリア細胞調整剤の第一弾として登場する可能性があり、将来的には、より具体的にターゲットを絞った治療薬が開発されることになるだろう。従来の抗炎症剤は血液脳関門の伝染性が悪いため、中枢性免疫調節剤は将来的に注目される分野になると期待している。

The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。下線、太字強調、改行、注釈、AIによる解説、画像の挿入、代替リンクなどの編集を独自に行っていることがあります。使用翻訳ソフト:DeepL, Claude 3 文字起こしソフト:Otter.ai
alzhacker.com をフォロー
タイトルとURLをコピーしました