The unmapped chemical complexity of our diet
www.nature.com/articles/s43016-019-0005-1
アルベルト・ラースロー・バラバーシ、ジュリア・メニケッティ、ジョセフ・ロスカルツォ
ネイチャーフード1巻33-37ページ(2020)Cite this article
2020年1月21日公開
要旨
食事が健康にどのように影響するかについての私たちの理解は、米国農務省やその他の国家データベースによって追跡され、カタログ化されている150の主要な栄養成分に限られている。
この知識は健康科学に大きな変革をもたらし、一般的な病気の発生におけるカロリー、糖分、脂肪、ビタミン、その他の栄養因子の役割を明らかにしたが、これらの栄養成分は、食品中に存在する26000種類以上の明確な生化学物質のほんの一部に過ぎない-その多くは、健康への影響が文書化されているにもかかわらず、個々の食品をまたいで体系的に定量化されていない。
機械学習などの新たな進歩を利用して、これらの生化学物質の高分解能ライブラリを作成することで、私たちの食事の生化学的スペクトル全体を系統的に研究することが可能になり、私たちが食べるものの構成や、それが健康や病気にどのように影響するかを理解するための新たな道が開かれることになる。
主な内容
ジャン・アンテルム・ブリヤット・サヴァランの格言である “Dites-moi ce que vous mangez et je vais vous dire ce que vous êtes”-“you are what you eat”-は、現代医学の時代にあっても、1826年当時と同様に適切なものであり続けている。実際、健康における食事の例外的な役割は、栄養疫学の研究の数十年によってよく文書化され、心血管疾患、肥満、2型糖尿病（2型糖尿病M）やその他の一般的な疾患における栄養素や他の食事要因の役割を明らかにした1。
まだ、食品が健康に影響を与える方法の私たちの現在の理解の大部分は、米国農務省（USDA）と他の全国的なデータベースが追跡2、3、およびこれらの栄養成分は、食品供給における定義可能な生化学物質の総プールのサブセットにすぎない（補足討論1を参照してほしい）。
栄養のダークマター
地中海の食事の重要な成分であるニンニクを考えてみよう：米農務省は、この球根状の植物はマンガン、ビタミンB6とセレン4が特に豊富であることを示し、生のニンニクに含まれる67の栄養成分を定量化している。しかし、ニンニクのクローブは、2306以上の異なる化学成分が含まれている5、6-fromアリシン、新鮮な粉砕ハーブの独特の香りのために責任がある有機硫黄化合物、ルテオリン、心血管疾患7-whichで報告された保護効果を持つフラボンに、FooDB、専門のデータベースや実験データから食品組成物のデータを統合するための最も包括的な努力を表すデータベースに記載されている。2019年8月現在、FooDBには、食品中の26625種類の異なる生化学物質の存在が記録されている8、9が、近い将来に増加すると予想される数である（補足説明2参照）。これらの化学物質のほとんどは、疫学研究の両方に主に目に見えないままであるとして、この例外的な化学物質の多様性は、栄養の “暗黒物質 “と見なすことができるだけでなく、大規模で国民に利用されている。
この驚くべき化学物質の多様性はどこから来ているのであろうか？生物は、我々人間が私たちの食事に必要な栄養成分を超えて、その限られた環境で成長し、生き残るために生化学物質を多数必要とする。進化の観点から見ると、植物は、主に捕食者から逃げることができないため、特に豊富な化学組成を特徴としている。これらの化学的防御は、フラボノイド、テルペノイド、アルカロイドなどの幅広い種類の物質を生成する大規模な二次代謝を必要とする。ポリフェノールは、お茶や他の植物の健康効果に関与していると考えられている化学物質のグループで、高度に研究されているが、この二次代謝の産物である。二次代謝産物の数は49000を超えると推定されており、現在食品に割り当てられている26000の化学物質は、私たちが消費する成分の真の複雑さの不完全な評価を表していることを示している10。このような二次代謝物の生合成や蓄積には、光、土壌の水分、肥沃度、塩分などの複数の環境要因が影響を及ぼす可能性がある11。必要な食糧源を探すことができる人間や他の動物は、アスコルビン酸やα-リノレン酸のように、私たちの代謝が必要とする多くの分子を合成する能力を持っていないため、これらの必須栄養素の源を必要としている。
