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The Relationship Between Vitamin D and Infections Including COVID-19: Any Hopes?
オンライン2021年7月24日公開。 doi: 10.2147/IJGM.S317421
Rbab Taha,1 Shahd Abureesh,2 Shuruq Alghamdi,2 Rola Y Hassan,3 Mohamed M Cheikh,4,5 Rania A Bagabir,6 Hani Almoallim,2,7 and Altaf Abdulkhaliq8
概要
ビタミンDは，いくつかの疾患の発症，臨床症状，予後，合併症，治療に関与している可能性が指摘されている。ビタミンDは、よく知られているカルシウム代謝に加えて、自然免疫と適応免疫の両方を制御し、その結果、抗ウイルスおよび抗菌性の炎症性免疫反応を調節している。現在、新型コロナウイルス019（COVID-19）が大パンデミックしており、その治療法や防御法の開発が急務となっているが、ビタミンDはこの分野における有望な薬剤の一つである。この総説では、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を含むいくつかの感染症の治療および／または予防におけるビタミンDの有望な役割を支持する文献データを紹介している。この総説では、ビタミンDの代謝と、炎症、血栓症、免疫調節におけるその役割についてまとめている。また、結核、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス（HIV)SARS-CoV-2といったいくつかの感染症におけるビタミンDの役割とその欠乏の影響についても簡単にまとめている。また、ビタミンDが免疫調節、血栓症の抑制、いくつかの微生物への攻撃などの役割を担っていることを考慮し、本レビューでは、これらのビタミンDの重要な役割と、COVID-19を含む様々な感染症の病原性との関連性について詳しく説明する。その結果、今回の総説では、特にCOVID-19のパンデミックと戦い、それに伴って発生する健康被害の深刻さを最小限に抑えるための世界的な試みにおいて、ビタミンDサプリメントが特定の感染症の予防、治療、および進行の改善に大きな影響を与える可能性があることを示している。さらに、ビタミンDが不足した状態を回避して、免疫系や感染症の予防メカニズムに良い影響を与えることは、全体的な利益につながる。
キーワード
1,25(OH)2D; 1,25-ジヒドロキシビタミンD; 25(OH)D; 25-ヒドロキシビタミンD; HIV; ヒト免疫不全ウイルス; SARS; COVID-19; 重症急性呼吸器症候群; TB; 結核; MTB; 結核菌; インフルエンザ
はじめに
ビタミンDは、自然免疫反応と適応免疫反応の両方の調節に重要な役割を果たす必須微量栄養素の1つである。1 コロナウイルス感染症2019（COVID-19）の時代には、免疫の調節におけるさまざまなビタミンやミネラルの役割が注目されており、特にビタミンDが注目されている2。 -4 ビタミンDの欠乏は、民族や地理的分布に関して世界のあらゆる地域で共通して広く見られるという事実5-7を考慮すると、重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症を含む感染症に対する免疫系の反応を媒介するビタミンDの実際の役割を取り上げることは重要である。そこで、このレビューでは、この興味深い研究点をレビューすることを目的とした。
ビタミンDは、カルシウムの恒常性を維持・調節し、骨のミネラル化を適切に行うという、よく知られた機能を持つ微量栄養素である8。ビタミンDの主な供給源は、太陽からの紫外線の影響を受けて真皮で合成されるものと、食事から摂取されるものの2つであり、真皮での合成が血中のビタミンDの大部分を占める9。両源のビタミンDは、肝臓と腎臓の酵素によって、主な循環型ビタミンDである25-ヒドロキシビタミンD[25(OH)D]に変換された後、活性型である1,25-ジヒドロキシビタミンD[1,25(OH)2D]に変換される11。活性型[1,25(OH)2D]は、細胞内のビタミンD受容体(VDR)と結合し、標的となる遺伝子内で活性化される10。近年、心血管疾患、感染症、炎症、自己免疫疾患など、骨代謝やカルシウムのホメオスタシス以外の領域におけるビタミンDの重要性が強調されている10。
ビタミンDの活性代謝物の生物学的機能は、古典的な骨代謝やカルシウムホメオスタシスに対する作用を超えて、多面的な内分泌ホルモンとして作用し、多くの生理学的プロセスに影響を与えている12。そのため、近年では、骨代謝やカルシウムホメオスタシス以外の領域でも、細胞増殖・分化、免疫系、抗老化プロセス、心臓保護作用や神経保護作用など、ビタミンDの重要な役割を詳しく説明することが重視されている12。
ビタミンDの欠乏は、世界中の人々に影響を与え、骨格の異常だけでなく、慢性疾患や代謝性疾患、免疫疾患、がんなど、公衆衛生上の問題となっている。13 ビタミンD欠乏症は、世界人口の約13〜50%に影響を与え、中東、アジア、北欧で高い有病率を示している14。
ビタミンDは、いくつかの疾患の発症、症状、予後、合併症、治療に重要な役割を果たしている。16 最近のシステマティックレビューでは、ビタミンDの欠乏が敗血症患者の死亡率を高める可能性が示唆されている。また、乳がん、前立腺がん、大腸がんのリスクとビタミンDの欠乏との関連を示唆する研究もある。さらに、ビタミンDにはいくつかの抗ウイルス作用があり、ビタミンDを補給することで呼吸器感染症のリスクが低下する可能性があることが観察研究で示唆されている2。これらの知見は単純なものであるが、COVID-19パンデミックやその他の感染症に対して、簡単な介入で健康関連の合併症を最小限に抑えるという我々の試みに重要な役割を果たす可能性がある。この総説は、ビタミンDの欠乏と、インフルエンザウイルス、結核、ヒト免疫不全ウイルス（HIV)そして最近の重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）によるパンデミックなどの感染症のリスク増加との関係を詳しく説明するために作成された。本研究では、これらの感染症の予防や管理において、ビタミンDの投与がどのように役立つかを明らかにすることを目的としている。このような関係をよりよく理解するためには、ビタミンDの代謝とそれに影響を与える因子、炎症、血栓症、各種感染症におけるビタミンDの役割、さらにはビタミンDの免疫系への影響を見直すことが不可欠である。我々が説明し、点と点を結びつけようとしているのは、網目状のネットワークである。願わくば、理解が深まることで、特定の感染症を予防・治療する方法が生まれるかもしれない。しかし、感染症の予防や治療におけるビタミンDの役割を明らかにするには、大規模な無作為化介入研究が必要である。
ビタミンDの新陳代謝
ソース、合成、および輸送
