メチレンブルー：ミトコンドリア機能を向上させ、健康全般を改善する可能性 フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士への特別インタビュー

The Surprising Health Benefits of Methylene Blue — Interview with Francisco Gonzalez-Lima, Ph.D.

…odysee.com/@DoctorMercola:2/the-surprising-health-benefits-of-methylene-blue-interview-with-francisc

2024年10月21日

トランスクリプト

ジョセフ・マコーラ博士

皆さん、こんにちは。マコーラ博士が、皆さんの健康を管理するお手伝いをします。そして今日は、皆さんのミトコンドリアを改善する、非常に強力で効果的な戦略について深く掘り下げていきます。ミトコンドリアは、もちろん、皆さんの細胞の発電所であり、細胞がエネルギーを生み出す際に必要とするエネルギーの大半を生成します。

今日は、非常に深い研究をされている専門家、フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士をお迎えしています。博士は、私が最近興味を持っているメチレンブルーという側面において、著名な研究者の一人です。博士はテキサス大学オースティン校にいらっしゃいます。それでは、ようこそ。本日はご参加いただきありがとうございます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ありがとうございます。こちらこそ、お招きいただき光栄です。

ジョセフ・マコーラ博士

ミトコンドリアに興味を持ち始め、メチレンブルーに研究の焦点を当てた経緯について、簡単に説明していただけますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。私の主な関心はミトコンドリア、特にミトコンドリア呼吸にあり、それを活用して脳のエネルギー代謝を改善する方法を探求しています。そうすることで、認知機能の向上、認知機能低下の予防、そして重要な神経保護戦略による神経変性の予防といったことが可能になります。実際、メチレンブルーを使用することで、それらすべてを証明することができました。まず、試験管内での研究、脳ホモジネートを用いた研究、動物を用いた研究、そして人間を対象とした研究を行いました。私たちのグループは、人間の脳におけるメチレンブルーの影響をマッピングし、脳代謝の改善効果、さらには血流や記憶機能への効果を明らかにした最初のグループです。

ジョセフ・マコーラ博士

ええ、この番組をご覧になっているほとんどの方は、メチレンブルーという言葉を聞いたことがあると思います。おそらく、観賞魚用水槽の消毒剤として広く使用されているためでしょう。しかし、これは薬品です。実際、1876年に初めて開発された近代史上初の薬品であり、発見されてすぐに使用され始めましたが、染料としてでした。実際には、ジーンズの染料として使われていたと思います。しかし、その後、この染料には他にも非常に重要な薬効があることが判明しました。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。

ジョセフ・マコーラ博士

では、メチレンブルーの歴史について少しお話いただき、それ以降に起こったことについても触れていただけますか。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ、その通りです。メチレンブルーは、薬として使用された歴史上初めての合成化学物質です。それ以前には、そのような目的で使用された化学物質はありませんでした。もちろん、1800年代の産業革命の時代には、化学者たちは繊維産業向けの新しい染料の開発に非常に忙しく取り組んでいました。繊維産業は産業革命を主導した産業であり、メチレンブルーは、最初に発見された染料のひとつでした。

当時、医療用途における主な関心事はマラリアの問題でした。ベルリンの有名なシャリテ病院でこの問題に非常に興味を持っていた科学者ポール・エーリックは、メチレンブルーが組織も染色するという事実に関心を抱き、メチレンブルーの使用を開始しました。そして、その過程でマラリア原虫をテストすることにしました。興味深いことに、彼はメチレンブルーの2つの主な特性を発見しました。1つは、生体内で動物に注射すると、メチレンブルーは体内を移動しますが、神経組織に集中するということです。神経組織に集中し、神経組織が青くなるのが見えます。そして、彼が発見したもう一つのことは、マラリア原虫に注入すると、原虫の特定の酵素を阻害し、あるいは弱体化させるということです。 ですから、マラリアの最初の治療薬となりました。 医学と薬学の歴史における最初の合成薬はすべて、メチレンブルーを親化合物とする誘導体でした。

興味深いもののひとつに、例えばクロルプロマジンと呼ばれる、最初の抗精神病薬があります。 その理由は、メチレンブルーが最初に合成された際、その技術があまり確立されておらず、メチレンブルーと他の誘導体の混合物が時折生じていたためです。そして、この混合物が人間で試されたところ、その効果のひとつに抗精神病作用があることが分かり、その後、抗うつ作用もあることが分かりました。そして、その混合物のどの成分が薬効をもたらしているのかを突き止めようとしました。それが、私たちの最初の向精神薬が開発されるまでの経緯です。そして、それは何年もかかりました。抗生物質や消毒薬など、さまざまな薬が開発されました。今日に至るまで、人々は知りませんでしたが、メチレンブルーは私たちの目に見えない多くのものの成分です。例えば、輸血用血液には、抗ウイルス作用を持つメチレンブルーがごく少量含まれています。 主な関心は、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）ウイルスを殺し、それが個人から個人へと輸血されるのを防ぐことでした。 しかし、同じことが肝炎ウイルスにも言えます。

現在でも、多くの化合物が使用されています。メチレンブルーという親化合物は、世界中の病院で入手可能です。代謝性毒に対する解毒剤として知られているのは、この化合物だけです。酸素の運搬を妨害したり、血液やミトコンドリアから酸素を奪ったりする毒に対して、体内でエネルギー生産に酸素が使われる場合、利用できる解毒剤はメチレンブルーだけです。ですから、例えば一酸化炭素中毒になった場合、病院の救急外来でできることはメチレンブルーを注射することだけです。この場合、循環系を通して素早く、ですが、同じことです。例えば、最も古典的な毒はシアン化物です。シアン化物の唯一の解毒剤はメチレンブルーです。ですから、150年にわたって命を救い続けてきたのです。

ジョセフ・マコーラ博士：

その通りです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

世界中でです。世界保健機関（WHO）は、メチレンブルーを病院に備えておくべき薬の一つとしています。

しかし、その一方で、急性症状以外の目的で、メチレンブルーを低用量で長期間使用するということは、中毒症状のようなケースではあまり一般的ではありません。そして、これが私の研究の分野であり、急性中毒への対応としてエネルギー代謝と酸素利用に急性効果をもたらすことができるだけでなく、より慢性の脳損傷にも同様の効果をもたらすことができることを証明しました。これが基本です。メチレンブルーがこのような効果をもたらすことができるのは、他の化合物には見られない独特な性質によるものですが、その性質については後ほどお話します。

ジョセフ・マコーラ博士

さて、そのメカニズムについては後ほど説明しますが、少し前に遡って、エーリック夫妻の研究を引用したいと思います。エーリック夫妻は1891年にマラリア治療に関する論文を発表しました。1891年、おそらく我々の知る限り、マラリア治療に用いられた最初の合成薬だったのではないでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ、その通りです。

ジョセフ・マコーラ博士

そして、それは今でも有効です。問題は、それが人気を失っていることです。興味深いことに、メチレンブルーはクロロキンとヒドロキシクロロキンの親化合物でもあり、それらはまた別の寄生虫駆除薬でもあります。興味深いことに、メチレンブルーはイベルメクチンとはまったく関係がありませんが、イベルメクチンも寄生虫駆除薬であることは興味深いことです。 また、SARS-CoV-2のような急性感染症の治療にメチレンブルーの使用を強く推奨する臨床医も数多くいます。 ですから、その点についてコメントいただけますか。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

もちろんです。ここでのコメントは、やや推測の域を出ますが、例えば、肺に損傷を与える肺感染症については、現在の新型コロナウイルスと非常に似た方法で作用する動物実験結果が確かにあります。そして、それらの動物モデルでは、メチレンブルーによる効果が確認されています。また、別のモデルでは、ガス交換が行われる肺の壁に外傷が引き起こされています。そして、これらのモデルでも同じ効果が確認されています。動物は死から救われ、組織の損傷による変性を改善し、排除することができます。メチレンブルーは作用機序が非常に基本的なため、多くの一般的な用途があり、その用途は用量依存的であることも確かです。

