The role of hormesis in the functional performance and protection of neural systems

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2017年3月29日オンライン公開

概要

本論文では、二相性の用量反応であるホルミシスが、神経系の性能をどのように保護し、影響を与えるかを取り上げる。特に、加齢に伴う神経変性疾患、遺伝的な神経疾患、脳卒中、外傷性脳損傷、発作、ストレス関連疾患の緩和におけるホルミシスの潜在的役割に注目する。ホルミシスの用量反応は、神経保護作用の大きさと範囲を決定するため、特に重要である。また、ホルミシス的用量反応の概念を考慮することにより、サンプルサイズ/統計的検出力戦略、治療群の選択、用量間隔、時間的/反復的測定の特徴などの研究デザインの質を向上させることも可能である。

キーワード：二相性用量反応、ホルミシス、ホルミシス用量反応、神経保護、ポストコンディショニング、プレコンディショニング

はじめに

現在進行中の神経科学研究は、神経精神疾患や神経損傷に基づくプロセス/事象の発生や程度を予防/低減すること、神経認知能力の加齢に伴う低下を軽減すること、健常者の認知能力の定義された側面を改善することに焦点をあてている。これらの研究領域では、生涯を通じて健康とパフォーマンスを向上させるために、神経系にアクセスし、評価し、影響を与えるという基本的な原動力が共有されている。

しかし、機能、基質、メカニズムが多様であり、一般に用いられている手法には限界があるため、これらの主要な目的を達成することは困難である。このようなアプローチにおけるギャップを評価するとき、共通の目標は、多くの神経学的基質とプロセスにおいて望ましい効果を引き起こす最適な生物学的反応を達成することであることが明らかになる。今日まで、ほとんどの介入は、望まれる薬物動態学的及び薬力学的効果を可能にすると考えられる用量反応状況において、特徴的に従事し評価されてきた。しかし、このような用量反応パラメータは、神経系の増幅機構を利用する上で最適ではない可能性があることが明らかになりつつあり [1] 、したがって、望ましくない、あるいは場合によっては有害な効果をもたらす傾向がある一方で、他の場合には（逆説的作用により）効果がないように見える可能性もある。そこで、我々は、反応の最適化が神経生物学的機能にポジティブな影響を与え、さまざまな望ましいエンドポイントを引き起こす可能性があること、そしてそのような効果はホルミシスによって定義され、媒介されることを提案する。本稿では、ホルミシス的用量反応の概念、神経系の保護と機能最適化におけるこれらのプロセスの発生と意義、およびこれらの反応と効果を支える推定上の分子・細胞機構を評価する。

ホルミシス 歴史的概観

ホルミシスという言葉は、ギリシャ語の「興奮させる」に由来し、レッドシダーの抽出物が木材腐朽菌に及ぼす影響を説明するために、SouthamとEhrlichによって初めて生物医学の用語集に導入された[2]。この研究者たちは、いくつかの種の真菌が、細胞の代謝と生存に対して、低用量の刺激と高用量の抑制を示すことを発見したのである。SouthamとEhrlichは、この種の二相性用量反応に関する歴史的に古い記述に気付いてた。1880年代には、酵母の代謝と生存に対する複数の消毒剤の効果を評価したSchulzの報告[3,4]がある。20世紀に入ると、このような研究は微生物学や植物学を中心にますます広まり、二相性用量反応は一般的な生物学的現象とみなされるようになった。ホルミシス研究の歴史性と正統的な発展と普及に関する詳細な要約と概観は、CalabreseとBaldwinによって提供されており[5,6,7,8,9]、またCalabrese[10]は、この用量反応モデルの有効性、実行可能性および従来の生物・医学パラダイムの中での価値を取り巻く論争と挑戦の評価を行っている。

