The Use of Compassionate Ivermectin in the Management of Symptomatic Outpatients and Hospitalized Patients with Clinical Diagnosis of Covid-19 at the Centro Medico Bournigal and at the Centro Medico Punta Cana, Grupo Rescue, Dominican Republic, from May 1 to August 10, 2020
ホセ・モルゲンスターン1*、ホセ・N・レドンド2,アルビダ・デ・レオン3,フアン・マヌエル・カネラ4,ネルソン・トーレス・カストロ5,ジョニー・タバレス6,ミゲリナ・ミナヤ7,オスカル・ロペス8,アナ・カスティージョ8,アナ・マリア・プラシド9,ラファエル・ペーニャ・クルス10,ユデルカ・メレット10,マルレニン・トリビオ11,フアン・アスミール・フランシスコ12
1ドミニカ共和国プンタカナ中央メディコ・プンタカナ(CMPC)顧問感染症科、2ドミニカ共和国グルポレスキュー循環器科、3ドミニカ共和国プンタカナ中央メディコ・プンタカナ(CMPC)麻酔科、4ドミニカ共和国ラロマーナ産婦人科、5肺炎科、6ドミニカ共和国ラロマーナ産婦人科准顧問肺炎科、6ドミニカ共和国グルポレスキュー肺炎科 4 ドミニカ共和国 ラ・ロマーナ州カネラ医療センター産婦人科;5 ドミニカ共和国 グルーポ・レスキュー准コンサルタント肺炎科;6 ドミニカ共和国 プエルトプラタ州ブルニガル医療センター肺炎科;7 ドミニカ共和国 プエルトプラタ州ブルニガル医療センター肺炎科 7 ドミニカ共和国プンタカナ州プンタカナ中央メディコ・プンタカナ(CMPC)内科学科; 8 ドミニカ共和国プエルトプラタ中央メディコ・ブルニガル(CMBO)救急科; 9 ドミニカ共和国プンタカナ州プンタカナ中央メディコ・プンタカナ(CMPC)救急科 10 ドミニカ共和国プエルトプラタ州ボルニガル中央医療センター(CMBO)集中治療部、11 ドミニカ共和国プンタカナ州プンタカナ中央医療センター(CMPC)集中治療部、12 ドミニカ共和国グルーポレスキュー品質部長
概要
SARS-COV-2 患者の死亡率を低下させる抗ウイルス薬はこれまでに示されていない。今回のレトロスペクティブ観察研究では 2020 年 5 月 1 日から 8 月 10 日までの間に、Centro Medico Bournigal（CMBO）および Centro Medico Punta Cana（CMPC）で COVID-19 による感染が確定診断または高確率で診断された患者 3,099 例を評価し、全員がイベルメクチンとアジスロマイシンによる温情的治療を受けた。合計 2,706 例（87.3%）が外来治療のために退院したが，いずれも感染の重症度は軽度であった。外来患者における症状発症から緊急治療室（ER）受診までの平均日数は 3.6 日間（早期治療）であった。
外来治療を受けた 2,688 例（99.33%）では、さらなる入院を余儀なくされるほどの病状の進行は見られず、死亡例はなかった。外来治療を受けた16例（0.59%）では、その後の入院が必要であったが、死亡はなかった。外来治療を受けた2例（0.08%）では、集中治療室（ICU）への入院が必要となり、1例（0.04%）が死亡した。
入院した患者は411人（13.3%）で、中等症300人（9.7%）がCOVID-19室に入院し、そのうち3人（1%）が死亡した;重症から重症の患者はICU111人（3.6%）が入院し、そのうち34人（30.6%）が死亡した。ICUに入院した患者の死亡率30.6%は文献の30.9%と同様であった。
総死亡率は37例（1.2%）であり、世界の統計では3%程度とされているが、本研究終了時にはそれを大きく下回っていた。
キーワード
イベルメクチン イベルメクチン;アジスロマイシン;レトロスペクティブ観察研究;COVID-19;早期治療
対応する。José Morgenstern, Department of Infectious Diseases, Adviser, Centro Médico Punta Cana (CMPC), Punta Cana, ドミニカ共和国
Received date: January 13, 2021; Accepted date: January 26, 2021; Published date. 2021年02月02日
引用する。Morgenstern J, Redondo JN, León AD, Canela JM, Castro NS, Tavares J, er al)。 (2021) 2020年5月1日から8月10日までの間、Centro Medico BournigalおよびCentro Medico Punta Cana, Grupo Rescue, ドミニカ共和国でのCOVID-19の臨床診断を受けた症状のある外来患者および入院患者の管理における温情的イベルメクチンの使用。J Clin Trials. S9:002.