ビタミンD（コレカルシフェロール）は、日光浴や食事、サプリメントなどで皮膚から摂取しても生物学的には不活性であるため、肝臓や腎臓で起こる2つの酵素による水酸化反応を経て活性化される必要がある2。ビタミンDは、ビタミンD結合タンパク質(VDBP)とカイロミクロンによって肝臓に運ばれ、そこで25-水酸化酵素とシトクロムP450ファミリーのメンバー、すなわち、シトクロムP450ファミリー2サブファミリーRメンバー1(CYP2R1)とシトクロムP450ファミリー27サブファミリーAメンバー1(CYP27A1)によって水酸化され、25ヒドロキシコレカルシフェロール(25(OH)D)となる。 18 なお、潜在的な25-水酸化酵素のほとんどは主に肝臓で発現しており、すべてがシトクロムP450ファミリーのメンバーであることがわかっている（CYP2C11,CYP2D25,CYP27A1,CYP3A4,CYP2R1,CYP2J2/3）19-21。肝臓での水酸化後、25(OH)DはVDBPによって腎臓に運ばれ、そこで1α,水酸化酵素とCYP27B1の作用により、活性型である1α,25ジヒドロキシコレカルシフェロール[1,25(OH)2D、またはカルシトリオール]に変換される。 18,22 24-水酸化酵素とCYP24A1による更なる水酸化により、25(OH)2Dと1,25(OH)2Dは不活性化され、それぞれ24,25(OH)2Dと1,24,25(OH)3Dという不活性型に変換される（図1）,22
図1 ビタミンDの合成と代謝。連続した代謝過程により、生物学的に不活性な親ビタミンDが活性型に変換される
血清中のビタミンD濃度は、カルシウム、リン、1,25(OH)2D、副甲状腺ホルモン(PTH)、線維芽細胞増殖因子(FGF)-23の作用を含むフィードバックループによって密接に調節されている。 11,23 米国内分泌学会のガイドラインでは、25(OH)Dの血清レベルが20ng/mL(50nmol/L)以下の場合はビタミンD欠乏症、21〜29ng/mL(52.5〜72.5nmol/L)の場合はビタミンD不足症と定義されている24。1α,25(OH)2Dは、最も生物学的に活性なビタミンD代謝物であり、多面的な内分泌ホルモンとして働き、多くの生理学的プロセスに関与しているが、25(25(OH)D)またはカルシジオールは、ビタミンD3状態のバイオマーカーとして認められている26。これは、他のホルモンと同様に、1,25(OH)2Dは、前駆体である25(OH)Dの1000分の1のピコグラム濃度で循環しており、そのレベルは厳密に制御されていて、血清PTHや低濃度の血清カルシウムおよびリンによって刺激されるが、骨細胞によって産生される循環FGF-23によって抑制されるからである27。
標的細胞への作用メカニズム
ビタミンDは、活性型のリガンドであるカルシトリオールが、核内に存在するビタミンD受容体(VDR)と結合することで、その生物学的効果を発揮する。VDRは、核内受容体のサブファミリーに属し、サブナノモル濃度で1,25(OH)2Dを有効に結合する唯一のタンパク質である28。その結果、このヘテロ二量体がビタミンD応答性エレメント(VDRE)のプロモーター領域に結合することで、特定の細胞や離れた場所にある標的遺伝子の発現を制御(誘導または抑制)することになる29。VDRは、腸管上皮、腎尿細管、副甲状腺細胞、皮膚（ケラチノサイト)乳腺上皮、膵臓（β膵島細胞)下垂体、骨（骨芽細胞、軟骨細胞)免疫細胞（単球、マクロファージ、Tリンパ球)生殖細胞など、ほとんどの種類の細胞に発現していることから、ビタミンDが体内の様々な組織やシステムに多様な作用を及ぼすことが説明できる30。
グルタチオンのビタミンD代謝への影響
グルタチオン(GSH)は、細胞内の主要なチオールおよび抗酸化物質であり、細胞内のチオール-レドックス状態の維持および制御に重要な役割を果たしている31。グルタチオンは反応性が高く、その前駆体であるシステインのチオール基は、細胞の分化、増殖、アポトーシスなど、多くの生物学的および細胞学的機能に重要な影響を与えている32,33。ビタミンDとはメカニズムが異なるものの、GSHのホメオスタシスの乱れは、がん、心血管疾患、炎症性疾患、免疫疾患、代謝性疾患、神経変性疾患など、さまざまな疾患の原因および進行に関与している37。
これまでの研究では、健康な成人および小児において、25(OH)Dの血中濃度とグルタチオンおよび酸化還元状態との間に正の相関関係があることが報告されている38,39。
一方、L-システインを補給すると、GSHとVDBPが上昇し、それに伴って血清25(OH)Dレベルが上昇することがわかった41。一方、Leiらは、ビタミンD3がグルタチオン還元酵素とグルタミン酸-システイン修飾サブユニットの発現を増加させ、GSHの産生を増加させ、その結果、活性酸素種(ROS)と酸化ストレスが減少すると主張している42。
ビタミンDと免疫調整効果
ビタミンDが自然免疫系を刺激する可能性があることを明らかにした主な証拠は、Grad (2004) が結核の治療にタラ肝油を使用したときのものである44。その後、この分野の充実した研究により、ビタミンDには重要な免疫調節機能、特に自然免疫系を増強し、適応免疫反応を抑制する機能があることが報告された。免疫系の細胞は、すべてではないにしても、ほとんどの細胞がVDRとCYP27B1,45およびCYP2R1を発現しており、そのため、循環するビタミンDから1,25(OH)2Dを産生することができる46。腎臓とは異なり、免疫系細胞におけるCYP27B1の制御には、PTHとFGF23,その産物である1,25(OH)2D、カルシウムおよびリン酸レベルのホルモンによる制御が欠けている47。しかし、これらの免疫細胞では、腫瘍壊死因子(TNF)-αやインターフェロン(IFN)などのサイトカインによってCYP27B1が刺激される。47,48 したがって、リンパ腫などの疾患でこれらの免疫細胞がその後活性化されると、1,25(OH)2Dレベルの上昇を伴う高カルシウム血症を引き起こす可能性がある。
自然免疫
自然免疫は、細菌、ウイルス、真菌、原生動物などの侵入してきた微生物に対する最初の防御機構と考えられている。この免疫系は、まず、病原体認識受容体(PRR)を介して微生物またはその生成物を認識し、それが一連のイベントの引き金となって、侵入してきた病原体の除去または破壊に至る。感染体が侵入すると、PRRのサブメンバーであるToll様受容体（TLR）が活性化され、その結果、TLRを発現している細胞を刺激して、サイトカインやさまざまな抗菌ペプチド（AMP）を放出させる50。いくつかの研究により、ビタミンDとその下流の受容体シグナルが、マクロファージやその他の免疫細胞の免疫・炎症活動を制御することで、宿主の抗菌防御を強化する上で重要な役割を果たしていることが明らかになった50,51。これらの研究の中で、マクロファージ50のTLR2/1やケラチノサイト50のTLR2を刺激すると、CYP27B1やVDRの発現が増加することが示された。適切な基質（25(OH)D）レベルの存在下で、これらの細胞は1,25(OH)2D（活性型ビタミンD）を産生しており、その結果、カテリシジンやディフェンシンなどのAMPの放出が誘導された（図2A）。 50,51 TLR-CYP27B1-VDR-カテリシジン経路は、1,25(OH)2Dが試験管内試験でM tuberculosisの増殖を抑制することができるメカニズムとして実証されており52,自然免疫および適応免疫に影響を与える重要な免疫調節因子と考えられている。また、別の臨床研究では、IL-4およびIL-13によるカテリシジンなどのAMPの産生が低下しているために微生物に感染しやすいアトピー性皮膚炎の患者が、ビタミンDの補給によって改善されることが明らかになった54。しかし、残念ながらビタミンD欠乏症患者のM.tuberculosisの治療にビタミンD補給が有益であるという結果は、普遍的に成功したわけではない55,56。
図2 自然免疫系と適応免疫系の調節におけるビタミンDの役割