全体的に、USDAとFooDBのデータを分析すると、植物はグループとして最も化学物質の多様性が高く、ほとんどの例で約2000種類の化学物質が検出されていることが確認されている。しかし、これらの化学物質の85%は未確認のままである。つまり、化学物質の存在は検出されているか推測されているが、特定の食品成分中の濃度は不明のままである（補足資料2を参照）。例えば、ニンニクについては、FooDBでは146成分の化学物質の濃度が報告されているだけで、残りの2、160成分は定量化されていない5、6。そこで私たちは、科学文献には現在食品データベースで集計されている以上の食品成分に関する貴重な情報が含まれているのではないかという疑問を投げかけた。実際、特定の食品や食中毒性化学物質に焦点を当てた実験や分析プロジェクトは毎日のように発表されているが、データベースに情報を提供しているのはそのうちのごく一部に過ぎない。この潜在的に隠された知識を明らかにするために、我々は、食品の生化学的組成に関する利用可能なすべての科学的データを包括的に拡大する目的で、自然言語処理を使用して科学文献全体をマイニングするパイロットプロジェクト、FoodMineを開発した12。
FoodMineは、潜在的にニンニクの詳細な化学組成に関連する化学物質について報告しているPubMedから5、676論文を同定した。このリストを機械学習でフィルタリングした後、我々は299の論文を手動で評価し、そのうち77の論文がニンニクの化学組成に関連する1、426の個別の化学測定を報告していた。我々のパイロットプロジェクトは、USDAとFooDBが一緒にカタログ化しているよりも多くのユニークな定量化化合物を回収した（補足討論3および補足表1を参照）。例えば、ジアリルジスルフィドは、ニンニクの臭いと味に寄与することが知られており、ニンニクの報告された健康上の利点だけでなく、ニンニクアレルギー13、14に関与している。FoodMineは、ニンニクでその濃度を報告する複数の出版物を発見したが、現在のデータベースは、化合物の定量化された情報を提供していない。さらに、FoodMineは、USDAまたはFooDBデータベースのいずれかで、以前はニンニクにリンクされていなかった170の化合物の情報を特定した（補足説明3を参照してほしい）。
まとめると、複数の文献情報源に散在する食品組成に関する非常に詳細な情報が豊富にあることがわかる。既存の食品組成データベース内での網羅性の現在の不完全さは、これらの化学物質への関心の欠如や、食品のこれらの化学的構成要素をマッピングする努力の欠如に起因するものではない。むしろ、複数の科学コミュニティや文献情報源に散在するデータを特定し、目録化するための体系的で綿密な努力がないことを反映している。後述するように、科学的文献をスキャンし、これらの限界を克服するために必要なハイスループットなツールがここ数年で登場している。それらを動員することで、私たちの食べ物が健康に影響を与える方法についての詳細かつ体系的な理解のためのステージを設定することができる。
健康への影響
塩分、糖分、タンパク質、脂肪などの栄養成分を含む比較的限定されたグループに焦点を当てることは、それぞれが健康と疾病に果たす重要な役割を考えると正当化されてきた。しかし、文書化されている健康影響の多くは、追跡されていない化学物質に関連している可能性がある。例えば、トリメチルアミンN-オキシド（TMAO）15を考えてみよう。最近の研究では、安定した冠動脈性心疾患の患者は、TMAO16の高血中濃度を持っていた場合、その後の5年間で何らかの原因で死亡するリスクが4倍になることがわかった。