ジョセフ・マコーラ博士

さて、この二相性の用量反応について、私は深く掘り下げたいと思います。なぜなら、用量を理解することは本当に重要だからです。それから、もちろん、使用されている製品の品質も重要です。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。

ジョセフ・マコーラ博士

汚染物質があるため、それらを知っておくことは本当に重要です。しかし、なぜメチレンブルーが作用するのか、そのメカニズムについて詳しく説明していただけますか？直感的に理解できることではありませんが、この分子が人間の健康を改善する能力は驚異的です。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。メチレンブルーはさまざまな方法で作用しますが、最も重要で独特な特徴は電子のレベルです。私たちの体はミトコンドリア内で起こる電子伝達系の一部として電子を使用しており、これらの電子はミトコンドリア内で移動し、私たちが食べる食物によって生成される電子供与体から生成されます。私たちが口にする食物がエネルギーに貢献できる唯一の方法は、電子供与体を生成し、その電子をミトコンドリア内の電子伝達系に供給することです。自然界における究極の電子供与体は酸素であり、これが化合物から電子が奪われるプロセスが酸化と呼ばれる理由です。

ミトコンドリアにおけるそのプロセスは酸化的リン酸化と呼ばれ、電子伝達系がアデノシンのリン酸化と結びつき、最終的にアデノシン三リン酸（ATP）分子を生成します。 メチレンブルーがこのプロセスに介入する方法は、メチレンブルーが電子サイクルであるということです。これは自動酸化化合物です。メチレンブルーは電子伝達に直接電子を供与し、周囲の化合物から電子を得て、酸素消費とエネルギー生産を維持します。そして、この作用により酸素が完全に水に還元されるのを助けます。つまり、通常は一緒に存在しない2つの状態になるのです。酸素が電子伝達に電子を供与することで水に中和されるため、抗酸化物質として作用します。また、電子伝達ポンプが酸化的リン酸化に沿って動くことでATP形成が増加するため、エネルギーが生産されます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

エネルギー代謝を改善する物質は数多くありますが、酸化ストレスにつながるものも少なくありません。メチレンブルーの場合は、そうではありません。酸素消費率を高め、エネルギー代謝のためのATP産生を増大させ、同時に酸化ストレスを低減させることができます。もちろん、ミトコンドリアのレベル、そして細胞の他の部分のレベル、最終的には細胞膜のレベルで酸化損傷を低減させ、この酸化損傷による連鎖反応と呼ばれる反応を低減させることにつながります。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

つまり、メチレンブルーは電子サイクラーとして小さなバッテリーのようなものです。 ポール・エーリック夫妻が「魔法の弾丸」という言葉を考案するに至ったその奇跡、つまり、その魔法とは、低濃度のメチレンブルーが酸化と還元の平衡状態に達し、電子のサイクリングを維持することです。これは、少なくとも他の化合物では起こりません。そして、これが確立されれば、電子伝達酸化リン酸化を妨害するものがあれば、例えばシアン化物毒がミトコンドリア複合体のひとつを妨害するような場合、メチレンブルーは電子サイクルとミトコンドリア呼吸、酸素消費、エネルギー生産をバイパスし、その妨害カ所を回避します。

したがって、例えば、環境汚染物質が細胞呼吸のプロセスに影響を及ぼしている場合、メチレンブルーは効果を発揮する可能性があります。一酸化炭素の例で挙げたような低酸素状態、つまり酸素供給が妨げられているプロセスがある場合、あるいは利用可能な酸素の量が減少している場合にも、このプロセスが促進されます。血流が損なわれている場合、組織に酸素化ヘモグロビンを届けることができません。メチレンブルーはミトコンドリア呼吸の効率を最適化するので、これも役立ちます。

つまり、たとえ利用可能な酸素が少ない場合でも、あるいは組織にオキシヘモグロビンが十分に供給されないことが原因である場合でも、私たちは実験的にこれを証明しています。私たちは動物の脳に供給される血液を結紮し、 加齢に伴う私たちと同じようなことが起こり、この慢性的な低灌流により、動物に記憶障害の兆候が見られ、脳のこの低灌流に影響を受けやすい部分で変性が起こります。メチレンブルーを投与すると、これらのすべてを防ぐことができます。動物モデルにおける記憶障害や神経変性変化を防ぐことができます。ですから、これが特効薬であるとは言いませんが、おそらく、メチレンブルーと同じような意味で本当に魔法の弾丸となるようなものは他にないと思います。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。ありがとうございます。要約してみますので、訂正があればお願いします。また、これについても質問を統合したいと思います。ミトコンドリアの機能の深さを理解していない人が多いかもしれません。シトクロムは5種類ありますが、本質的には4種類、1から4までです。主な目的は、主に炭水化物や脂肪から食物から生成された電子を伝導し、これらのタンパク質を伝達することです。しかし、時には電子伝達系が本質的にブロックされたり、何らかの形で損傷を受けたりすることがあり、そこでこの特効薬が効果を発揮します。そして、それはこれらのうちのどれかだけに作用するのではなく、シトクロムのすべてに作用します。しかし、通常、最も重要なのは、シトクロムIV、つまりシトクロムc酸化酵素に作用するのですが、シアン化物によって阻害されているのはこれではないかと思うので、私は少し混乱しています。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その通りです。

ジョセフ・マコーラ博士

しかし、シトクロムIを阻害するロテノンがあり、メチレンブルーはそこで作用するようです。しかし、私は疑問に思っています。代謝障害による障害があるこれらの病理学的状態を除外した場合、正常な状態では、メチレンブルーは主にシトクロムIV、シトクロムc酸化酵素で作用するのでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

シトクロム酸化酵素、またはシトクロムc酸化酵素、シトクロムA3複合体とも呼ばれるものは、ミトコンドリア電子伝達系の酵素複合体の最後のものであり、酸素が水になる反応を触媒するものです。つまり、私たちが呼吸する酸素の95%以上が、シトクロム酸化酵素の触媒作用により、酸素が水になるという単一の反応に使われているのです。 ですから、律速酵素であるため、電子伝達系で行われることすべてがシトクロム酸化酵素の活性のアップレギュレーションにつながります。しかし、メチレンブルーは電子を挿入する際に、障害のある場所であればどこでも、シトクロム酸化酵素のレベルで挿入することができます。これは、私が申し上げたように、電子が受け取られる場所に干渉するものがある場合に非常に有用です。シトクロムcと呼ばれる小さな分子があり、これは電子キャリアとしてシトクロムc酸化酵素に電子を運びます。

私たちにとって驚くべきことのひとつは、生化学者たちが、メチレンブルーの効果は、ご指摘のようにミトコンドリア呼吸のどこかに干渉した場合にのみ現れると考えていたことです。しかし、健康な若い正常な動物において、低用量のメチレンブルーが存在すれば、これらの動物のベースラインレベルを向上させることができることが分かりました。酸素消費量、ミトコンドリア呼吸、ATP産生を向上させることができるのです。

また、学習と記憶のテストでは、他の健康な動物と比較して、それらのテスト結果を向上させることができました。つまり、酸素を消費するたびに、通常の生理学的条件下では酸素のすべてが完全に水に還元されるわけではないため、そのプロセスを最適化または効率化できるのです。酸素の需要が高まれば高まるほど、スーパーオキシドと呼ばれるこの完全に還元されない酸素が多く生成されます。

つまり、通常の条件下では、特に、例えば、好気性運動を行っている場合、完全に還元できないために酸化ストレスのレベルが上昇します。言い換えれば、シトクロム酸化酵素がその速度に追いつかないのです。ですから、メチレンブルーが存在すれば、通常の生理学的条件下で酸素が完全に水に還元されるのを促進することができます。つまり、その意味では代謝促進剤であり、代謝毒や抑制プロセスに対する解毒剤というだけではありません。