Copyright: © 2021 Morgenstern J, er al)。 This is a open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which can permit to unrestricted use, distribution, and reproduction in any media, provided to the original author and source credited.
序論
2019年12月、中国の武漢で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）が確認され 2020年3月に世界保健機関（WHO）によりパンデミック宣言された。
これは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）として知られる疾患を産生する[1,2]。オーストラリアのモナシュで、Leon Calyと共同研究者のグループは、Vero-h SLAM細胞を試験管内試験でSARS-CoV-2に感染させ、イベルメクチンを細胞に感染してから 2時間以内に1回だけ添加した。
イベルメクチンを添加した後、48時間後には、イベルメクチンを添加しなかった別の対照試料と比較して、ウイルスRNAが99.8%減少していた。
イベルメクチンの50%有効濃度は2マイクロモル（最小ウイルス阻害濃度）であった[3,4].倫理委員会とグルポレスキュー（GR）のCOVID-19タスクフォースは、毎週の会議で 2020年4月の第2週と第3週にヒドロキシクロロキンの利用可能性がないことに基づいていた。
CMBOの救急室（ER）でSARS-COV-2に感染した患者の重症例が多発したことを受けて、彼らは、モナシュの試験管内試験に基づいたイベルメクチン[3]を、抗ウイルス性および抗炎症性に基づいて、アジスロマイシンと併用して入院治療および外来治療に含めるよう、施設管理ガイドを修正することを決定した。
本研究は、その観察結果を報告するものである[5-10]。
研究の目的
イベルメクチンがCOVID-19感染による死亡率を減少させることを示すこと。初期の症候性ウイルス複製患者において、イベルメクチンが疾患の進行を遅らせ、入院数を減少させ、死亡数を減少させることを示すこと。
方法
レトロスペクティブ観察研究
2020年5月1日から8月10日まで、イベルメクチンは、リアルタイムポリメラーゼ転写（rt-PCR）の連鎖反応によりCOVID-19と確定診断された患者、または主要基準のうち1つ以上、3つ以上のマイナー基準（表1）の存在により高確率で診断されたCMBOおよびCMPCのERに入院したすべての患者に、温情的治療法として適応された（表1）[11-16]。
妊娠中の女性、授乳中の女性、2歳未満又は15kg未満の小児、本剤に対するアレルギーを有する患者、又はクマリンで抗凝固療法を受けている患者はイベルメクチンの投与対象から除外される。
さらに、COVID-19の治療のために本剤を使用することの是非を一度は説明されたが、その使用を拒否し、その目的のために作成されたインフォームドコンセントに署名することを拒否した患者も、イベルメクチンの投与から除外された。
表1：COVID-19感染症の診断のための主要基準、軽度基準、および併存基準
ERで受診したすべての患者を対象とした
疾患の可用性とタイムラインに応じてCOVID 19の迅速定性検査によるrt-PCRまたは免疫グロブリンM（Ig M)肺コンピュータ断層撮影（CT）スキャンおよび臨床検査、全血球数、反応性Cタンパク質の定量化、血糖値、クレアチニン、トランスアミナーゼ、乳酸脱水素酵素（LDH)フェリチン、Dダイマー、インフルエンザAおよびBの綿棒、および標準的な12針心電図[13,15,16]を受ける。
外来治療か入院治療かを決定するために、重症度の尺度を設定した。
グレード1（軽度）
動脈性酸素飽和度93%以上、心拍数125/分以下、呼吸数24/分以下、臓器の衰弱なし、併存疾患の悪化なし（表1）。
グレード2（中等度）
動脈性酸素飽和度（3分）が室内空気93%以下、呼吸困難、呼吸数24回/分以上、心拍数125回/分以上。
グレード3（重症）
持続性動脈酸素飽和度（3 分間）が大気圧の 80%以下、動脈性低血圧。
グレード4（重症）
支持措置に反応せず、機械的換気、血管抑制剤の投与、血液透析を必要とするグレード3の患者。
グレード1の患者さは外来で治療を行い、病状が進行した場合は直ちにERに戻るように指示し、当院の医療スタッフがフォローアップを行った。グレード2の患者はCOVID-19エリアの隔離室に入院し、グレード3と4の患者はCOVID-19エリアの集中治療室（ICU）に入院した。
外来患者にはイベルメクチン0.4mg/kgをER内で単回経口（PO）投与し、アジスロマイシン500mg/日POを5日間投与し、外来患者の経過観察を行った。