TMAOとその前駆体であるトリメチルアミン（TMA）は、自然に魚や牛乳に含まれているが、西洋の食生活におけるTMAOの重要な供給源は、赤身肉17、18に含まれているL-カルニチンとコリンである。これらの分子は腸内細菌によってTMAに代謝され、肝臓でTMAO18に変換される（図1）。赤身の肉と新鮮なニンニクを定期的に組み合わせた地中海式食生活19は、その既知の健康効果の一部をアリシン20から得ているが、これは腸内でのTMAの産生を阻害し、最終的に血漿中のTMAO濃度を低下させる。まとめると、TMAO経路に関与する私たちの食生活の中で少なくとも6つの異なる生化学がある。L-カルニチン、コリン、TMA、TMAO、アリシン、3、3-ジメチルブタン-1-オール（DMB）である。しかし、そのうちの1つ、コリンだけが栄養データベースで追跡され、定量化されている21。残りの5つは、健康に重要な役割を果たしているにもかかわらず、実質的には栄養の暗黒物質となっている（図1）。
図1：追跡されていない生化学物質とその健康への影響
図1
動物性食品には、L-カルニチン、コリン、およびコリン寄与化合物21が含まれている。これらの分子は、トリメチルアミン（TMA）に腸内細菌によって代謝され、肝臓でトリメチルアミン-N-オキシド17（TMAO）、冠動脈イベント16にリンクされている化合物に変換される。ニンニク、エキストラバージンオリーブオイル、赤ワイン、地中海式食生活の主成分は、アリシンと3、3、3-ジメチルブタン-1-オール（DMB）、腸内細菌によるTMAの生産をブロックする化合物を介してTMAOの生産を減少させる。この経路に関与する6つの生化学的化合物のうち、1つだけ、コリンは、米国農務省によって食品中に追跡されている。他の化合物は、栄養の「暗黒物質」（赤色）の一部である。
Comparative Toxicogenomics Database (CTD)22によると、全体で37種類のニンニクの栄養成分が病気と関連している可能性がある。実際、ニンニクにはビタミンB1、B6、C、ミネラルのマンガン、銅、セレン、カルシウムが含まれており、これらの栄養素の欠乏や過剰は、2型糖尿病M、パーキンソン病、心筋症などの病気との関連性が指摘されている。これらの関連性は、現在追跡されている栄養素が健康において重要な役割を果たしていることを裏付けている23（補足説明4参照）。同時に、CTDでは、ニンニクに含まれる現在未解明の化学物質のうち485種が、上述した心血管疾患におけるアリシンの保護作用24、25のような複数の治療効果にも関連していることが明らかになっている。
ゲノム以前の生物学と食事の健康への影響の現在の理解との間に顕著なパラレルがある。確かに、1980年代には、ヒトゲノムプロジェクトの敗者は、私たちのDNA内のすべてのベースペアの1.4%を表す、唯一のコード化領域は、残りの98.6% “ジャンクDNA “をラベル付け、解読のコストの価値があると主張した。しかし、今日では、病気を媒介するバリアントの66%は、実際にはこれらの非コード領域にあると推定されている。同様に、今日、食品成分表に記載されている150種類の栄養成分は、食品に含まれる26、625種類の化学物質の約0.5%を占めている。これらの栄養成分の健康への影響はよく研究されている。しかし、食品中に存在する生化学物質の99%以上が、その多くが健康や病気に関与しているにもかかわらず、国のデータベースでは追跡されておらず、この主に未踏の栄養暗黒物質の健康への影響はほとんど不明のままである。これらの未追跡生化学に関する情報の欠如は、不一致の原因となる可能性があり、公開された結果だけでなく、欠落している健康影響のために、再現性がない、とまた、メタアナリシス26によって複製できない偽の関連付けを作成することができる。