ジョセフ・マコーラ博士

そうですね、良いことです。健康な方でも、さらに健康になれる可能性があるというのは本当に素晴らしいことです。その点について詳しくお聞きしたいと思います。抗酸化物質としての役割についてもお聞きしたいと思っていました。しかし、今日メチレンブルーに関する記事を読んで、このことを知って嬉しく思いました。しかし、Nrf2経路を活性化し、抗応答因子遺伝子の転写因子を刺激するようです。これは素晴らしいことです。なぜなら、抗酸化分子を生成する最善の方法は、必要な時にのみ生成することだからです。そこで、このことについてコメントしていただけますか。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。はい、潜ってスライドを少しお見せできます。少し複雑に見えますので、手短に説明します。ここでご覧に入れているのはシナプスの概略図です。例えば、Aでカーソルを動かしているところですが、これがいわゆるシナプス前末端で、その下がシナプス後末端です。例えば、2つのニューロン間のものです。そして、ここに示されている緑色の粒子はミトコンドリアを表しています。これらは、酸素消費についてお話しているこのプロセスを担っているものです。

興味深いのは、体内ではこれらのプロセスが2つあるということです。例えば、神経系が活発に活動しているとき、いわゆる興奮性神経伝達物質が一方の末端からもう一方の末端へと移動します。これはそのうちの1つ、グルタミン酸の例です。通常、それらはその後、もう一方の末端にあるシナプス後膜上の受容体を占領します。活動が活発化すると、グルタミン酸の放出量が増え、そのプロセスに必要なエネルギーも増えます。

メチレンブルーが存在すると、例えばこの興奮性神経伝達を促進することができます。これは、ミトコンドリアのあるもう一方の端で起こっていることを少し拡大したものです。この小さな緑色の粒子は、電子伝達系を飛び回る電子で、メチレンブルーがどのように作用しているかを示すものです。例えば、4番目の複合チトクロム酸化酵素で作用していますが、これらの作用を促進する過程で、メチレンブルーは核呼吸因子1に作用します。核呼吸因子1は、酸素が十分でない場合に引き起こされる因子の1つで、これにより、プロセス全体が促進され、より効率的になります。

そして、起こったことのひとつは、この酵素をより多く合成することです。この酵素は酸素を触媒しますが、例えば一酸化窒素合成のような他の酵素もアップレギュレーションします。一酸化窒素合成酵素は数多く存在し、これらの他の酵素は一酸化窒素を放出します。一酸化窒素は気体で、毛細血管内で急速に拡散し、拡張して、酸素濃度が低下した組織により多くの血液が供給されます。ですから、ミトコンドリア呼吸にメチレンブルーが作用するプロセスは、私たちがアップレギュレーションと呼ぶプロセス、すなわち酸素消費機構の生化学的調節や、組織に局所的により多くの血液を供給する血液力学プロセスと結びついています。また、核因子が作用し、DNAがプロパン合成に関与することで、これらのメカニズムすべてがより長い時間アップレギュレーションされることにもつながります。

例えば、特にメチレンブルーの存在下で興奮性の活動にさらされると、翌日にはそれらのシステムがアップレギュレートされ、より効率的にエネルギーを生産するという課題に対応できるようになります。これは基本的に、有酸素運動に対する生理学的反応と同じプロセスです。ただ、ここで私たちは、あなたが言うように炭水化物や脂質といった食物から得た電子供与体を消費するだけでなく、エネルギー生産のために自然に利用しているそのプロセス全体を強化する化合物も追加しているのです。

そして、これらの効果は、運動と同様に、薬物が存在することに対する急性反応だけでなく、数日間持続します。いったん薬が体内に入ると、メチレンブルーは主に排尿によって体外に排出されます。しかし、これらの効果は持続しません。そして、これが最後のショーです。ミトコンドリアの数は特定の数から始まりますが、最終的には、このミトコンドリア酵素の量が増えるだけでなく、シナプス全体で利用可能なミトコンドリアの量を実際に増やすことができ、神経伝達全体のプロセスが促進されます。

ジョセフ・マコーラ博士

ええ。ありがとうございます。これは単なる例示であり、ニューロン内のミトコンドリアの数ではありません。通常、ニューロンには数百、あるいは数千ものミトコンドリアが存在します。ホルミシス機構の問題についてですが、私が好きな療法のひとつに高圧酸素療法があり、運動療法と併用することで、HIF-1α（低酸素誘導因子）の改善に役立つことが知られています。また、メチレンブルーがHIF-1αを安定化させるということも聞いて、本当に驚きました。このメカニズムについてはご存知ですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

メチレンブルーと高圧酸素を組み合わせると有益ではないかと考えましたが、我々の実験ではそうではないことが分かりました。

ジョセフ・マコーラ博士

本当ですか？ ああ、神様。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

[聞き取れず 00:31:32] たくさんあります。問題なのは、それらが類似したメカニズムを共有していることです。ですから、これらを追加することで、本質的には同じ現象の用量を増やすことになります。メチレンブルーは、低用量では高用量とは逆の効果をもたらすホルミシス薬です。 例を挙げると、メチレンブルーは現在主に病院の救急外来で、メトヘモグロビン血症と呼ばれる現象の治療に使われています。これは、代謝毒のひとつがヘモグロビンの酸素輸送を妨害する症状で、メチレンブルーはメトヘモグロビン血症の解毒剤として使用されます。

しかし、メチレンブルーの投与量を増やせば、メトヘモグロビン血症を引き起こします。ですから、同じ薬でも、低用量か高用量かによって、メチレンブルーがこう作用するとか、ああ作用するとか、投与量を特定せずに言うのは不正確です。低用量と高用量の間には、効果のない中間的な用量があり、有益な作用は何も引き起こしません。

ジョセフ・マコーラ博士

そして、私たちは確かに用量についてお話しするつもりですが、メトヘモグロビン血症やメトヘモグロビンについて聞いたことがない方のために、簡単に説明しますと、赤血球の真ん中にはヘモグロビンという鉄分があり、酸素を結合させて運搬する役割を担っています。結合するには、プラス2に還元されなければなりませんが、酸化されてプラス3になると、それがメトヘモグロビンです。 原因となるものはたくさんあります。遺伝的なSNPも原因となりますが、亜硝酸塩のような環境汚染物質も原因となることがあります。 これは深刻な問題で、死に至る可能性もあります。 メチレンブルーは、この問題の特効薬なのです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。 救急外来でほとんどの医師が認識しているように、急性の場合だけでなく、ヘモグロビンに慢性的な欠陥がある人は、メトヘモグロビン血症に生涯苦しみ、生涯にわたってメチレンブルーによる治療を受けます。メチレンブルーは酸素と親和性があるため、酸素に電子を供給することで他の化合物を追い出すことができます。

ところで、ヘモグロビンは酸素の観点では写真のようなものだと考えてください。鉄に結合した酸素を運びます。鉄はヘム分子と呼ばれる分子の一部であり、鉄の中心を持つポケットのようなものです。酸素を引き寄せるのはこの中心ですが、酸素を受け取るのは、循環系を通じて酸素が運ばれる仕組みです。酸素を受け取るのは、鉄と同じ中心を持つ別のヘム分子であり、それがシトクロム酸化酵素です。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

酸素を受け取る酵素は、酸素を受け取ります。そして、その酵素は水素またはプロトンと呼ばれる別のものを使用して、酸素を回転させたり、酸素を水に還元したりします。このように、酸素の輸送と酸素のエネルギー生産への利用には相互作用があります。そして、この2つのヘム分子が鍵となります。メチレンブルーが両方のプロセスに有益である理由は、その電子をこれらのヘム分子の両方に提供できるからです。

シトクロム酸化酵素の場合、ヘモグロビンよりも電子伝達に特化しています。鉄に加えて、銅の中心部も持っています。周知の通り、銅は電子の移動を促進する金属です。自然界では、このプロセスを実行するために、物理学の基本原理が用いられているのです。

ジョセフ・マコーラ博士

はい。銅が鍵です。間違いありません。私は、ミトコンドリアの生物学に精通した優れた科学者にこの質問をしたいと思っていました。なぜなら、あなたは今、酸素とヘモグロビンからシトクロムIVの酸素、またはシトクロムIVのヘム酸素への転送について説明されたからです。その転送はどのようにして起こるのでしょうか？つまり、ヘモグロビンは血清、血漿中にありますね？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その通りです。