(A) 自然免疫。感染体の産物によって選択的Toll様受容体（TLR1/2）が活性化されると、VDRとCYP27B1の両方が誘導される。基質となる25(OH)Dが十分であれば、1,25(OH)2Dが産生され、VDRと結合してカテリシジンなどの抗菌ペプチドの生成を誘導し、細胞内の生物を死滅させることができる。(B）適応免疫：樹状細胞で産生される1,25(OH)2Dは、樹状細胞の成熟度と抗原提示能力を低下させ、活性化されたCD4親細胞から分化するTヘルパー細胞のプロファイルを変化させる。正確には、Th1,Th17,Th9細胞の形成を低下させ、Th2とTreg細胞の分化を促進する。その結果、適応免疫経路が全体的に抑制される。
適応免疫系
適応免疫系は、侵入してきた微生物に対する第二の防御機構であり、抗原提示細胞（APC）である樹状細胞（DC）と抗原認識細胞であるTリンパ球およびBリンパ球を介して、抗原特異的な免疫反応を媒介する。そのため、これらのAPCが活性化されると、様々なサイトカインや抗体が産生され、細胞の殺傷が誘導される。Tリンパ球（T細胞）は、CD4ヘルパーT細胞（Th細胞)CD4レギュラトリーT細胞（Treg)CD8細胞傷害性T細胞、ナチュラルキラー（NK）細胞、メモリー細胞など、さまざまなサブグループの細胞から構成されている57。ビタミンDは、VDRシグナルを介してリンパ球に直接作用する場合と、APCのパラクラインシグナルを介して間接的に作用する場合がある。これまでの研究では、ビタミンDがTh1細胞の機能を抑制し、TNF-α、IL-2,顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)およびIFN-βの産生を低下させることが報告されている58,59。一方、ビタミンDは、Th2細胞やTreg細胞の分化・増殖を促進し、IL-4,IL-5,IL-10などの抗炎症性サイトカインの産生を促すことで、Th1,Th17,Th9細胞の発生をさらに抑制し、免疫寛容をもたらす60。したがって、ビタミンDは、T細胞介在性の炎症や不適切な炎症を抑制し、その結果、適応免疫反応を全体的に抑制する（図2B）。
さらに、多発性硬化症などの自己免疫疾患に関与していることが示唆されている細胞傷害性T細胞62にもVDRの高い発現が認められている63。このような背景から、いくつかの臨床研究では、25(OH)D3レベルおよび/またはビタミンDの摂取量と、多発性硬化症、1型糖尿病、関節リウマチ、甲状腺重症、喘息、アトピー性皮膚炎などの多くの自己免疫疾患の発症との間に逆相関があることが示されている。4つの試験のメタアナリシスのレビューでは、ビタミンDの補給がアトピー性皮膚炎の重症度の改善に役立つことが示された。一方、関節リウマチを対象とした他の臨床研究では、Th1細胞やサイトカイン産生に対するビタミンDの抑制効果は確認されていない66。
Chenらは、B細胞のVDR発現量は非常に低く、様々な刺激で活性化されると上昇することを報告している67。その後、ビタミンDがメモリー細胞やプラズマ細胞の生成・増殖を抑制し、免疫グロブリン産生B細胞のアポトーシスを促進して免疫グロブリン産生を抑制するなど、B細胞に直接作用することが確認された18,58,62,68。これらの知見は、ビタミンD3投与が活性化B細胞による免疫グロブリンIgGおよびIgMの分泌を阻害することを明らかにした過去の試験管内試験研究と一致している69。自己免疫疾患の病態生理において自己反応性抗体を産生するB細胞が重要な役割を果たしていることから、ビタミンDがB細胞に与える影響は臨床的に価値がある。
これらを総合すると、ビタミンDの補給は、これらの疾患に対する安全で支持できる治療法と考えることができる。しかし、この仮定を確認するには、より長い治療期間にわたる大規模な研究が必要である。
ビタミンDとレニン-アンジオテンシン系
レニン-アンジオテンシン系（RAS）は、血管抵抗と細胞外液の恒常性の制御に重要な役割を果たしている。70 レニン（速度制限ステップ）の合成と分泌は、体液量、灌流圧、塩分濃度の低下によって刺激される（図3）。70 レニンは腎臓で生成され、肝臓から分泌されるアンジオテンシノーゲンを不活性型のアンジオテンシンIに切断する役割を担っている。アンジオテンシンIは、内皮細胞の表面で、アンジオテンシン変換酵素(ACE)によって活性型アンジオテンシンIIに分解され、アンジオテンシン受容体1または2[AT1RまたはAT2R]という2つの受容体に結合して作用を発揮する70。アンジオテンシンIIの量によってレニンの生成が調節され、AT1Rを介した作用により、アンジオテンシンIIの量が多いとレニンの生成がなくなる71。一方、アンジオテンシンIIの量が少なく、アンジオテンシンII変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）が投与されると、レニンの生成が促進される71。
図3 古典的なRAS経路、カウンターバランス調節経路、およびRAS経路の制御におけるビタミンDの役割を示したもの
注：データの一部はBiesalski.70による。
ACEの新規ホモログであるACE2は、アンジオテンシンIをAT2Rを介して心筋保護作用を持つアンジオテンシン1-9に、アンジオテンシンIIをMas Oncogeneを介して作用するアンジオテンシン1-7にそれぞれ切断することがわかっている（図3）。この切断により、アンジオテンシンIおよびIIは、ACE/アンジオテンシンII/AT1軸に利用されにくくなり、アンジオテンシンの病理学的効果、すなわち、RASの「過剰刺激」とその病理学的結果（炎症、血管収縮、肥大、線維化など）に対抗することになる21,72（図3）。さらに、ACE2は、ACE2/アンジオテンシン1-7/Mas軸を強化し、炎症性RASの活性化を減少させることができる。ACE2は、腎臓、肺、心筋細胞、心臓線維芽細胞、血管平滑筋、内皮細胞など、さまざまな臓器の組織に発現している21,72。
ビタミンD濃度が低い人では、RAS活性とアンジオテンシンII濃度が上昇することが報告されており73,74,逆にビタミンD濃度が高いとRAS活性が低下することが報告されている75。また、ビタミンDがACE2/アンジオテンシン(1-7)/Mas軸に顕著な影響を与え、ACE2の発現を促進すること78や、NFκBの活性化を効果的に阻害すること79などが明らかになっている。
これらの知見は、多くの臨床研究と一致しており、ある研究では 2000 IUのビタミンD3を摂取した人では、血漿レニン活性および濃度が有意に低下することが示され80,別の研究では、循環アンジオテンシンIIレベルの上昇と低ビタミンD状態との間に相関関係があることが示された81。初期の結果では、ビタミンDの血中濃度の上昇とRASの各種パラメータ（レニン、アルドステロン）との間には関係がなかったが、ビタミンD欠乏症のサブグループの結果では、ビタミンD濃度の上昇に伴いレニン濃度の低下が認められた82。
古典的なRAS経路では、レニンによりアンジオテンシノーゲンが切断されてアンジオテンシンIとなり、アンジオテンシン変換酵素(ACE)を介してアンジオテンシンIIに変換される。アンジオテンシンIIは、（AT1R）を活性化し、その結果、血圧が上昇し、さらに血管系に影響を与える。さらに、アンジオテンシンIIは、AT1Rを介してレニン合成を抑制する。アンジオテンシンIがACE2またはAT2Rの活性化を介してAng1-9に、またはアンジオテンシンIIがMas受容体を介してカウンターレギュレーションを行うAng1-7に切断されることで、カウンターバランス調節経路が活性化される。このようにしてRASの活性をコントロールすることで、RASが恒常的なバランスを保つことができる。もし、RASの対抗調節経路が破壊されると、アンジオテンシンIIとレニンの合成量が増加する可能性がある。しかし、ビタミンD（1,25(OH)2D）は、レニン遺伝子のネガティブな発現を介してRASのバランスの乱れを打ち消し、アンジオテンシンIIとは無関係にレニンの合成量を低下させることができる。さらに、ビタミンDはNFκBの活性化を効果的に抑制することができる。