このような課題や論争にもかかわらず、明らかになったことは、ホルミシスとは、化学的・物理的物質による直接的な刺激、あるいは毒性あるいは恒常性を乱すような侮辱に対する過剰補償反応として起こる二相性の用量反応であるということである[11]。ホルミシス用量反応の誘導方法にかかわらず、その定量的特徴（すなわち、刺激の振幅と幅）には類似性があり [12,13] 、メカニズムとは無関係に見えるのである。さらに、ホルミシス刺激刺激の振幅は汎用性が高いことから、ホルミシス用量反応の定量的特徴は、影響を受けるシステムの相対的な「利得」を反映する生物学的可塑性の尺度である可能性を示唆している[14]。定量的評価は、ホルミシス刺激刺激が等尺性推定可能パラメータに適合することを示唆している。 [この観点から、ホルミシス的用量反応は、時間的、環境的、ストレス関連の様々な条件や影響下で細胞資源の使用を最適化し管理する生物学的プロセスを反映し、進化的に基づき、適応的で、非常に一般化可能であると見ることができる[16][17]。

ホルミシスとプレコンディショニング。神経保護における役割

生物医学の文献における最初の報告

1884年にシュルツがグライフスワルト医学協会でホルミシスについて初めて発表してから130年以上が経過しているが[18]、ホルミシスと神経保護との関連を示す最初の報告が生物医学の文献に現れたのは1999年のことだ。Jonas et al.[19] は、プリコンディション実験（PC）において事前に少量のグルタメートを投与するとその後の大量のグルタメートと毒性のある投与に対して保護できる可能性について述べた。その後、ホルミシス刺激による神経保護がAndohらによって報告された[20]［表1］。

表1　PubMedとweb of scienceにおけるホルミシスと神経科学、ホルミシスと神経保護に関する歴史的なリスト

ホルミシスと神経科学

•  Arumugam TV, Gleichmann M, Tang SC, Mattson MP. 2006. ホルミシス／プレコンディショニング機構、神経系と老化。5(2):165-78.
•  Mattson MP, Duan W, Chan SL, Cheng A, Haughey N, Gary DS, Guo Z, Lee J, Furukawa K. 2002年. 脳の老化における神経保護および神経回復のシグナル伝達機構：遺伝子、食事、行動による修飾。Neurobiol Aging 23(5):695-705.
•  Mattson MP、Chan SL、Duan W.2002年。遺伝子、食事、行動による脳の老化と神経変性疾患の修飾。Physiol Rev. 82(3):637-72.
• ホルミシスと神経保護
•  *Andoh T, Chock PB, Chiueh CC. 2002. SH-SY5Y細胞における酸化ストレス誘発性アポトーシスからの保護におけるチオレドキシンの役割(The roles of thioredoxin in protection against oxidative stress-induced apoptosis in SH-SY5Y cells. J Biol Chem. 22;277(12):9655-60.
•  Jonas, W; Lin, Y; Tortella, F. 2001. 超低用量グルタミン酸によるグルタミン酸毒性からの神経保護。NeuroReport 12(2): 335-339.
•  Jonas, W; Lin, Y; Williams, A; et al.1999年。低用量グルタミン酸とホメオパシーのアルニカ・モンタナによる実験的脳卒中の治療。パフュージョン 12(11): 452-+
• プレコンディショニングと神経保護/神経科学
•  Chen J, Graham SH, Zhu RL, Simon RP. 1996. ストレス蛋白と局所脳虚血に対する耐性．J Cereb Blood Flow Metab。16(4):566-577.
•  Gage AT, Stanton PK. 1996. Hypoxia triggers neuroprotective alteranges in hippocampal gene expression via a heme-containing sensor.低酸素はヘム含有センサーを介して海馬の遺伝子発現に神経保護的な変化をもたらす。脳研究719(1-2):172-178.
•  松島紘一、Hakim AM. 1995. 一過性の前脳虚血は、脳灌流を変化させることなく、その後の局所脳虚血から保護する。脳卒中26(6):1047-1052.
•  Gidday JM、Fitzgibbons JC、Shah AR、Park TS。1994. 新生児ラットにおける低酸素性プレコンディショニングによる虚血性脳損傷からの神経保護。Neurosci Lett. 168(1-2):221-224.
•  Liu Y, Kato H, Nakata N, Kogure K.1993年. ラット海馬のプレコンディショニングによる虚血耐性における熱ショックタンパク質70合成の時間的プロファイル。神経科学。56(4):921-927.