ジョセフ・マコーラ博士

それは細胞の外側であり、ミトコンドリアの外側であることは確かです。では、能動輸送でしょうか？受動的に展開されるのでしょうか？酸素はどのようにして細胞の外側からミトコンドリアの中に入っていくのでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。酸素は、細胞内を自由に拡散できる化学元素のひとつです。特に脳の場合、グリア細胞を通過する他の物質の量を制限する、いわゆる血液脳関門があります。アストログリアまたはアストロサイトと呼ばれるこのグリア細胞を通過する酸素は、拡散することができますが、水は独自の輸送システムであるアクアポリン系を必要とします。酸素には酸素、水には水の輸送システムが必要なのです。

ジョセフ・マコーラ博士

つまり、ただ受動的に拡散するだけなのですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。しかし、そこにはあらゆる気体が存在します。先ほど申し上げたように、一酸化窒素は酸素と非常に似ています。一酸化窒素は窒素の原子と酸素の原子から成り、酸素分子は2つの酸素、O2です。それらはヘム鉄が存在する同じポケットに存在します。一酸化窒素がミトコンドリア内で放出されると、実際にはシトクロム酸化酵素が酸素を水に触媒する能力を阻害します。

しかし、このプロセスは血管拡張と連動して行われます。つまり、本質的には、組織レベルで局所的に酸素濃度が非常に低い場合には、酸素をすべて消費しないようにしているのです。酵素の速度を遅くし、血管拡張によってより多くの酸素化ヘモグロビンを供給します。すると、酵素は2つの役割を切り替えます。組織内の酸素濃度が高いと、酸素消費を触媒する酵素に切り替わります。酸素レベルが下がると、一酸化窒素合成酵素となり、硝酸塩から一酸化窒素の形成を触媒します。このサイクルは常に起こっており、特に脳では、酸素化された血液が脳の活動と結びついて局所的に増加します。なぜなら、脳は他の組織のようにエネルギーを大量に蓄えることができないからです。

つまり、エネルギー源に接続していないと機能しないということです。エネルギーを消費する脳の活動と、その活動に必要な局所的な血液供給の間には、非常に緊密な結合があるということです。これがそのプロセスです。ミトコンドリアでの酸素消費と血流動態反応の間には絶え間ない相互作用があり、主に私が挙げた2つのガス、酸素とNOによって媒介されます。

このプロセスにおける魔法のような点は、それらが互いに競合するものの、互いに競合することで酸素がまったく使われない状態が決して起こらないことです。シトクロム酸化酵素が一酸化窒素合成酵素としての役割も担っていることが発見されたのは比較的最近で、この現象についてよく知らない人も多くいます。だからこそ、この効果を継続して生み出すことができるのです。酸素レベルが低下しても、より多くの酸素化を継続して生み出すことができるのです。

ジョセフ・マコーラ博士

メチレンブルーの話に戻りましょう。 あなたは血液脳関門について言及されましたが、多くの人がその存在を知っています。 血液脳関門は、脳を本当に保護し、特定の物質が脳に到達しないよう選択的に保護していますが、メチレンブルーはそれらの物質には含まれません。 メチレンブルーは血液脳関門を通過して拡散しますので、良いことです。 その神経への影響については、もう少し詳しくお話になる予定ですが、かなり正確に説明できるでしょう。しかし、フェーズ投与量について、低用量と高用量、中間用量についてお話になったと思います。 ですから、今が投与量についてお話いただく良い機会だと思います。なぜなら、かなりの違いがあるからです。特に、ミリグラム/キログラムという観点に絞って説明していただくのは非常に有益でしょう。ミリモルについて最初に説明する必要があることは承知していますが、最終的にはミリグラムにたどり着く必要があります。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その通りです。はい。実際には、例えば体重1キログラムあたりのミリグラムで言及しなければならない場合もあります。ご存知のように、私たちの実験では、あらゆる用量反応をテストしているわけではありません。その理由の一つは、薬物の一定レベルに達すると、動物が病気になり死んでしまうからです。ですから、それ以上は試していません。また、低用量でも同様です。私たちが試したあらゆる調合では、モル量に換算すると、体重1キログラムあたり0.5ミリグラムから4ミリグラムに相当するものを扱っています。

そして、私たちはそれをさまざまな方法で使用しています。例えば、より急性の介入に対して単回投与を行う場合、私たちは1キログラムあたり3～4ミリグラムまで増量します。これは通常、メトヘモグロビン血症の治療に投与される範囲内ですが、私たち人間はこれを経口摂取することで、メチレンブルーを飲み込むことができます。

吸収が遅いため、血液中の濃度が高くなるリスクを最小限に抑えることができます。また、救急外来で静脈注射する場合とは異なり、私たちの介入により脳への血流が低下した動物のように慢性的な状況の場合、 介入によって脳への血流が低下した動物は、慢性的に毒素、神経毒素、ミトコンドリア毒素にさらされることになります。低用量の方が良いのは、毎日投与できるからです。1キログラムあたり0.5ミリグラムまたは1ミリグラム、この範囲の実験では非常に良好な結果が得られました。

人間でも、このテストを行いました。例えば、最初の研究の1つでは、エネルギー代謝を改善すると、記憶処理が容易になることが分かりました。そして、動物でも健康な人でも、そのことが確認されています。記憶形成が治療に役立つプロセスとして、恐怖を消し去るための記憶を形成するというものがあります。恐怖症を持つ人々のように、恐怖症を引き起こす特定の状況にさらすのです。

消去学習と呼ばれる学習があり、それによって反応を消去することができます。 その状況では、記憶の定着プロセスを促進するために、この消去学習の後、一度だけメチレンブルーを与えます。学習を行った後、エネルギーを必要とする定着プロセスが起こります。

ですから、何時間にもわたる固相化の段階でエネルギーを供給しやすくすることで、次にテストを行う次の日には、まず動物にテストを行い、動物は恐怖を呼び起こす刺激に対して恐怖心を示さなくなります。動物は消去記憶を学習し、より効果的に固相化しました。不安障害を持つ患者にも同じことが起こります。また、心的外傷後ストレス障害（PTSD）でも同様のことを行っています。長時間エクスポージャー療法を用いる場合です。その場合、エクスポージャー学習がうまくいっていることが確認できるセッションの後にメチレンブルーを投与します。

つまり、恐怖レベルを軽減するためにエクスポージャー療法を行っている場合、セッションの直後にメチレンブルーを投与することで、その治療的学習を強化することができます。そして、セラピストは、そのセッションが良好であったかどうかを判断し、記憶の定着を促進することで強化することができます。このように適用できるので、効果的な用量の範囲は低くても、1回または数回の治療、あるいは非常に低用量の使用で十分なのです。そして、毎日使用した場合、経口摂取されたメチレンブルーの半減期は約12～13時間、あるいは12時間半と言え、これは摂取された薬物の半分が体内から排出される時間を意味します。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

つまり、メチレンブルーの親化合物が尿中に排出されるということです。メチレンブルーを服用してから時間が経つと、膀胱に蓄積され始めます。ところで、医学的な観点から言うと、膀胱感染症のような尿路感染症に抗生物質が使用されるようになる前は、メチレンブルーが今より高用量で使用されていました。メチレンブルーは膀胱内の濃度を高め、消毒効果を発揮します。 例えば、高齢者、特に慢性の尿路感染症を繰り返す高齢の女性の場合、抗生物質を毎回使用しなければならないのですが、メチレンブルーの方がはるかに効果的です。 しかし、メチレンブルーをこのような方法で使用する医師はほとんどいません。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その場合、通常米国では、1錠65ミリグラムの錠剤が処方されます。 尿路感染症の場合、1日2～3錠服用します。 私はこれを目撃したことがあります。 私たちはこの結果を公表していませんが、これは入手可能で販売されていたものです。 しかし、ある時点で、抗生物質の使用が優先されるようになり、こうした用途はすべて失われました。そして、私は、つまり、尿路感染症を繰り返す高齢者が毎月のように抗生物質を服用するのは有益ではないと見ています。しかし、メチレンブルーと（聞き取れず）があれば、認知機能向上のために使用する少量でも、膀胱に十分に集中して尿路感染症も予防できます。