ネットワーク医学27、28、29、30、31の進歩は、病気の予防と治療における包括的な分子間相互作用（分子間相互作用ネットワーク、またはインタラクトームを構成する）の役割を強調するポストゲノムの学問分野であり、私たちの食事に含まれる多種多様な分子のメカニズム的な役割を体系的に明らかにするのに役立つだろう。例えば、緑茶に豊富に含まれるポリフェノール（-）-エピガロカテキン3-O-ガレート（EGCG）は、2型糖尿病Mの治療効果を持つ可能性のある生化学的化合物である。ネットワークベースのメトリクスは、EGCG32の52のヒトタンパク質のターゲットと2型糖尿病Mに関連する83のタンパク質の間の近接性を明らかにした30、33。これは、緑茶の消費量と健康と疾患リスク34、35、36、その多くの報告された効果との関係を説明するために、そのグルコース低下効果を試験管内試験（in vitro）と生体内試験（in vivo）モデル37、38を使用して観察することによって、複数のメカニズムの経路を提供している。栄養暗黒物質を解明することは、食品が健康に影響を与える分子メカニズムの幅広い配列を発見するための新たな戦略を切り開く可能性があり、私たちは治療として食品を使用する方法を理解するのに役立ち、直接治療に影響を与える食品生化学の同定を支援する。
食物は複数の分子メカニズムを介して私たちの健康に影響を与えている。化学物質の中には、人間の代謝のための中間体の直接的な供給源として機能するものもあれば、ポリフェノールのような規制的な役割を果たすものもある。しかし、多くの食品分子はまた、腸内のマイクロバイオームにも供給しており、これらの化合物を代謝する腸内マイクロバイオームは、哺乳類の代謝（TMAやTMAOなど）39、40によってさらに変換されることができる他の種にこれらの化合物を代謝している。我々は、マイクロバイオームが私たちの食事の広大な多様性に応答することによって多くの方法のより良い理解を得たい場合は、特定の成分の完全な化学組成を追跡することも避けられない、そしてどのように治療目的のためにマイクロバイオームを変更するための最善の方法。
食物群のマッピング
食品の現在の不完全な化学的プロファイリングは、体系的に私たちの食事の健康への影響を探るために私たちの能力を制限し、基本的な科学的および方法論的課題の数を提起している。まだ、栄養の複数の “既知の未知数 “は、それらに対処するための潜在的なロードマップを提供している。確かに、我々が消費する食品の完全な化学組成の系統的なマッピングは、高価ではあるが、実現可能であり、大幅にビッグデータと人工知能の使用における最近の進歩によって加速される可能性がある。
例えば、USDA3、41、42、FooDB43、Frida2、PhenolExplorer44、eBasis45のようなデータベースの背後にある政府や地域社会の目覚しい努力は、すでに食品組成に関する豊富な情報をもたらしている。代謝再構築と生化学的モデリングの急速な進歩により、ゲノムから特定の経路を推測することが可能になり、機械学習により、代謝経路情報を既存の食品組成データベースと系統的に組み合わせることができ、不足している化学物質を解明できる可能性がある。実際、2つの成分が系統樹上で近ければ近いほど、期待される代謝経路の構造と生化学的組成が類似している46。機械学習は、異なる分類学的分岐上で選択された食品成分の既知の化学組成を、配列決定された生物の直交酵素のリストと組み合わせるのに理想的である。このような取り組みは、既存の知識を最大限に活用することで、欠落している化学物質とその濃度について実験的に検証可能な予測を提供できる可能性がある。
時間のかかる低スループットの構造化学ツール（分光法、核磁気共鳴法、質量分析法など）を、十分な化学的分解能と感度で食品をスキャンできるハイスループットな方法に根本的に作り変える必要があるかもしれない。このような取り組みは、オミックス技術を食品の体系的な探索に導入することを目的とした運動である「フー ドノミクス」によって補完されている50、51。