*ホルミシス、プレコンディショニング、神経保護を関連づけた最初の論文。

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この論文は、PCの概念をホルミシスと統合し、ホルミシスの文脈における生物学的ストレス反応を記述するための共通の用語を提案したCalabreseら[21]の発表に15年先行したものである。

神経保護におけるホルミシスの役割は、過去20年以内に研究コミュニティ内で明確に浮上したという事実にもかかわらず、PubMed/Web of Scienceのリスト（すなわち、ホルミシスのリスト）をレビューすると、ホルミシスの歴史的研究および神経機能に影響を与えるホルミシス刺激性PCの可能性が、これまで神経科学文献において十分に描かれず、十分に認識されていなかったことが判明した［Table 1］。例えば、PCと神経保護についてはWeb of Scienceで1700件以上引用されているが、ホルミシスと神経保護については、PCがホルミシスの現れであるとの評価が進んでいるにもかかわらず、わずか40件しか引用されていない。 [このような認識の欠如、およびホルミシス概念を神経科学/神経保護に関する文献に統合できなかったことは、多くの要因によるものと考えられる。その要因としては、1990年代後半まで続いたホルミシス用量反応特性の定量的側面に対する理解の欠如[25,26,27,28]、ホルミシス刺激性用量反応を説明するのに複数の用語（例えば ホルミシス的用量反応を表す複数の用語の使用（二相性、U字型、J字型、Arndt-Schulz則、Hueppeの法則、ビットニック、ホルモリゴシス、リバウンド効果、リピートバウト効果など）、機構的理解の欠如、低用量刺激反応の控えめな性質のためホルミシス刺激効果の評価及び再現が困難、エンドポイント選択における戦略の欠如[29]が挙げられる。

神経生物学的システムの性能および保護におけるホルミシスの役割

2008年に発行されたCritical Reviews in Toxicologyのテーマ別号では、ホルミシス刺激のメカニズムによって媒介され、ホルミシス刺激の二相性用量反応関係の枠組みの中で現れる神経生物学的性能および神経保護が焦点となった。この号には、神経科学のさまざまな領域に関する14の論文が含まれており、ホルミシス刺激の用量反応は、通常の老化時の損傷の軽減、主要神経変性疾患（例…）の発症の遅延において重要な役割を演じていると観察されている[30,31]。また、ホルミシス作用は、神経突起の伸長を促進し[35]、痛みを調節し[36]、ストレス反応を媒介し[37]、アストロサイトにおける適応反応を強化することも示された[34]。 [ホルミシス刺激反応は、記憶を増強する[33]、不安を軽減する[39]、発作の発症を予防する、および発作の重症度を軽減する薬理学的介入を評価する研究において広範囲に観察された[40]。 これらの各論文は、独立評価および講評に付されている[41,42,43,44,45]。

これらの論文は、神経系におけるホルミシス反応の発生と共通性を示し、ホルミシス用量反応の一般性を、生物組織の分子、細胞、生体レベルでの神経保護プロセスへと拡張した。特に興味深かったのは、神経生物学的システムにおけるホルミシス刺激様二相性用量反応関係が、生物科学の他の分野で報告されている用量反応と同様であるという認識がなく、またこのような知見をより広い神経科学的文脈に位置づけることもなく、1世紀近く文献で報告されてきたことであった[47]。

ホルミシス反応に関するこれらの知見は、神経科学にとって斬新なものである可能性があるが、実際には、生物科学の他の領域でホルミシスを実証する既存の広範な文献と完全に一致していたことに注目することが重要だ。 [例えば、神経科学とホルミシスに関する2008年のCritical Reviews in Toxicology号より数十年前に、ドイツ語の雑誌である細胞刺激研究（Zell Stimulations-Forschungen, 1924-1930）[53] が1920年代にホルミシスに関する知見を発表し、ホルミシスの報告は雑誌風の出版物であるStimulation Newsletterでも提供されていた。 [Luckey[55,56]は2冊の本を出版し、様々な生物学的モデルにおける電離放射線誘発ホルミシスについてかなりの文書を提供している。同様に、Stebbing[57,58,59]は、毒物学とホルミシスについて、特に海洋環境における影響に重点を置いた実質的な研究成果を発表した。