ビタミンDと炎症
最近の研究では、ビタミンDの状態は、免疫反応の制御に重要な役割を果たしていると考えられている1,83-85。また、ビタミンDの免疫調節作用は、多くの自己免疫疾患とビタミンDの状態との間の疫学的な関連を説明する可能性がある86。
また、ビタミンDは、いくつかの感染症に反応して起こるサイトカインストームを軽減することが報告されている86。87 ビタミンDの状態がCOVID-19に与える影響に着目した研究では、ビタミンDがサイトカインストームを軽減し、その結果、重症のCOVID-19患者の死亡率を低下させることが報告された。これらの患者では、インターロイキン2R（IL-2R)インターロイキン6（IL-6)顆粒球コロニー刺激因子（GCSF)マクロファージ走化性タンパク質-1（MCP1)マクロファージ炎症性タンパク質（MIP）1A、TNF-αなどの炎症性サイトカインと、C反応性タンパク質（CRP）などの抗炎症性化合物が顕著に上昇していることがわかった86。
活性型ビタミンDであるカルシトリオールがVDRの遺伝子発現を制御することで、炎症マーカーを減少させることができる86 また、ビタミンDは、マイコバクテリアに感染したマクロファージや肺結核患者の末梢血単核細胞におけるTNF-αを阻害することから88,89,ビタミンDは古くからマイコバクテリア感染症の治療に用いられていた90。
40,41 プラセボ対照試験において、ビタミンDの補給は、酸化ストレスや炎症に関与する炎症性サイトカインTNF-α、IL-6,CRPを減少させることが確認された88。
ビタミンDと血栓症
COVID-19感染症の重症度は、急性呼吸窮迫症候群、心筋炎、微小血管血栓症、サイトカインストームの有無によって規定されるが、これらはすべて、背景に重度の炎症があることを示唆している。92 前述の炎症の制御におけるビタミンDの役割に加えて、最近のエビデンスでは、重度の炎症に伴う血栓イベントへのビタミンDの関与が示唆されている。ビタミンDの欠乏は、COVID-19をはじめとする特定の感染症患者に頻繁に見られる血栓症エピソードの増加と関連していることが明らかになった92。全身または局所的な感染症は、血栓症のリスクを2～20倍に著しく高め、深部静脈血栓症（DVT）／肺塞栓症（PE）などの静脈血栓塞栓症（静脈血栓塞栓症)さらには心筋梗塞などの心血管疾患（心血管疾患）や脳血管イベント（脳卒中）の独立したリスク要因となる93。
これらの要因は、病原体による血栓症に直接影響を与える可能性があり、また、感染症がこれらの要因を介して血栓症のリスクを高める可能性もある94。さらに、Neisseria meningitidis、Staphylococcus aureus、そして最近ではCOVID-19による感染症では、急性心筋梗塞を含む心血管疾患の増悪が観察されている95。このことは、ビタミンDと感染症による血栓症の関係を複雑にしている。いくつかの研究では、ビタミンDの欠乏と血栓症リスクとの間に直接的な相関関係があることが示唆されている。94 静脈血栓塞栓症の危険因子を評価した前向き研究では、積極的に日光浴をする女性は静脈血栓塞栓症発症のリスクが30%低く、冬期にはリスクが50%高くなることが明らかになった。96 著者らは、この結果を、血栓症イベントの減少におけるビタミンDの潜在的な役割によるものとしている。96 閉経後の女性36,282人を対象とした無作為化対照試験では、低用量のビタミンDサプリメントが脳卒中とがんによる死亡率を低下させることが明らかになった。COVID-19感染症では、静脈および動脈の血栓塞栓イベントが約28%の症例で発生し、重症度の指標となっている。98,99 このようなCOVID-19感染症の重症入院症例の約70%において、ビタミンDの欠乏が認められた99。これらの知見に基づき、COVID-19感染症における血栓症の発生を予防または緩和するためのビタミンDサプリメントの役割は、ここ数ヶ月の間に研究者の間で大きな注目を集めている100。しかし、重症のCOVID-19感染症患者にビタミンDサプリメントを定期的に投与することが有益であるかどうかについては、確かなデータは存在しない。
ビタミンDが血栓イベントを減少させる実際のメカニズムは、まだ解明されていない。提唱されている説の一つは、ビタミンDが抗凝固性糖タンパク質であるトロンボモジュリンの発現を上昇させ、重要な凝固因子の発現を低下させることで抗凝固作用を発揮するというものである101。もう一つの説は、ビタミンDがRASに影響を与えることで血栓症を減少させるというものである76。
ビタミンDはRASを負に調節し、レニンの発現と合成を抑制する82,102（図3）。これにより、RASが血圧や血管系に及ぼす負の影響が軽減される103。さらに、ビタミンDは、SARS-CoV-2の重要な侵入口となるRASの一部であるACE2の発現を増加させる103。SARS-CoV-2が細胞内に侵入すると、ACE2の発現が阻害され、その後、肺障害や肺炎を引き起こす103。ビタミンDを介したACE2受容体の誘導は、COVID-19における重篤な肺障害に対する保護メカニズムとして提案されている76,102。
ビタミンDとインフルエンザ
インフルエンザは、エンベロープ型のウイルスによって引き起こされる感染症で、直接ウイルスに感染するか、免疫反応を阻害することによって呼吸器に影響を与える2。このような環境下では、インフルエンザウイルスは体外で長く生存することができる2。
エドガー・ホープ・シンプソンは、インフルエンザの季節変動が日照時間の減少に依存していることを最初に示唆した。彼は、紫外線量の減少が活性型ビタミンD（1,25(OH)2D）のレベル低下に関係しているという仮説を立てた。ZykovとSosunovは、接種後48〜72時間後にインフルエンザウイルスの回収を試みたところ、9月(16%)よりも12月(40%)の方がウイルスの排出量が多いことを発見した。また、ウイルスの排出量は冬よりも夏の方が大幅に少なく、これはUVB光の照射やビタミンDなどの特定の要因に起因すると考えられている106。さらに、ビタミンDは、ヒトの初代単球、好中球、ナチュラルキラー細胞、および気道を覆う末梢細胞におけるディフェンシンなどの抗菌物質の発現・産生による自然免疫の増強を介して、インフルエンザウイルス感染を予防する効果があることがわかっている104,106。
ビタミンDは、抗菌物質の発現に影響を与えるだけでなく、前述のようにサイトカインの放出を制御することで炎症を抑えることも報告されている。さらに 2008年には、AloiaとLi-Ngによって、無作為化比較試験（RCT）によるビタミンDの劇的な予防効果の証拠が発表された。Martineauらは、26の適格な無作為化対照試験のシステマティックレビューとメタアナリシスにおいて、ビタミンDの補給がARTI（急性呼吸器感染症）のリスクを有意に減少させることを報告している105。また、数日間のビタミンDの薬理学的投与（1000-2000 IU/Kg/日）が、冬にピークを迎えるウイルス性呼吸器感染症の治療に有用であることも報告されている108。106 したがって、ARTIの予防におけるビタミンDの実際の役割を明らかにするためには、さまざまな年齢層や特徴を持つ集団を対象に、適切に実施された大規模な前向き無作為化対照試験が依然として必要であると考えられる。