入院患者にはイベルメクチンPOを0.3 mg/kgで1日目と2日目に投与し，6日目と7日目に繰り返し投与した。入院患者にはアジスロマイシン500mg POを1日7日間投与した。
D-二量体が1,000mg/mlを超えるか、初期値から50%増加した場合は、12時間ごとに1mg/kgを皮下投与するエノキサパリンの投与を開始した。D-ダイマーが上昇しても1,000mg/ml未満の患者には、エノキサパリンを1mg/kg皮下投与し、24時間ごとに投与した。血小板減少が50,000未満の場合はエノキサパリンは投与しなかった[17]。
酸素を必要とする患者には、デキサメタゾンを1日0.1mg/kg PO、1日最大10mgを10日間投与した（または同量のメチルプレドニゾロン）[18]。
サイトカインカスケード症候群が疑われる重症患者には、インターロイキン6ブロッカー（トシリズマブ系）400mgを静脈内投与し、臨床的改善が見られない場合は24時間後に再投与した。トシリズマブが使用できない場合は、Jak/Stat遮断薬であるメトトレキサートを1mg/kgで1日目、2日目、3日目に筋肉内または静脈内投与した。メトトレキサートの最後の投与から48時間後に、葉酸15mgを1日7日間、POで投与を開始した [19,20]。
結果
2020 年 5 月 1 日から 8 月 10 日までの間に、CMBO と CMPC の ER で評価され、イベルメクチンによる治療を受けた患者は合計 3,099 人であった。
表2：Centro medico bournigal と centro medico punta cana の救急外来で退院した患者。
当初、外来で治療を受けた患者は2,706例（87.3%）で、そのうち2,688例（99.33%）は病状が進行していなかったため、ERへの再入院とその後の入院のメリットはなく、死亡例もなかった。外来患者のうち、16例（0.59%）はCOVID-19エリアルームへの入院が必要となり、死亡は0例（0%)うち2例（0.08%）はICUへの入院が必要となり、そのうち1例は死亡（0.04%）であった（表2）。
入院した患者は、外来で治療を受けた後に入院が必要となった患者を含めて411人（13.3%）であり、そのうちCOVID-19エリアの部屋に入院した患者は300人であり、ER入院患者の9.7%を占めていた。一方、COVID-19のICUに入院した患者は111人で、ERで治療された患者の3.6%に相当した（表3）。
入院患者数のうち、死亡例は37例であった。そのうち3例は通常の隔離室での死亡であり、34例はCOVID-19 ICUでの死亡であった（表3）。ERで最初に評価された患者の総死亡率は37例（1.2%）であった（表3）。
ICUに入院した患者のうち、重症度3および4の患者は30.6%が死亡した（表3）。
表3：Centro Medico BournigalとCentro Medico Punta Cana
外来患者の症状発症からER受診までの平均は3.6日であったが、COVID-19隔離室に入院した患者では6.9日、ICU-COVID-19に入院した患者では7.8日であった。
ERに入院した全患者の性別分布は以下の通りであった。男性50.02%、女性49.98%であった。一方、入院患者の性別分布は男性63.5%、女性36.5%であった。
COVID-19隔離室に入院した患者の平均年齢は52歳であったが，ICU患者の平均年齢は58歳であった。
COVID-19のrt-PCR検査は685例のみに実施され，これはER入院患者の22%に相当し，施設管理ガイドによるとCOVID-19と診断された患者のうち，360例（52.5%）が陽性（DETECTED），325例（47.5%）が陰性（NOT DETECTED）と報告された。
一方、IgM COVID-19検査は合計2,041人（65%）の患者に実施され、そのうち413人（20%）が陽性、1,628人（80%）が陰性であった[21-23]。
結論
イベルメクチンを投与された99.3%の外来患者では，感染が進行せず，その後の入院の必要性もなく，死亡例もなかったため，早期治療（発症から平均3.6日）の確立が有効であった。
ICUに入院した重症～重症患者の死亡率は、国際的に報告されている30.9％に対し、本研究の患者では30.6％と同様であった。
イベルメクチンで治療された外来患者と入院患者を合計した総死亡率は1.2％であり、本試験終了時までには、ほとんどのシリーズで報告されている平均3％と世界的に報告されている総死亡率を大きく下回っていた。
謝辞
著者らは、本研究の財政的支援を受けたドミニカ共和国の保健サービス全国ネットワークであるGrupo Rescueに感謝している。COVID-19 症例の管理に関与したすべての保健担当者の認識、および患者の協力と忠誠心。
著者は、この出版物の基礎となる研究と利益相反がないことを宣言し、その結果に影響を与える可能性のある利益や財政的な資金提供を受けていないことを宣言する。