ホルミシスに関する最初の会議は1985年8月にカリフォルニア州オークランドで開催され、その2年後に学術誌『Health Physics』に査読付きの議事録が掲載された。その後、Calabreseはこの取り組みを拡大し、1990年代に始まった一連の会議[60,61,62]を実施し、現在に至っている。これらの会議では、免疫系におけるホルミシス[63]、腫瘍細胞生物学[64]、アドレナリン作動性薬剤を含む薬理学的介入の効果媒介を研究、評価、実証している国際的研究者の集団が招集された。 [65] プロスタグランジン[66] キサンチン[67] 一酸化窒素[68] セロトニン（5-ヒドロキシトリプタミン）[69] オピオイド [70] ドーパミン [71] エストロゲン [72] アンドラゴン [73] 同様に重金属 [74] およびアポトーシスを媒介している。 [75]

このような情報の集約を受けて、Calabreseら[21]は、プレコンディショニングとポストコンディショニングの概念を含む生物学的ストレス用語をホルミシスの枠組みの中に取り入れることを提案した。これらの進展は、ホルミシスおよびプレ・ポストコンディショニングに関する新たな知見を、神経保護に関するプロセスおよびメカニズムに関する現在および将来の知識に統合するための科学的基盤を提供し、神経系におけるホルミシス-二相性用量反応関係の頻度と時間的側面に関する理解を深めることができる[12]と考えられる［76,77,78,79,80,81,82］。

社会的相互作用の強化[39]、不安の減少[39]、痛みの軽減[36]、記憶の強化[33]が示されている薬理剤の作用には、ホルミシス刺激の用量反応効果が関与しているようである［図1］。この後者の点では、アルツハイマー病の症状を緩和し、発作を減少させるために現在米国食品医薬品局によって承認されているすべての薬剤が、動物モデルにおける試験の前臨床段階においてホルミシス刺激の用量反応を示すことが示されていることが注目される[33,40]。

図1 ホルミシスによって影響を受ける神経機能/保護領域の部分的なリスト

これらのモデルにおけるホルミシス刺激反応は、それ自体が神経保護になるわけではないが、神経機能のある側面を高めることで、神経保護のメカニズムや効果に影響を与えることができ、また実際に影響を与えることが多い。例えば、神経機構が損なわれた場合（老化プロセス、遺伝的素因、損傷など）、特定の認知および/または行動能力およびタスクのパフォーマンスが低下する可能性がある。事前および/または事後のコンディショニングプロセスにより、これらの侮辱および影響に対するある程度の保護が可能である。逆に、健康な個体においてこれらの機能が維持及び／又は促進 される場合、そのような効果は一種の神経学的性能最適化と考えられる。 これは単なる意味論ではなく、むしろ、医学、社会及び法律の文脈で使用 される用語及び定義並びにそれらの意味は、研究課題及び研究成果の実務への転用に向けた相対的見解及び価値を指示しないまでも影響を与えることが できる基準及びガイドラインを確立する上で重要である[84，85，86]。

ホルミシス評価のための実験的アプローチ

低用量刺激の大きさが控えめで、通常、対照群の30％～60％増にすぎないことから、実験的な文脈におけるホルミシスの評価は困難である[12]。 この二相性用量反応も時間依存的で、ホルミシス反応を用量時間反応とする。このため、反復測定実験計画で適切な用量範囲を評価する実験を実施する必要がある。また、強力な統計的検出力と適切な実験の再現性が必要である。ホルミシス的用量反応を評価する際には、対照群の変動に関する知識が極めて重要である。ばらつきの少ない対照群を使用することは、プロトコルに不可欠である。これらの要素は、ホルミシス刺激剤の用量反応効果に関する仮説を効果的に検証し評価できる、またそうすべき必要な条件を作り出すために不可欠である。