ジョセフ・マコーラ博士

興味深いのは、ミトコンドリア内での働きとはかなり異なる働きをするということです。なぜなら、はるかに高用量であり、実際には非常に強力な酸化剤であり、細菌を殺すからです。しかし、特に高齢者において、これがもっと一般的に使用されていないのはおかしな話です。認知機能や認知症の改善に非常に役立つからです。メチレンブルーを使用して認知症の緩和や予防を試みる研究は数多く行われています。 つまり、高齢者の尿路感染症に用いると、効果が強くなりすぎるということです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ、その通りです。この場合、低濃度を血液中に循環させることで神経組織に集中的に作用させるという二相性の用量反応を利用しているわけですが、排泄されると、 膀胱に蓄積され始め、酸化促進物質となるというもう一つの二相性の効果が現れます。酸化促進物質となり、細菌の酸化損傷を利用することで、細菌を殺すのです。

ところで、細菌を殺すために使用されるより高濃度のものは皮膚に使用されます。メチレンブルーには青色である理由となる特性があり、それは赤外線波長における光子を吸収し、青色の波長で反射するからです。そこに注入し、光源を照射すると、光子が受動的になります。 それらは電子でした。 つまり、メチレンブルーという電子サイクラーに受け入れられたのです。

その光子は電子と同じエネルギーです。違いは、電子は非常に小さな質量を持っていますが、光子には質量がありません。しかし、光力学効果と呼ばれる作用が生じます。光子を受け入れ、電子を放出し、腫瘍細胞を局所的に死滅させる過酸化プロセスが生じます。

これは最近では皮膚科の光線力学療法で多く用いられており、この特性は一般的に光感受性物質と呼ばれていますが、やはり同じメカニズムです。ただし、[聞き取れず 00:54:29]化学物質から電子が放出される代わりに、光子が放出され、それが循環します。光子を受け取り、それを腫瘍細胞に伝達し、光酸化を生成します。

メチレンブルーの高濃度溶液が（腫瘍）細胞を殺すという例は、有益な薬用用途におけるものです。

ジョセフ・マコーラ博士

その用途でメチレンブルーを使用する場合の濃度と用量はどのくらいですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。その用途では、ごく局所的な使用量なので、1キログラムあたり何ミリグラムという単位に換算するのは難しいですが、仮に生体全体に行き渡ると仮定した場合、1キログラムあたり20～50ミリグラムに相当する量が必要でしょう。ただし、必要なのはその部位をカバーするだけの量です。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。 つまり、おそらく数ミリグラムだけです。 それだけです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。 光を照射し始めると、メチレンブルー自体は細胞を殺しませんが、光子を与えると、エネルギーが循環し、プロオキシダント（過酸化物質）が生成されます。

ジョセフ・マコーラ博士

通常の活力や健康増進のためにメチレンブルーを使用し、太陽、狭帯域赤外線電球、LEDフォトバイオモジュレーションパネルのいずれかによる近赤外線放射への暴露前にメチレンブルーを摂取するという方法はどうでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。私はその実験は行っていません。私は光生物調節についても独自に研究していますが、通常、私たちの研究では、ミトコンドリア呼吸に作用するという共通点があるため、この2つを比較します。また、赤色から近赤外線波長までの光子の場合は、 電子伝達系内のシトクロム酸化酵素が、その光の波長域における主要な細胞内光受容体となるため、私たちはそれを「光窓」と呼んでいます。なぜなら、これらの波長は実際に組織を通り抜け、より深く浸透することができるからです。特に近赤外線はそうです。

私たちはまだそれを組み合わせたことはありませんが、原理的には、非常に低濃度のメチレンブルーで光生体調整作用を高めることは可能です。あるいは、その逆のこともできます。光生体調整作用の問題点は、組織が光子を吸収してしまうため、それほど深く浸透しない可能性があることです。メチレンブルーでは、そのような問題は発生しません。

メチレンブルーはミトコンドリアに到達するすべての組織に到達します。本質的にはミトコンドリア染色です。

神経科学の歴史において、その目的で使用されてきました。例えば、神経科学の創始者とされるサンティアゴ・ラモン・イ・カハールが樹状突起棘を発見した際には、銀浸透法を使用しました。ライバルたちは「いいえ、それはアーティファクト、染色アーティファクトです」と言ったでしょう。

そこで彼はエーリック夫妻の反応法を用いました。これは生きている動物に注入する方法です。メチレンブルーを注入した際に動物が生きていなければ、その方法はうまくいきません。メチレンブルーはミトコンドリア内部で酸素が急速に消費される場所に集中します。そして、彼は神経細胞の枝の先に青い小さな点がすべて見えることを確認し、それが単なるアーティファクトや特定の染色ではないことを証明しました。これは、樹状突起棘が実際に存在するということを示す現象でした。

薬学的応用だけでなく、これらの特性を活用することで基礎研究の疑問の解決にも役立てられています。

両者は組み合わせられると思います。しかし、先ほど申し上げたように、光はあまり遠くまで届きませんので、メチレンブルーは体内の組織の深い部分に留まることになります。そこまで届く光の量は多くないでしょう。

ジョセフ・マコーラ博士

そうですね。わかりました。ありがとうございます。さて、投与量についてですが、二相性投与スケジュールの下限は1キログラムあたり0.5ミリグラムとおっしゃいましたね。体重70キログラムの男性の場合、35ミリグラムとなり、まだかなり多い量です。

0.25ミリグラムや0.1ミリグラムといった低用量でも効果があるのかどうか、気になります。文字通り、一般的な成人が1日あたり10ミリグラムから20ミリグラムを摂取するような用量です。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

（肯定的に）うなずく。はい。私たちの実験では、使用した投与量が限られていたため、そのようなことは行っていません。私たちの研究では、1キログラムあたり0.5ミリグラムから100ミリグラムの範囲で投与を行っています。

毎日、慢性的に投与を行うと、メチレンブルーが蓄積されるため、何らかの効果があるのではないかと考えています。言い換えれば、毎日行う場合、メチレンブルーが体内に残ることになります。人間の場合、他の動物と同様に、メチレンブルーが体内に残っているかどうか、あるいは、個々人がそれを代謝するのにどれくらいの時間がかかるかを知るのは非常に簡単です。

例えばメチレンブルーを投与した場合、尿の色が変化します。尿が透明であれば、青みがかった色になります。尿が濃い黄色であれば、メチレンブルーによって緑がかった色、つまり青緑色に変化します。尿中の水分量によって、青緑色に変化します。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ですから、最善の方法は、誰かがこの低用量を摂取し、その人がどのくらいの期間変色した尿を出し続けるかを確認することです。そうすれば、「まだメチレンブルーが体内に残っている」ことが分かります。少なくとも、最後に変色した尿が出た時点までは。

この方法で滴定することができますが、非常に少量の投与量であれば、つまり、毎日投与すれば、メチレンブルーは1キログラムあたり0.5ミリグラムに近い値まで蓄積されることになります。

ジョセフ・マコーラ博士

半減期は12～13時間ですね。1日1回の投与で十分でしょうか、それとも1日2回の投与を推奨しますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

いいえ。半減期が12～13時間なので、1日1回の投与で十分です。なぜなら、半分の量が体内を循環し続けるからです。しかし、ほとんどの人々[聞き取れず 01:02:45]は、それを排出する患者なので、 我々が持っている最も有名なデータですが、これらはドイツのグループが経口投与で100ミリグラムの用量でヒトを対象に行ったもので、ほとんどの人、特に高齢者では、メチレンブルーが体内に長く留まることになります。

この個別的なアプローチ、つまり、投与量を与えて、それが体内にどのくらい留まるかを見るという方法が望ましいでしょう。そうすれば、メチレンブルーが体内に留まっている時間を把握でき、その後に投与量を減らすか、あるいは毎日投与するかを決定することができます。

ジョセフ・マコーラ博士

これから臨床応用のいくつかについてお話ししますが、その前に投与量について最後までお話ししたいと思います。

投与量については十分にカバーされていると思いますし、ありがとうございます。しかし、もう一つの主要な要素は供給源です。

基本的に3つの主要な種類があります。工業用、化学用、製薬用です。それらについてお話しいただけますか？また、製薬用をどこで入手できるかについても、重要な点としてお話しいただけますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。これはとても重要なことです。なぜなら、私たちの話を聞くと、「ペットショップに行けば、魚に使うメチレンブルーが手に入る」と言う人がいるかもしれないからです。