以上のことから、ビタミンDによる病原性抗菌ペプチドの発現の促進とサイトカインの発現の抑制は、インフルエンザの予防に有望な役割を果たすと考えられる。しかし、様々な臨床場面で確固としたガイドラインを作成するには、文献からのデータがまだ不足している。例えば、インフルエンザのリスクがある集団（高齢者など）に対して、冬期前や冬期中にビタミンDレベルをチェックしたり、ビタミンDサプリメントの投与を検討したりすることが必要である。このような状況で実践的な推奨を行うためには、有効な科学的研究が必要である。
ビタミンDと結核
109 WHOの報告によると、結核の罹患率は低下しているが 2015年から 2020年の間に20%削減するという2020年のマイルストーンを達成するには十分な速度ではない。109 結核菌（MTB）は、メチル分岐鎖脂肪酸を含む複雑な細胞膜を持っているため、免疫機構から逃れることができ、宿主の細胞内で長期間生存することができる。細胞表面に発現したMTBの成分は、マクロファージに存在する様々なTLR（toll-like receptor）ファミリーのメンバーと複雑な相互作用をしている10。このような複雑な相互作用は、他の合併症やHIVなどの共感染による疾患の併発につながり、治療をより困難にする111。
ビタミンDは、結核を緩和する新しいアプローチの可能性がある。112,113 ビタミンDは、感染症に対する免疫調節作用を特徴とするため、結核の進行を防ぐ保護薬としての効果に関する仮説が最近の研究で評価されている。Nonoahamらは 2008年に結核におけるビタミンDの役割を検討したシステマティックレビューとメタアナリシスにおいて、結核患者のビタミンDレベルは対照群に比べて有意に低いと結論づけている114。1,25(OH)2Dの合成は、VDRを介した抗菌ペプチドカテリシジンのトランザクティヴ化を助け、細胞内のMTBを死滅させることが明らかになった116。パキスタンの結核患者とその家族（N=129）を対象としたコホートでは、活動性結核患者の79%がビタミンD濃度が低いことが明らかになった117。さらに、ビタミンD濃度の低下は、結核への進行リスクの拡大と関連していた117。韓国の結核患者のビタミンD濃度に関する研究でも、同様の結果が報告されている83。結核患者は、対照群に比べてビタミンD欠乏症の有病率が高いことが判明した。この研究では、患者のほぼ半数（48人、51.1%）が重度のビタミンD欠乏症（⩽10ng/mL）であったのに対し、対照群では重度の欠乏症はわずか8.2%（N=23）であった。83 両群間の差は統計的に有意であった。同様に、Aibanaらは、ビタミンD濃度の低さが用量依存的に結核疾患への進行リスクの増加と関連し、重度のビタミンD欠乏症を持つHIV陽性者では結核疾患のリスクが最も高いことを例示した119。ある無作為化比較試験では、標準的な短期治療としてフェニル酪酸とビタミンD3を併用して結核を治療したところ、カテリシジンLL-37の発現が増加し、ex vivoでのマクロファージにおけるMTBの細胞内死滅が促進されたことが報告されている112。これらの知見に基づき、多くの研究者はビタミンD欠乏が結核患者の身近な危険因子であると提唱している120。
複数の臨床試験において、ビタミンDの欠乏と活動性結核への進行との間に正の関連性が指摘されているにもかかわらず、他のいくつかの研究ではデータが一致していなかった。例えば、ある試験では、ビタミンD欠乏症の膨大な集団において、週1回、14,000IUのビタミンDを経口補充することで、25(OH)Dレベルを安全に上昇させる効果があることが示唆されたが、プラセボと比較して結核のリスクを低下させる結果にはならなかった121。同様に、結核患者に対するビタミンD補助食品の効果を調査した無作為化比較試験の最近のレビューでは、明確な臨床効果は認められなかったとしているが、いくつかの試験では、ベースラインで25(OH)Dレベルが低い人にビタミンDを毎日または毎週投与した場合に、この介入の保護効果が最も顕著になることが示されている122。また、別の無作為化比較試験では、経口ビタミンDもL-アルギニンも肺結核の臨床転帰に明確な影響を及ぼさないことが示唆されている123。これらの試験はいずれも結核感染におけるビタミンDの役割に関して否定的な結果を示しているが、これらの試験のほとんどには複数の限界があり、特にビタミンDレベルの測定や結核の診断検査の評価過程に限界がある。そのため、今後の無作為化比較試験では、結核の予防と管理におけるビタミンDの補給の効率性を精査するために、その品質とデザインを正当化する必要がある。このようなエビデンスを得るためには、スクリーニング戦略の実現可能性と費用対効果、および健康アウトカムの面でのメリットを示すことが必要である。しかし 2011,内分泌学会の臨床診療ガイドラインは、結核を含む肉芽腫形成性疾患の患者など、ビタミンD欠乏のリスクが高いグループでは、測定が必須であると勧告している24。
ビタミンDとヒト免疫不全ウイルス（HIV）について
HIVは世界的な健康問題であり、7,500万人が感染し、世界で約3,200万人が死亡している124。HIV感染者は、慢性的な薬物の副作用と、心血管、代謝性疾患、神経認知障害、腎疾患、骨疾患、がんなどの加齢に伴う病的状態の両方により、健常者と比較して高い罹患率を示しているようである。これらの慢性疾患は、継続的な炎症、栄養不足、HIV感染そのものを含む複数の原因により、一般集団と比較してHIV患者では早期に発症しているようである124,125。
いくつかの研究では、1,25(OH)2D濃度の低下が、HIV感染者の罹患率および死亡率の増加に関与している可能性が示唆されている。124,126 Mansuetoらは、HIV感染者におけるビタミンD欠乏症の有病率が70〜85%であることを示した124。ビタミンD欠乏症は、HIV感染者では、抗レトロウイルス薬併用療法（cART）が奏功していても頻繁に見られる126。HIV感染者のビタミンD欠乏症の説明としては、HIV自体やAIDS関連感染症によるTNF-αの過剰活性化が考えられ、副甲状腺ホルモンによる腎の1,α-水酸化酵素の刺激作用を阻害することが挙げられる126。もう一つの可能性としては、HIV腎症が原因で、25(OH)Dの低下に対応して腎臓で正常に行われるはずの、25(OH)Dの1,α-水酸化による1,25(OH)2Dへの変換に障害が生じていることが挙げられる126,127 腎機能に異常があるHIV患者では、ビタミンDのモニタリングを慎重に行う必要がある。126,127 腎機能に異常のあるHIV患者では、ビタミンDを注意深くモニタリングする必要がある。126,127 食欲不振による消化器系の低下、肝機能障害、抗レトロウイルス薬によるビタミンDの代謝阻害などが考えられる。黒人民族の人々が白人民族の人々よりもビタミンD欠乏症に陥りやすいことがよく知られているように、ビタミンD欠乏症が記録されているアフリカに広く分布している。126 cARTを開始するすべてのHIV感染者に十分なビタミンDの貯蔵を強調することで、より良い結果が得られるという希望があるかもしれない。
ビタミンDがHIV感染を媒介する役割は、適応免疫細胞や自然免疫細胞に発現しているVDRを介した免疫調節作用に関係していることが提唱されている126。また、ビタミンDは、リンパ球の活性化を直接制御したり、抗原提示細胞（APC）に影響を与えたりすることで、適応免疫系のTリンパ球やBリンパ球の機能に深く関与している129。10人のAIDS患者から採取した単球を対象としたある研究では、1,25(OH)2Dとインキュベートすると走化性が有意に増加した。別の実験では、1,25(OH)2DはHIV陽性患者のマクロファージ中のMycobacterium avium菌の数を減少させる傾向があり、これらの人々の罹患率を低下させる可能性がある130。