これらの実験パラメーターは、多くの種類の低用量評価において重要な意味を持っている。例えば、数千種類の化合物を利用するハイスループット試験には、特定の制約を課すことができる。このような化合物は、特定の細胞内基質へのリガンドの取り込みと作用に異なる影響を与える広範な物理化学的特性を有している可能性があり、その結果、生物系内の様々なレベルにおいて生理作用と結果を誘発する可能性がある。ハイスループットなシステムでは、化合物を1回だけ試験することが多いため、ホルミシス刺激の用量反応が隠されてしまう可能性がある。さらに、ホルミシス的評価には、その後の評価で閾値以下の用量を試験できるように、最初に閾値反応を推定することが必要であり、このことは、推定されるホルミシス的効果を評価することを目的とするすべての研究において考慮（および実施）される必要がある。

いくつかのホルミシス仮説を効果的に評価する研究デザインの例として、直接的な刺激によるホルミシスとホルミシス反応とPC効果との関連性を研究したZhangら[87]の研究がある。図2に示すように、Zhangら[87]は、PC12細胞（ドーパミンを産生し、神経細胞との一致した特性を示すラット褐色細胞腫細胞株）に対するカンプトテシン（CPT）の影響を、11濃度（すなわち1400倍の濃度範囲）にわたって提示した。CPTは、モノテルペン系インドールアルカロイドで、酵素-DNA複合体を安定化させることによりトポイソメラーゼ-1を阻害する。トポイソメラーゼは、DNAの複製過程でスーパーコイルに影響を与える酵素である。これらの研究により、最大刺激率〜40％、刺激範囲〜44倍（0.01〜0.44uM）のホルミシス刺激的二相性用量応答が明らかになった。この実験では、過酸化水素（H2O2）灌流による酸化的チャレンジの24時間前にCPTを投与している。注目すべきは、H2O2が、対照群および4つの治療群の反応を、直接刺激実験で見られた反応とほぼ比例する形で減少させたことだ。このように、PC処理はPC12を完全に保護することはできなかったが（すなわち、元のコントロールグループの値からの減少を防ぐ）、（H2O2処理された）コントロールグループで見られたものよりも40%大きい反応の増加を引き起こしたのであった。

図2 直接刺激およびプリコンディショニングプロトコルを用いたPC12細胞の生存率に対するカンプトテシンの効果

Zhangら[87]は、さらにCPTが直接刺激および/またはPCを介してPC12細胞の生存率を高めるメカニズムに着目した。低濃度の CPT は、p-P13k、p-AKT、および p-mTOR、ならびに HO-1 および Nrf2 を含むいくつかのタンパク質の発現を上昇させることにより、細胞増殖を促進した。また、CPTはPTENの発現を低下させた。これらの知見は、PC12 細胞における低濃度の CPT のホルミシス作用と神経保護作用は、P13k/AKT/mTOR および Nrf2/HO-1 経路のアップレギュレーションを介して起こるという仮説を補強するものであった。また、CPTが低濃度でMTTを増強する能力も示され、ホルミシス過程におけるミトコンドリア代謝の推定的役割が示唆された。P13 阻害剤である LY294002 を投与すると低用量での刺激が阻害されたことから、PC12 細胞における CPT のホルミシス効果および神経保護効果には P13k 経路が関与していることがさらに示唆された。

図 3(a-y))は、神経生物学的モデルにおけるホルミシス用量反応のいくつかの例を示している。これらの例は、神経系におけるホルミシス刺激の用量反応の範囲、多様性、一般性を説明するために選択された。また、これらの例は、ホルミシス的用量反応の一般的に一貫した定量的特徴を示しており、それは特に反応の振幅に関して明らかである。場合によっては、ホルミシス反応を媒介することが示されている特定の受容体及び／又は細胞シグナル伝達経路のいずれかに関連する詳細な機構的知見が、図に表され及び／又は要約される。

図3(a)　ホルミシス用量反応を示す神経保護作用の例

図3(y)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(e)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(f)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(g)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(h)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(i)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(j)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(k)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(l)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(m)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(n)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(o)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(p)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(q)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(r)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(s)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(t)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(u)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(v)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(w)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(x)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