残念ながら、メチレンブルーは多くの用途があるため、不純物を多く含む工業用メチレンブルーがあります。不純物の割合は10%程度の場合もありますが、最大で混合物の4分の1がメチレンブルーではないこともあります。残念ながら、不純物の多くは重金属であり、誰も摂取すべきではありません。

いわゆる化学等級のものもありますが、それらは純度が高いとはいえ、やはり動物や人間に与えるには適していません。実際、動物実験用のメチレンブルーの供給業者の多くが販売しているのは、研究室での染色に使用される化学等級のものであり、多くの研究者が研究を行い、発表しています。

特に、慢性的に投与した場合、これらの汚染物質が時間とともに蓄積されることが懸念されます。そのため、相反する結果につながる可能性もあります。また、純粋な化合物が投与されていないため、用量反応にも問題が生じる可能性があります。

いわゆる医薬品グレードのものがあります。 例えば解毒剤として静脈注射するようなもので、これは純度99%以上のメチレンブルーです。 繰り返しになりますが、これはどこでも入手できますが、通常は静脈注射用の滅菌バイアルに入っています。

以前は粉末状のものが多く出回っていました。錠剤にできるのはそれです。最近では調剤薬局の多くが混合調剤を行っていますので、医薬品グレードのものが入手できます。米国では、米国薬局方（USP）がこれに該当します。

要件が少ないヨーロッパの医薬品グレードよりも純度が高いです。通常、医薬品の純度に関しては、その逆が一般的です。私は使用することをお勧めします。

私たちの研究と同様に、経口投与する際に錠剤の充填剤としてアスコルビン酸を使用しています。アスコルビン酸はメチレンブルーの還元を促進するからです。

メチレンブルーは酸化型だと青く、還元型、いわゆるロイコマチレンブルーになると透明または白色になります。ロイコという言葉は、白血球の白血球を意味します。

メチレンブルーが細胞膜を通過するには、まず還元される必要があります。電子が加わることで還元されます。電子を受け取って還元され、細胞膜を通過するのです。

メチレンブルーは胃の中で溶けると、胃で吸収される方が望ましいです。 ですから、その点ではメチレンブルーは生物学的利用能が高いのですが、そうした方が望ましいです。

腸に届く錠剤にはしたくないでしょう。多くの化合物では、腸からの徐放性が望まれます。メチレンブルーにはそれが望ましくありません。そうしたいのです。また、胃の化学的環境はより酸性が強く、メチレンブルーの還元を促します。そして、それは生物学的吸収を促進します。ですから、これらのことを考慮しなければなりません。

ジョセフ・マコーラ博士：

アスコルビン酸と一緒にメチレンブルーを摂取する場合、あなたが言ったように、消費者や顧客、臨床試験の被験者に投与する際には、アスコルビン酸と一緒に錠剤にするということですが、それによって還元型になり、吸収が良くなるということでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その通りです。はい。それが原因です。それを促進します。もしその方法が取れない場合は、メチレンブルーとアスコルビン酸を一緒に摂取させるという方法もあります。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

錠剤に充填剤として入れることができない場合、生体吸収を促進し、また、ビタミンC、アスコルビン酸、またはその他の形態を大量に摂取した場合に尿が変色するのを防ぐメチレンブルーの着色を最小限に抑えることができます。

ジョセフ・マコーラ博士

メチレンブルーを扱ったことのある人なら、厄介な副作用のひとつとして、キッチンカウンターや指が染まってしまうことをご存知でしょう。還元剤を塗れば、染みを消すことができますか？[クロストーク 01:10:31]に変えることができます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。はい。濃度にもよりますが、確実に還元されます。より多くのロイコマゼンタブルーになります。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

してはいけないのは、メチレンブルーを化学的に変化させて、還元状態から酸化状態に変化させる自己酸化プロセスから、それを恒久的に還元状態に保つように変えることです。

もしそうするなら、メチレンブルーの電子サイクラーとしての能力を利用することになります。残念ながら、英国のメチレンブルーを使用しているグループでは、すでにその方法が採用されています。彼らはもはやメチレンブルーを使用していません。彼らはロイコメチレンブルーを使用しており、これによりメチレンブルーの還元型と酸化型を循環させる能力が制限され、ミトコンドリアの還元を促進する能力も制限されます。その結果、認知症患者への使用では、彼らの研究で起こったような成功を制限することになると私は予測しました。

アルツハイマー病の治療にメチレンブルーを適用してきたグループが抱える問題は、高濃度のメチレンブルーを体外で使用することに焦点を当てていることです。これは、タウタンパク質の凝集を妨げる高用量のメチレンブルーを投与することになります。

実際、彼らはこれを抗タウとして推進しており、今日私たちが話している他のすべてのことを無視しています。もちろん、そのために彼らは投与量を最大限にしようとします。なぜなら、試験管内ではメチレンブルーの量が増えれば増えるほどタウをより強く阻害し、凝集を防ぐからです。もちろん、人々はこれを耐えられません。高用量では逆の効果が生じます。

彼らが発見したのは、メチレンブルーの濃度が非常に低い、いわゆる対照群において、タウの凝集がより多く阻害される高用量のメチレンブルーやロイコメチレンブルーよりも、認知症研究においてより良い結果が得られたということです。しかし、それはメチレンブルーが記憶状況の改善に役立っているというわけではありません。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。アスコルビン酸と一緒に摂取して還元すると、還元と酸化を繰り返す長期的な能力を制限することにはならないのですね。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

その通りです。

ジョセフ・マコーラ博士

それは良いことです。わかりました。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

まったく制限しません。ご存じのように、アスコルビン酸のほとんどは尿中に排泄されます。特に、1キログラムあたり1グラムを超える量を摂取した場合はそうです。はい。メチレンブルーの還元を促進することで、実際にその循環を促進する方法です。

ジョセフ・マコーラ博士

それでは、このメチレンブルーが何に使えるのかというワクワクする部分に入りましょう。これはワクワクする以上のものです。なぜなら、まさに革命的だからです。

まず、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病などの神経変性成分から始められると思います。しかし、その後、私たちが受ける神経損傷の一部についても、特にコロナワクチン接種後の脳卒中が非常に一般的であることを意味します。つまり、現在、子供たちの間で脳卒中が流行しているのです。これらのことから、外傷性脳損傷、またはTBIについてお話しいただけますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。酸素を基盤としたエネルギー生産の増加が重要な役割を果たすあらゆるプロセスにおいて、メチレンブルーは治療薬としての役割を果たすと考えます。

スクリーンを共有して、私たちが最初に行った研究のひとつで、私たちにとって非常に印象的だったものをお見せすることができます。私たちは、目の表面にほくろを作ります。なぜ目を使うかというと、目には網膜があるからです。動物の網膜は簡単にアクセスできるので、網膜に注射することができます。

この画像では眼球が描かれており、このボックス内の網膜の一部分に焦点を当てています。この部分の厚さがわかります。これらは網膜の異なる層であり、ミトコンドリア呼吸を阻害するロテノンを投与すると、網膜層が萎縮し変性します。メチレンブルーが存在すれば、ミトコンドリア呼吸が継続できるため、組織に影響が及ぶことなく、このプロセスを防ぐことができます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

これは視神経障害と呼ばれるホクロで、特に複合体Iのミトコンドリア欠陥による視神経障害は、若い人々における失明の最も一般的な形態です。そこで、この神経保護効果を検証するために、生体内でこの現象を検証しました。

ジョセフ・マコーラ博士

ロテノンは複合体Iの阻害剤ですね？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。複合体Iの阻害剤ですから、ミトコンドリア呼吸の全過程がそこから妨害されます。唯一得られるのは、いわゆる複合体IIを通る微量成分だけです。

複合体Iについてですが、電子がIからII、III、そして4へと流れていくと考えるのは誤解です。実際には、電子はIからIIIへ、IIからIIIへと流れ、電子キャリアはユビキノン、コエンザイムQです。