調理や食品加工は食品の化学組成を変化させ、原材料には含まれていない化学物質を添加したり、乳化剤から新たな脂質へと変化させたりする。これらの変化の中には、揚げ物や焼き菓子、コーヒーに含まれるアクリルアミド（発がん性化合物）の存在など、健康への影響が文書化されているものもある。食品加工が基本的な栄養成分に与える影響はよく研究されているが、栄養暗黒物質に含まれる何千もの化学物質に与える加工の影響についてはほとんど知られていない。同様に重要なのは、調理、保存、包装中に食品に添加されたり、環境生産条件に応じて食品中に蓄積されたりする多数の毒素や、高反応性アルデヒドや難分解性有機汚染物質52のよく知られた毒性などの健康への影響を考慮しなければならないことである。
栄養学が正確性、到達度、影響力において遺伝学に対抗するためには、私たちは、このデジタル時代の生物医学の進歩を促進するビッグデータプラットフォームに適合するように、食事パターンに関する情報を整理しなければならない。実際、私たちの食事パターンはデジタル化されており、私たちの一人ひとりが、食品に含まれる化学物質の加重サブセットを消費している。各個人がさらされている化学物質の正確なサブセットは、その人の個々の栄養化学物質の「バーコード」、またはその人の「フードーム」を定義する（図2）。この個人の食生活の決定要因は、食品の供給から個人の選択に至るまで複雑であり、地理的、文化的、社会経済的地位によって変化する。食品のトレーサビリティ53 を確保するための取り組みにより、フードチェーンに導入された原材料の出所や生産量を追跡することが可能となり、個人の食生活を調節している環境や加工条件を追跡することができるようになるため、この分野での今後の研究が大きく進展することになる。各個人の栄養化学バーコードを追跡し、個人の遺伝的変異や健康歴と相関させる私たちの能力は、ゲノミクスの壮大な進歩を煽ったのと同様に、正確なデジタルおよび統計的なプラットフォームと栄養を統合するのに役立つ可能性がある54、55。このようなプラットフォームは、栄養学における現在の仮説に基づいた研究ではほとんど目にすることのできない、新規の原因となる突然変異と化学的健康関連を体系的にスキャンするのに役立つだろう。
図2：食事とゲノムや病気との関連性
図2
私たちの毎日の食事パターンは、個々の人の食生活を通しての個々の生化学的曝露の高解像度の記述、すなわち個々のフードームを表す、固有の生化学的バーコードを定義している。個々のフードームを信頼性の高い方法で評価するために、スマートフォンの革命を利用して、画像キャプチャを介して毎日の食事日記59を収集することができる。ゲノミクスや病歴と組み合わせることで、この完全な生化学的パレットにアクセスできるようになれば、広く使われているゲノムワイドな関連研究に基づくツールを拡張して、私たちの食事パターンの生化学的構成を説明し、特定の食物生化学、ゲノムの変動、健康との間の関連を体系的に明らかにするのに役立つだろう。
栄養の暗黒物質をより深く定量的に理解することがもたらす変革的な可能性を理解するためには、特定の表現型や病態表現型に対する私たちの遺伝的素因が、考えられる限り、これらの食物ベースの分子によって改変される可能性があることを理解しなければならない。
実際、我々は現在のところ病気の遺伝的基盤を変えることはできないが、我々は定期的に我々が食べる食品を介して我々の細胞内ネットワークの活性を変調し、いくつかの突然変異の影響を減少させ、他のものの役割を高める。このような細胞内ネットワークの差異的な変調は、心臓病の遺伝的素因が強い人が、適切なライフスタイルを選択することで心臓病を発症する確率を最大70%まで低下させることができる理由を説明している56。
この知見は、食生活を通じた化学物質の全曝露量を正確にマッピングすることで、健康を改善するための実用的な情報が得られる可能性を示唆している。食品を構成するものの全体のマトリックス間の相乗効果、競争や相互作用を探索することを目的とした栄養学研究の最近の動向は、ますます問題の複雑さを認め、それに対処するための新しいツールの必要性58。
私たちは、最終的には病気の予防と寿命の最適化のための個々に合わせた食品ベースの治療法と適切なライフスタイルの選択を提供できるように、食品供給の変化、マイクロバイオームの役割、個別化された食事パターンを統合することができるように、この不可逆的な複雑さを受け入れなければならない。