神経系におけるホルミシス作用のサポート。ホルミシスデータベース

ホルミシスデータベース[13]には、神経系やモデルにおけるホルミシスの用量反応効果について約300の項目がある。これらの項目を評価したところ、約87％がin vitroの研究、約13％がin vivoの研究であることが分かった。これらの研究のうち、80％がゼロ等価点（ZEP）（すなわち、閾値）より3回以上低用量であり、42.5％がZEPより5回以上低用量である［図4］。他のエンドポイントと一致して（すなわち、神経生物学に基づかない研究で示されたように）、神経生物系の用量反応の20％未満は、対照群の値の2倍を超える逆U字型の用量反応で最大反応を示し、約80％は対照群の10％から100％の間で最大反応を示した［図5］。in vivo研究のほぼ85％がZEPの100倍以内の刺激幅を示したのに対し、in vitro研究では52.6％のみで、そのうち21％は1000倍を超える刺激幅を示した[図re 6]。この顕著なコントラストは、より複雑な生物学的調節制御を欠くin vitro研究のアーチファクトであるか、in vivo研究の限られたサンプルサイズに関連する問題である可能性がある。様々な神経系やモデル（例えば、PC12、MN9D細胞（ドーパミン神経細胞モデル）、HT-22細胞（マウス海馬細胞）、ラットグリオーマ細胞、RBE-4（ラット脳内皮細胞））でホルミシス用量反応が示されている。[図3）。繰り返しになるが、これらの知見は、神経系におけるホルミシス用量反応が、他の生物学的モデルやエンドポイントで生じるものと類似した定量的特性を示すことを示しており、ホルミシス反応が広範で一般的な生理的適応過程である可能性を示唆している。

図3(b)　ホルミシス用量反応を示す神経保護作用の例

図3(c)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図3(d)　ホルミシス的な用量反応を示す神経保護効果の例

図4 ホルミシス刺激データベースにおける神経科学の用量反応実験のうち、ゼロ等価点以下の用量が指定された実験の割合

図5 ホルミシスデータベースにおける特定の最大刺激応答範囲内の神経科学の用量反応実験の総計の割合

図6 ホルミシスデータベースの神経科学実験における刺激範囲の幅による投与量-反応関係

考察

ホルミシス的な用量反応は、多くの神経系やモデルで起こっている。我々は、このようなホルミシス作用が、通常の条件下で神経系の機能を維持し、特定の神経機能を強化・最適化し、さらに、これらを総合して、神経系（すなわち、脳）を様々な代謝性、神経変性、外傷性の障害から保護する役割を果たしている可能性を想定している。神経系では（他の生物系と同様に）、ホルミシス刺激応答は可塑性の限界によって制約され、その結果、ホルミシス用量反応の量的特徴が反映される。これらの知見は、ホルミシス刺激の用量反応が、神経のパフォーマンスと神経保護に基本的な役割を果たす可能性が高いことを示唆しており、実験や臨床の場面で応用でき、価値があるものと思われる。

一般に、ホルミシス用量反応の最も重要で一貫した観察は、刺激／保護効果の大きさが控えめで、最大でも対照群の30〜60％増に過ぎないということだ。この反応は潜在的な有益性を定義し、おそらく制限するものであるが、同時に、異質性の高い実験的治療群において有益な効果を実証することは困難であることも明らかにするものである。この観点から、同時に複数の治療を行う実験的アプローチ （例：「咬合」、「咬筋」、「腱鞘炎」）を示唆する証拠がほとんどないこと も同様に重要である。しかし、生物学的可塑性の見かけ上の限界を超えるこ とは難しいかもしれないが、採用されたPC法の操作によって、保護 期間を数日から数ヶ月に延長することに成功した例もある[33]。 [したがって、現在および将来の研究を、30％～60％を超える保護率を達成し、神経保護期間を確実に延長するための信頼できる実用的な方法を見つけること、および神経系におけるホルミシス刺激反応の機構と効果をより完全に定義して詳述することに向けることが重要であろう。