主要な構成要素は、複合体Iを通過するものです。これは最も大きな複合体で、電子伝達の大部分を担っています。そして、NADH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド+水素）は主要な電子供与体であり、そこで作用します。 電子供与体にはもう一つ、FADH（フラビンアデニンジヌクレオチド）があり、これは第2の複合体を通して補助的な構成要素に電子を供給します。ですから、複合体Iを阻害してもミトコンドリア呼吸を完全に止めるわけではありません。

もちろん、シアン化物のように複合体IVを阻害すれば、死に至ります。酸素はもう使えません。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。別のものを見たいですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

これは非常に注目に値するものです。そして、私たちは脳など他のものについても行いました。同様の現象が見られました。他の部分を見てみましょう。ここに動物の脳があります。画像の左側は、ラットの脳の断面図です。アスタリスクが示されている部分に注射をしました。例えば、このロテノンは電子伝達を阻害します。組織に変性が起こっているのがわかります。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ローテノンと一緒にメチレンブルーも注入すると、見えるのは脳組織にカニューレが挿入された部分だけです。この脳の特定の部分は線状体と呼ばれています。線状体は黒質線条体経路の一部であり、パーキンソン病ではこの経路が影響を受けます。実際、環境毒素による複合体I阻害は、パーキンソン病の主な原因成分です。そして、この研究では、同じ動物で、一方にはロテノンを投与せず、もう一方にはメチレンブルーを投与したロテノンを投与し、神経保護作用を実証することができます。また、別の動物でも同様の実験を行うことができます。私たちは両方の方法で実験を行いました。つまり、同じ動物でも、保護された領域と保護されなかった領域があることがわかるということです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

そして今、あなたは脳卒中について言及しました。 脳卒中モデルでは、研究の初期に私が共同研究した別のグループが、fMRI（機能的磁気共鳴画像法）と血流MRIを用いた縦断的研究を動物に対して実施しました。 彼らは、時間の経過に伴う病変の大きさを観察し、メチレンブルーが虚血性、特に虚血性脳卒中に対して保護作用を持つことを証明することができました。しかし、虚血性と出血性脳卒中の両方に対しては、そうではありませんでした。そして、私たちは低酸素状態での研究結果も発表しました。つまり、問題は動物に供給される酸素の量を減らしたことでした。そして、動物に非侵襲的にfMRIを使用することで、低酸素状態下でメチレンブルーの存在下において、通常の酸素供給状態下だけでなく、酸素消費のための脳代謝率の量を増加させることが可能であることが分かりました。つまり、この現象は再現可能なのです。

そして、あなたが言及した認知症の場合、残念なことに、他の研究者による研究では、メチレンブルーのより恒久的なロイコ誘導体で、循環能力が低いものに対して、より高用量が使用されてきました。メチレンブルーの失敗ではなく、研究者の失敗であり、抗タウ作用という1つの側面だけに注目し、代謝機能という重要な機能を犠牲にしてそれを最大限に高めようとしたことが原因であると考えるべきでしょう。

ジョセフ・マコーラ博士

これらの損傷したタウタンパク質は、実際には原因ではありません。これらは、認知症の原因となる根本的なプロセスの副産物です。メチレンブルーは、むしろこの根本的なプロセスに対する解毒剤であり、タウタンパク質を実際に除去しようとするものです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

マコーラ博士、この点について、世界の医師がみな博士と同じ考えを持つことを願っています。残念なことに、科学者や医師は、ベータ・アミロイドやタウのような神経変性現象の最終生成物に注目してきました。例えば、タウがニューロン内部に現れたときには、すでにそのニューロンは代謝的に、本質的に死んでいます。タウが一定のレベルに達した時点で、すでに手遅れなのです。それに対処しても、代謝機構やニューロンの健康を取り戻すことはできません。ニューロンが消滅するプロセスを凌ぐことはできても、そのニューロンを機能的に意味のある方法で救うことはできないのです。

残念ながら、ベータ・アミロイドの波は消えつつありますが、タウタンパクを攻撃する薬の波は、有望なアプローチではないようです。一般的に、バイオマーカーだけに注目しても、それは治療のターゲットにはなりません。なぜなら、バイオマーカーと疾患との因果関係が明らかでない場合があるからです。さらに重要なのは、場合によっては、代償的なプロセスさえあるということです。

ジョセフ・マコーラ博士

これらの神経変性疾患の治療に似た別の結果として、多くのバイオハッカーが使用しているものがあります。それは、認知能力の向上を目的としたもので、時には「脳機能改善薬」とも呼ばれています。ですから、メチレンブルーがその状況で使用されていることはご存知でしょう。そこで質問したいのは、投与量についてです。舌下投与、つまり舌の下に、あるいは口腔内や口内の側面に塗布する方法が、脳に直接届くので優れていると宣伝している企業があります。それについて、何か意見やコメントはありますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。簡単に言えば、答えはノーです。

ジョセフ・マコーラ博士

私もそう思います。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

胃酸の酸性環境で胃に吸収させる方が良いでしょう。メチレンブルーは、特に還元型の方が生物学的利用能が高いので、胃酸に溶かして摂取する方が良いでしょう。 舌下投与ではそうはなりません。 還元型メチレンブルーは血液から排出されてしまうので、同じレベルには達しません。 血液中ではより速く移動しますが、生物学的利用能が最も高い形にはなりません。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

メチレンブルーを静脈注射した場合、もちろん、血液中に素早く取り入れることができますが、その目的は異なっています。 目的はヘモグロビンそのものでした。 私たちは、毒が占領するのを追い出そうとしていたのです。

ジョセフ・マコーラ博士

ええ、あなたは彼らの命を救おうとしているのですね。 その通りです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ、そして自分の命も救います。

ジョセフ・マコーラ博士

ええ、数秒が重要です。数秒が重要です。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ。ですから、他の状況では、メトヘモグロビン血症の状況には適していません。最も生体利用可能な方法で血液に到達させたいので、メチレンブルーを使用して行うことになります。

ジョセフ・マコーラ博士

ご存知だとは思っていました。最近知った、非常に興味深い応用について、もう一つ質問があります。それは化粧品に関するものです。メチレンブルーを使用してしわを取り除き、肌の健康を改善するスキンケア製品が数多く登場しています。それらについて、どのようにお考えでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。私は主に、これらの研究や応用については詳しくありません。原則として、皮膚からの吸収が非常に限定的であれば、ミトコンドリア呼吸という同じプロセスを促進できるでしょう。しかし、副作用についてはわかりません。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。しかし、おそらく、もし効果があるとしたら、有益なのは還元型、つまりロイコ型でしょう？[クロストーク 01:27:21]。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。ええ、しかし、ある意味では、それは永久的なものではありません。酸化還元サイクルを可能にするものです。[クロストーク 01:27:29]

ジョセフ・マコーラ 博士

ええ、そして、おそらくアスコルビン酸と組み合わせるのが最善策のように思えます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。 繰り返し投与することで、膀胱に蓄積される両方の濃度が高まり、さらなる効果が得られるので、それが最も現実的で有益な方法だと思います。 そして、それは健康な膀胱機能にのみ役立ちます。

ジョセフ・マコーラ博士

確かに。今、私たちは多くのメカニズムと臨床応用の一部について見てきました。この治療法を使用すべきではない臨床パラメータがあることを警告することは確かに適切だと思います。主なものはG6PD欠乏症であると思われますが、興味深いことに、高用量のアスコルビン酸治療の禁忌でもあります。なぜなら、それは致命的になり得るからです。命にかかわる可能性もあります。それについてコメントいただけますか。それから、先ほど言及されたメチレンブルーの使用法ですが、これは抗うつ薬です。実際にはモノアミン酸化酵素阻害薬（MAO阻害薬）です。SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）と併用すると、セロトニン症候群と呼ばれる症状が現れる可能性があり、これは望ましいことではありません。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。 特に他の警告面に関して、全面的に同意します。 SSRI（選択的セロトニン再取り込み阻害薬）に関する警告に関しては、基本的に問題となるのはメチレンブルーではなく、SSRIの量です。 臨床医がメチレンブルーの問題を発見した方法は、メチレンブルーを染色剤として副甲状腺手術に使用するという特定の用途でした。頸部を開いて、副甲状腺と脂肪組織を区別するのは困難ですが、副甲状腺は代謝が活発なので、メチレンブルーをその部位に流し込むと、酸素消費量が多い場所ほど染料が多く付着します。 そうすると、その部分をきれいにすることができ、実際に副甲状腺組織である組織を除去するためにそれを利用することができます。