また、ビタミンDは、抗ウイルス遺伝子の発現を誘導し、CD4+T細胞のウイルス共同受容体であるC-Cケモカイン受容体タイプ5（CCR5）を減少させ、試験管内試験では、HIV-1を制限するCD38+HLA-DR+免疫表現型を促進し、T細胞におけるHIV-1の感染を抑制することがわかった131。
HIV患者におけるビタミンD欠乏症の疫学的な関連性を評価した研究や、臨床的な結果を評価した研究がある。いくつかの微量栄養素の欠乏は、AIDSへの進行率、HIV関連の罹患率や死亡率の上昇と関連している126。16,599人のHIV-1感染者を対象とした前向き観察オープンコホート研究であるEuroSIDAでは、25(OH)Dレベルが最低値（12ng/mL未満）であることは、中央値で5年間の追跡調査において、AIDSイベントおよび全原因死亡の発生と確実に関連していることがわかった132。
CD4+数の回復は、HIV患者の死亡率の低下に重要な役割を果たすため、縦断的研究では、HIV陽性患者のCD4+T細胞の回復に対するビタミンDの状態の影響を分析した。Azizらは、HIVに感染した女性204人を対象に、ビタミンDの欠乏は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）開始後の後期CD4+回復の低下と関連すると結論づけている133。Haugらは、HIV感染者におけるビタミンDの低値と罹患率との関連を研究した134。彼らの研究では、ビタミンDの血清レベル[1,25(OH)2 D]は、HIV感染者のCD4+数と有意に正の相関があった(P<0.05)。134 さらに、これらの患者のビタミンDの異常な低下は、他のHIV感染者よりも生存期間が短いことと有意に関連していた(P<0.01)。別の研究では、AIDS患者およびAIDS以外の疾患(肝臓、心血管、腎臓、癌)のCD4+数を中央値で5年間の追跡調査を行った135。この研究では、CD4+数が多いほど、HAARTを受けているHIV被験者のAIDSおよび非AIDS関連疾患の発生率が低いと結論づけている135。他のいくつかの前向き研究では、ビタミンDの欠乏がHAART開始後のCD4+回復の遅れと関連していると結論づけているが、これはビタミンDが免疫防御の活性化に重要な要素であるためと考えられている。これらのメカニズムは、ビタミンDの欠乏と、進行したAIDS、MTB、HCVを含むHIV患者の感染症の発生率および重症度との関連性を支持するいくつかの研究の結論を説明しているかもしれない136。ビタミンDは、免疫および代謝機能における広範な作用に基づいて、HIV関連の死亡率を予防する役割を果たす可能性がある136。既存のデータによると、ビタミンDレベルが低いHIV患者の罹患率およびHIV関連の日和見感染症に重要な役割を果たす可能性がある。しかし、この関連性は大規模な研究では調べられていない。
ビタミンDレベルは、タンザニアで登録された884人のHIV感染妊婦を対象とした前向きコホート研究で評価された。128 中央値70カ月の追跡期間中、HIV関連合併症がモニターされた。ビタミンD濃度が低かった女性は，追跡調査の最初の2年間に診断された急性上気道感染症の発生率が有意に高かった（HR：1.27 [1.04-1.54]）．128 低・中所得国のHIV感染者を対象としたコホート試験では、HAART開始時のビタミンDの欠乏は、その後96週間の結核発症リスクの増加と独立して関連していた137 Coelho et al, Coelhoらの研究では、1ng/mLのカルシジオール(25(OH)D)がCD4+細胞数を3.3個/mm3増加させることが示され、ビタミンDの補給が免疫回復に有用であることが示唆されている138 Doughertyらも同様の結論を報告している。現在、入手可能なエビデンスによると、HIV感染者におけるビタミンDの補給には潜在的な役割があると考えられている。しかし、これらの患者への適切な補給方法を決定するためには、包括的な研究が必要である。ビタミンDの補給は、特に資源が限られた環境において、HIV感染者の健康と生活の質を向上させる安価で簡単な方法であるため、この関連性を確認することは非常に重要だ。実質的な証拠がないにもかかわらず、内分泌学会の臨床診療ガイドラインでは、ビタミンD欠乏症のリスクが高いHIV感染者グループでは、25(OH)Dの測定が妥当であると勧告している24。今後の課題は、HAARTを開始するすべての患者に対して、ビタミンDによる経験的補充療法を検討すべきかどうかである。
ビタミンDとCOVID-19
現在、世界は2020年3月に世界保健機関（WHO）が宣言したSARS-CoV-2を原因とするCOVID-19パンデミックに直面している140,141この感染症は 2019年末に中国湖北省武漢市で出現した新型コロナウイルスによるもので 2020年2月11日にWHOによってCOVID-19と命名された。しかし、コロナウイルスファミリーは過去に2つのパンデミックを起こしていた。最初のパンデミックは2002年に中国で始まり、重症急性呼吸器症候群、（SARS）-CoVと名付けられ、次のパンデミックは中東で報告され、中東呼吸器症候群、（MERS）-CoVと名付けられた。
これらのコロナウイルスによる感染症は、動物からヒトへの感染から始まった。SARS-CoV や MERS-CoV の感染と同様に、142 SARS-CoV-2 に感染した患者は、発熱、非生産的な咳、呼吸困難、筋肉痛、白血球数の正常または減少、肺炎の放射線学的変化などの臨床症状を呈する143。ARDSは、肺の炎症反応に加えて、制御不能な酸化ストレスを伴う炎症反応が誇張された結果として生じるものである。91 COVID-19のパンデミックは急速に広がり、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こした。60歳以上の患者では、リンパ球、血小板、C反応性タンパク質、乳酸脱水素酵素などの血漿中の正常値が変動するなど、全身的な変化が見られることが報告されている145。また、COVID-19症例では血栓・塞栓形成の増加が認められ、酸素飽和度低下や急性呼吸困難の原因とされている146,147。したがって、SARS-CoV-2感染症の管理と予防のための適切なアプローチを見つけるためには、基礎となる化学的・免疫学的プロセスを理解することが不可欠である。以下では、COVID-19患者に生じる可能性のある病理学的プロセスの一部と、ビタミンDレベルやその他の関連因子が、この感染症を克服し、その病理学的結果を人体システムに及ぼす影響を軽減するためにどのように貢献できるかを説明する。
ウイルスの侵入とサイトカインストーム