そして、彼らが発見したこと、つまり、最初の発見は行われましたが、私の知る限り、患者は麻酔をかけられ、SSRIも投与されたまま、首にメチレンブルーを繰り返し注入するというもので、私たちが話してきた用量を上回るものでした。米国食品医薬品局（FDA）はこれに対して警告を発しました。しかし、メイヨー・クリニックの外科医と薬理学者がこれを再検討し、口から摂取したメチレンブルーがセロトニン作動性化合物、特にSSRIの治療用量と相互作用を示す証拠はないこと、また、これは特定の条件下で起こったことであることを示す反論論文を発表しました。カナダの場合は、その警告を特定の用途に限定していますが、米国のFDAはセロトニン作動性薬全般にまで範囲を広げています。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

そして、私が申し上げたように、この低用量域におけるメチレンブルーの経口投与とSSRIとの相互作用を示す証拠はまったくありません。MAO阻害作用について言及しているのはオーストラリアの毒性学者ですが、これは高用量域の高濃度におけるMAO阻害作用のみであり、低用量域におけるものではありません。ですから、メチレンブルーの抗うつ剤としての効果は、ごく限られた範囲でしかありません。もし、それを反復投与した場合、モノアミン酸化酵素阻害剤の役割によるものと考えられます。さらに、代謝促進機能によるものですので、うつ病に伴う疲労や気力の低下といった症状の一部を緩和します。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい、うつ症状の軽減に効果的です。残念ながら、この警告により、SSRIとの併用をためらう医師が出てくるでしょう。しかし、科学的根拠から、メイヨークリニックの同僚たちは、副甲状腺の特定にこの手術しか用いないため、この影響をより強く受けています。彼らは、患者にSSRIが投与されている場合でも、この手術を継続しており、これまで問題は一度も発生していません。

ジョセフ・マコーラ博士

それは知っておくべきですね。G6PDに関する懸念は、低用量で使用する場合は過剰な警戒ではないでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

いいえ、その懸念を否定するつもりはありません。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

私はそれを除外します（聞き取れず）。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。興味深いのですが、ご自身でもお使いですか？この分子を長い間研究されてきて、その効能や使用方法をよくご存じなので、[クロストーク 01:34:08] 気になります。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい、私自身も使用しています。研究室で人間を対象に実施したことはすべて、私が最初に試したことです。動物モデルで安全性が実証された低用量では、副作用はまったく経験していません。また、私の家族にも使用していますし、世界中でこの製品を使用して効果を上げている医療従事者のネットワークとも連携しています。

冒頭でおっしゃっていたように、マラリアは、もともとの使用目的でしたが、今でも世界のいくつかの地域、特にアフリカでは依然として流行しています。キニーネは以前ほど効果的ではなくなっています。ですから、新しい治療法では、メチレンブルーをキニーネと組み合わせて使用しています。この寄生虫、熱帯熱マラリア原虫は、従来の治療法に対して耐性を持つようになってきているからです。メチレンブルーをより多く使用することで、特に子供たちに、この治療法が施されています。何千人もの子供たちがこの治療を受けており、投与量は通常、1キログラムあたり7～10ミリグラムです。

ジョセフ・マコーラ博士

すごいですね。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

私は3～4日間投与しています。しかし、アフリカのマラリア患者には寄生虫がいることが多いため、胃での吸収が阻害され、メチレンブルーの多くが寄生虫に吸収されてしまい、吸収されないまま終わってしまうのです。しかし、寄生虫に作用するのに十分な量を血液中に循環させるには、投与量を増やす必要がありました。

ジョセフ・マコーラ博士

マラリアの治療では、より高用量、通常4ミリグラム、先ほど言及された子供たちには7～10ミリグラムまで増量するということですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。そうです。

ジョセフ・マコーラ博士

そして、それは3日か4日、5日、10日だけですか？どのくらいですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。 それらのプロトコルすべてにおいて、寄生虫を排除する目的で実施されてきました。そして、今も、副作用なしで実施されています。特に子供たちに対して、これらの予防措置が実施されてきました。主にドイツのグループが、USPグレードよりも純度が低い、ヨーロッパグレード、医薬品グレードを使用して実施してきました。

ジョセフ・マコーラ博士

では、あなたとあなたの友人はどのくらいの用量を使用しているのですか？ 私は、1日30ミリグラム以下だと推測しています。 毎日使用しているのですか？ 休むことはありますか？ オンとオフを切り替えているのですか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。私は毎日は使用していません。必要な時だけ使用しています。そして、私自身や家族には1キログラムあたり0.5ミリグラムの用量を使用しています。先ほども申し上げましたが、高齢の女性に多く見られる尿路感染症を繰り返していた亡き母は、私が最初にメチレンブルーを毎日投与したうちの一人で、この問題はなくなりました。

ジョセフ・マコーラ博士

彼女の投与量はどのくらいでしたか？0.5ミリグラムでしたか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

いいえ、彼女の場合は1キログラムあたり1ミリグラムを使用しました。

ジョセフ・マコーラ博士

1ミリグラムですね。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい。

ジョセフ・マコーラ博士

それは知っておくべきですね。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

当時、米国では60ミリグラムの錠剤が入手可能でした。商品名はUroleneでした。現在は入手できません。尿路感染症の治療目的で使用されていました。

ジョセフ・マコーラ博士

Uroleneは現在でも製造されているのでしょうか？それとも、市場から姿を消したのでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

はい、製造は中止されました。非常に長い間、何の問題もなく使用されてきた実績があっただけに、残念なことです。メチレンブルーと規制の問題は、メチレンブルーが「グランドファザード薬」であることです。FDAが設立される前から使用されていたため、FDAは一般的に安全であると認められた薬品を「グランドファザリング」しました。メチレンブルーはそれに該当するため、FDA設立後に導入された薬品のようなプロセスを経る必要がなかったのです。

正直に申し上げると、特にメチレンブルーがアルツハイマー病の可能性があるという理由で、アルツハイマー病の代替治療法を開発している企業がいくつか動いています。これが警告を発する主な動機となりました。彼らはメチレンブルーの欠点を見つけようとしています。[クロストーク 01:39:56]

ジョセフ・マコーラ博士

もちろんです。特にこの2年間に起こったことを踏まえると、その通りです。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

そうですね。

ジョセフ・マコーラ博士

アルツハイマーの治療や予防に推奨する、あるいはお勧めする投与量はどのくらいですか？1ミリグラムくらいでしょうか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ええ、半量から1ミリグラムが適切です。

ジョセフ・マコーラ博士

わかりました。完璧です。素晴らしいです。この対談をとても楽しみにしていました。本当に素晴らしい洞察をたくさん提供してくれましたね。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

[クロストーク 01:40:28]。

ジョセフ・マコーラ博士

まだカバーできていないことで、他に何か付け加えたいことはありますか？

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

いいえ、用量反応、常に低用量、そして医薬品グレードの製品について重要なことはカバーされていると思います。医薬品グレードであることが明確でないものは注意が必要です。担当の医師と協力するようにしてください。そうしたことに理解のある医師を見つけるようにしてください。そして、介入は推測ではなく、証拠に基づいて行ってください。

ジョセフ・マコーラ博士

さて、この本当に重要なツールについて、私たちに教育してくださったこと、そして、従来の医療が私たちに押し付けようとするかもしれない、かなり危険な代替療法を回避する手助けをしてくださったことについて、あなたの素晴らしい先駆的な取り組みに感謝してもしきれません。 本当にありがとうございます。

フランシスコ・ゴンザレス・リマ博士

ありがとうございます。 それでは。