ウイルスが吸入されると、鼻腔の上皮細胞に入り、1～2日で複製が始まるが、患者は無症状のままで、自然免疫細胞による重大な影響を受けることはない148。ウイルスが下気道に移動して肺に到達すると、強い自然免疫反応が引き起こされる。SARS-CoVと同様に、SARS-CoV-2は、そのスパイク（S）タンパク質に結合して標的細胞に侵入する受容体としてのNisACE2を必要とする。このエンドサイトーシスが起こると、膜からのACE2の放出が促進され、SARS-CoV-2によるACE2発現のさらなるダウンレギュレーションと相まって、RAS21,149に対抗する制御活性が失われる（図3）。このようなRAS制御のアンバランスは、アンジオテンシンIIの蓄積とレニン合成を増加させ、SARS-CoV感染の免疫エフェクター細胞による炎症性サイトカイン(IFN-α、INF-γ、TNF-α、IL-1ß、IL-6など)やケモカイン(CCL2,CCL3,CCL5,CXCL8など)の循環中への広範な放出を引き起こし、サイトカイン・ストームの始まりとなる150,151。その結果、COVID-19患者で観察されたように、このサイトカインストームは、一連の血管変化を伴う身体への激しい攻撃につながり、特に心臓に既存の病変がある場合には、ARDSと心筋・血管の損傷の両方に寄与する可能性がある152 。ビタミンDはまた、NFκBの活性化を効果的に抑制し、ウイルスのクリアランスを損なうことなく、気道上皮におけるウイルス感染に対する炎症反応を低下させることができる79（図3）。したがって、SARS-CoV-2のRASへの影響は、ビタミンD欠乏状態にある患者の場合、より悪化すると考えられる。このことは、ビタミンDがレニン発現とRAS活性の負の調節因子であり、SARS-CoV-2感染とサイトカインストームに起因するバランスの崩れを打ち消すことができることを明らかにした研究結果によって裏付けられている77。
SARS-COV-2の病原体
SARS-CoV-2が細胞内に侵入すると、免疫系はウイルス全体または表面エピトープの一部を認識して、自然免疫または適応免疫を引き起こす。ウイルスの認識は、病原体認識受容体（PRR)すなわちToll様受容体（TLR）を介して行われ、インターフェロン（INF）の放出を促す153。さらに、ウイルスが細胞内に侵入すると、APCに提示され、APCは様々なサイトカインや抗体を産生したり、細胞を死滅させたりすることで、感染細胞の抗ウイルス免疫を引き起こす。SARS-CoVと同様に、SARS-CoV-2の抗原ペプチドは、主要組織適合性複合体（MHC）（ヒトではヒト白血球抗原（HLA））に提示された後、ウイルス特異的な細胞傷害性Tリンパ球（CTL）に認識され、ウイルス感染細胞の排除と殺傷に重要な役割を果たす153。樹状細胞は、APCとして、MHC IおよびII分子と複合したウイルス抗原ペプチドの提示に関与し、サイトカインの放出とCD8の細胞傷害活性を促進する154。したがって、ウイルスに対する免疫反応の全体的な結果として、TNF-α、IL-6,IFN-α / γなどの炎症性サイトカインの分泌が促進されるとともに、抗炎症性サイトカインが減少する154。
前述のように、ビタミンDは、炎症性のTヘルパー(Th)1サイトカイン(TNF-αおよびIFN-γ)の産生を抑制し、マクロファージによる抗炎症性サイトカインの発現を増加させることに効果的に寄与し、サイトカインストーム効果のさらなる抑制につながる57,155。一方、自然細胞性免疫は、マクロファージにおけるビタミンDの作用により、TLR2/1の活性化を介してAMPカテリシジン(LL-37)やディフェンシンの発現を増加させることで、相対的に強化することができる156,157(図2A)。つまり、VDRシグナルがAMPカテリシジンの活性化につながり、感染時のオートファジーシステム、サイトカイン/ケモカインの生成、自然免疫・適応免疫反応とのクロストークを調節していることになる156,157。
免疫系からの逃避
コロナウイルスは、宿主細胞内で生存するために、免疫感知を回避するための複数の戦略をとる。SARS-CoV-2にも同様の回避メカニズムが想定され、採用される可能性があるが、現在のところ報告された情報はほとんどない。微生物には病原体関連分子パターン（PAMPs）が存在し、宿主細胞内のパターン認識受容体（PRRs）によって認識され、その侵入を制御することができる。157 また、SARS-CoV-1と同様に、SARS-CoV-2も感染した気管支細胞でのINFクラスの産生を抑制することができる158。この細胞培養の結果は、重症のCOVID-19患者では、軽症や中等症の患者に比べてIFN-Iが顕著に減少したという臨床研究の結果と一致している159。これらの知見は、ビタミンD3がSARS-CoV-2感染症対策に大いに役立つという提案を裏付けている159。
SARS-CoV-2感染時にビタミンD欠乏症と危険因子を併発した患者の影響
COVID-19の主な症状として、発熱性サイトカインが全身に流入した結果、85%の症例で熱病が考えられるが、45%の症例では、発熱、咽頭痛、鼻づまり、呼吸困難、乾いた咳、放射線学的変化などの症状が早期に報告されている160。前述のように、SARS-CoV-2 によって引き起こされる肺組織の損傷は、通常、敗血症性ショックを伴う ARDS を引き起こす可能性があり、これらはいずれも集中治療室（ICU）への入院や、特に 60 歳以上の患者の死亡率を高める主な原因と考えられている160。
さらに、入院したCOVID-19患者のほとんどは、重度の炎症の兆候と、ビタミンDの欠乏を含む低栄養状態を呈していた。さらに、数日以内にかなりの割合の患者が、非侵襲的な人工呼吸や持続的な気道陽圧を必要とする呼吸不全を発症している160。SARS-CoV-2がACE2受容体を介して侵入する際に呼吸器内皮が損傷を受けると、内皮機能障害が生じ、その結果、不十分なビタミンDとその受容体（VDR）との結合が阻害され、その結果、炎症プロセスがさらに進行し、COVID-19の重症化リスクが高まる162。このように、GSHが減少すると、感染症の際に発生する酸化ストレスに打ち勝つことができなくなる。また、ビタミンDの作用を高めることもできなくなる。
さらに、肥満により免疫機能が低下すると、肺胞が損傷し、ウイルスの発生と免疫細胞の損傷により、免疫学的プロセスの不適応なサイクルが引き起こされる可能性がある。2型糖尿病患者では、高インスリン血症により、脂肪細胞内にビタミンDが捕捉されてさらに減少し、赤血球、血小板、内皮細胞間の細胞膜の負電荷が減少して、凝集と血栓症が増加する164。
SARS-COV-2に対するビタミンDの様々な効果を示す実験および臨床研究
165 ビタミン D 欠乏症は COVID-19 の重症化リスクの上昇と関連することも報告されている。166 ビタミン D 欠乏症が多く見られる集団に適切なビタミン D を補給することで、COVID-19 の重症化リスクを低減できる可能性が高いと考えられる。
急性呼吸窮迫症候群(ARDS)の動物モデルでは、ビタミンDの前処理は、COVID-19の発症に重要な受容体であるRASの発現とACE2の活性を再調節することにより、肺傷害の軽減に有効であった167。実験室で確認された SARS-CoV-2 感染症に関する最近のレトロスペクティブ研究では、血清 25(OH)D レベルが上昇すると軽快するオッズ比が増加することから、ビタミン D の補給が COVID-19 感染症患者の臨床転帰を改善する可能性が示唆されている169。
しかし、COVID-19感染症の予防や感染症の重症化に対するビタミンDの役割を明確にするコホート研究や臨床試験は十分ではない。この研究で著者は、ビタミンD3が十分な状態（30ng/mL以上）にある患者はCOVID-19の症状が中等度であるのに対し、ビタミンD3が欠乏している患者（20ng/mL未満）の72.8%は症状が重度であることを明らかにした169。血清25(OH)Dの適切なレベルを達成することは、VDRシグナルがTLRの発現を調節することによってウイルス性呼吸器感染症169に対する防御プロセスを媒介するために非常に重要だ。
適応免疫系の免疫調節におけるビタミンDの役割については、広範な実験および臨床研究が行われているが、臨床結果についてはいまだに議論がある。ビタミンDとその感染症への影響については、多くの無作為化比較試験が行われているが、これらの試験の多くは、ビタミンDの吸収率が民族、季節、地理的分布、生体内試験および試験管内試験におけるビタミンD投与量の違い、さらには測定に使用された特定の実験方法によって異なるため、同質性の欠如に起因する複数の限界がある。さらに、ビタミンDは、細胞の増殖、分化、アポトーシス、血管新生に関連するいくつかの遺伝子の発現を制御しているが、ビタミンD経路の遺伝的変異は上気道感染症のリスクに影響を与えるため、ビタミンDの補充に応じて得られる結果が変化することの説明になるかもしれない169。
呼吸器感染症における高用量のビタミンDの役割については、いくつかの観察的疫学研究や無作為化比較試験が行われている169。一方、最近行われた無作為化二重盲検プラセボ対照臨床試験では、中等度から重度のCOVID-19感染症の入院患者において、高用量のビタミンD3を単回投与しても、入院期間が有意に短縮されず、その他の臨床的に重要な転帰も改善されないことが明らかになった。しかし、この研究にはいくつかの限界があり、その中には、登録された患者の割合が低かったことや、幅広い投薬レジメンを受けた患者にいくつかの併存疾患があったことが含まれており、不均一性により結果に影響を与えた可能性がある。
現在までに、COVID-19 の治療にいくつかの薬剤が試みられているが、その安全性と有効性に関するデータを提供するエビデンスに基づく臨床試験はまだ発表されていない171-175。ビタミンDは、他の効果のない薬剤の代わりに、より安全で適切なものとして提案されている。177,178 ビタミンDの測定と補給は世界中のすべての病院で可能であり、ビタミンDはシンプルで無害なサプリメントであり、COVID-19の重症度を軽減する上で重要な役割を果たす可能性があることから、COVID-19患者に対するビタミンDの補給を、可能性のある治療法として、あるいは補助療法として広く評価することは妥当であると考えられる。あるいは、ビタミンD欠乏症を大量に治療することで、COVID-19を含むウイルス感染症、特に冬場のウイルス感染症を予防できるのではないかという仮説もある。
また、25(OH)Dの循環レベルとレドックス状態の間に正の相関関係があることや、GSHが血清25(OH)Dを増加させる能力があることが確認された最近の研究に基づいている。さらに、適切なレベルのビタミンDによって増強されたGSHは、感染症の炎症過程で生じる酸化ストレスを防ぐ役割を持っている42。したがって、ビタミンDとGSHの前駆体であるL-システインを組み合わせて補給することは、COVID-19感染症の罹患率と死亡率を予防・減少させるステップとなるであろう。
最後に、Rothらによる最近の研究（まだプレプリント）では、LL-37がSARS-CoV-2のSタンパク質に結合し、ACE2受容体との結合を阻害することで、ウイルスの細胞内への侵入を防ぐ可能性があることが報告されている。これらの結果から、ビタミンD、LL-37,COVID 19感染症の重症度の間に生化学的な関連性があることが確認された179。したがって、この研究は、LL-37の誘導を介してSARS-CoV-2感染症から保護するためにビタミンDを予防的に使用すること、あるいはCOVID-19感染症の重症度を減少させるためにLL-37を吸入および全身に塗布して直接使用することを支持することができる179。
これらを総合すると、ビタミンDの補給は、これらの疾患に対する安全で支持できる治療法と考えられるが、この仮説を確認するには、より長期の治療期間を対象とした大規模な研究が必要である。
結論
ビタミンDは、VDRの遺伝子発現を制御することで、炎症性免疫反応の調節に関与している。ビタミンDは、TNF-αやIFN-γなどの炎症性サイトカインを減少させ、IL-10などの抗炎症性サイトカインを増加させる。また、ビタミンDは、感染症に伴う血栓塞栓症の発生を抑制する。抗凝固性糖タンパク質（特にディフェンシン）の発現上昇、重要な凝固因子の発現低下、RAS系の阻害、ACE2受容体の誘導などにより、抗凝固作用を発揮する。また、ビタミンDは、GSHの発現を上昇させることで、感染症の際に生じる酸化ストレスを減少させる重要な役割を担っている。
ビタミンDの欠乏は、結核、インフルエンザ、HIV、COVID-19などの感染症のリスクを高めることが報告されている。このような場合にビタミンDを補給することで、感染症の発症リスクを低減したり、重症度を軽減したり、重篤な合併症を予防したりすることが提案されている。しかし、この仮説を肯定または否定する確かな証拠に基づくデータはこれまでに存在していない。現在の文献では、さまざまな研究の結果が矛盾している。インフルエンザでは、ビタミンDは、ヒトの初代単球、好中球、ナチュラルキラー細胞、および気道を覆う末梢細胞におけるディフェンシンなどの抗菌物質のアップレギュレーションと産生による自然免疫の強化を介して、インフルエンザウイルス感染を予防する効果があることがわかっている。結核では、ビタミンDの補給は、AMPカテリシジンの産生とそれに続く細胞内MTBの殺傷を通じて、MTBの成長と複製を抑制した。HIV患者では、ビタミンD欠乏症が蔓延している。この欠乏は、HIV患者がTNF-αの過剰活性化やHIV腎症により1,α-水酸化酵素が障害されることに起因する。逆に言えば、HIV患者のビタミンD欠乏はCD4+の回復を遅らせることになる。ビタミンDは、COVID-19の感染予防にさらに不可欠な役割を果たしている。コロナウイルスは、ACE2受容体に結合して宿主細胞に侵入した後、その受容体の発現を阻害することで、肺障害や肺炎を引き起こす。一方、ビタミンDは、RASへの負の影響を介してACE2受容体の発現を亢進させ、その後、サイトカインストームを減少させ、COVID-19感染症の重症化を抑制する。また、ビタミンDは、適応免疫の調節、Th1応答の抑制、サイトカインの合成と放出の抑制を介して、SARS-CoV-2感染に伴うサイトカインストームを軽減する。
ビタミンD欠乏症は、異なる民族性、地理的分布、ビタミンD経路の遺伝的変異、肥満、糖尿病、高血圧などの併存する危険因子を考慮すると、世界のあらゆる地域で一般的かつ広範に見られる疾患である。このことは、SARS-CoV-2を含む様々な感染症において、ビタミンDの補給が有益であることを示した研究が相当数あるにもかかわらず、賛否両論の結果が報告されていることの説明にもなる。ビタミンDの測定は世界中のすべての病院で可能であり、ビタミンDの補給は簡単で無害な方法であり、いくつかの感染症の予防や治療（COVID-19を含む）において有望な役割を果たす可能性が高いため、これらの症状におけるビタミンD補給の役割を検討するために、大規模でデザイン性の高い多施設共同無作為化対照臨床試験を実施することは妥当である。また、L-システインを用いたアジュバント療法は、ビタミンDの代謝を促進することで、ビタミンD補給の成果を向上させることができるのかどうかという点についても検討する必要があるであろう。
ビタミンDが多くの感染症や感染プロセスと関連していることは明らかであるが、さらなる研究が必要である。我々は、感染症にかかりやすい人々をスクリーニングし、それに応じてケアを最適化することを推奨する。しかし、広範なスクリーニングが困難であったり、アクセスできなかったりする場合には、日照時間が短い人（受刑者、介護施設の人、慢性感染症の患者など）など、リスクのある人々に対して、ビタミンDの補充量による経験的治療を行うことができる。冬季にビタミンDの貯蔵量を最適化することで、急性ウイルス感染症のリスクを減らすことができる。骨の健康のために十分なカルシウムを摂取した上で、週に50,000ユニットのコレカルシフェロールを3ヶ月間摂取することをお勧めしている。