COVID-19病因に対する亜鉛補給の潜在的効果

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The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19 Pathogenesis

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365891/

要旨

現在のコロナパンデミックでは、このウイルス性疾患に対する新しい治療法が急務となっている。世界中で急速な広がりと膨大な数の患者が感染しているため、費用対効果が高く、世界的に入手可能で、安全性が高く、副作用が少なく、簡単に使用できる治療法が非常に求められている。

そこで本レビューでは、亜鉛が上記の基準をすべて満たしていることから、亜鉛を単独で、あるいは他の戦略と組み合わせて、予防・治療薬としての可能性を論じていく。個々の亜鉛の状態とウイルス性および呼吸器感染症との関連性に関する様々なデータが利用可能であるが、COVID-19に関する研究エビデンスは今のところ不足しているが、他の人が示したように仮定することができ、亜鉛補給による免疫応答の再バランスに焦点を当てて、この観点から詳述している。

特に、ウイルス誘発性血管合併症における亜鉛の役割については、これまでほとんど議論されていない。興味深いことに、COVID-19について記載されているリスク群のほとんどは、亜鉛欠乏症と関連していたグループと同時に存在している。亜鉛は呼吸器上皮のような自然組織のバリアを維持し、病原体の侵入を防ぎ、免疫系と酸化還元系のバランスのとれた機能に不可欠であるため、亜鉛欠乏はCOVID-19の感染と有害な進行を引き起こす要因に加えられると考えられる。

最後に、亜鉛の直接的な抗ウイルス特性から、亜鉛の投与はほとんどの集団、特に亜鉛の状態が最適以下の人にとって有益であると推測できる。

キーワード

亜鉛、COVID-19、SARS-CoV2、2019-nCoV、コロナウイルス科、亜鉛欠乏症、免疫系障害

序論

微量元素である亜鉛が、あらゆる種類の免疫システムの発達と機能に重要であることは、多くの研究で証明されている(1-3)。亜鉛が欠乏すると、すべての免疫細胞の数が変化し、機能不全に陥るため、亜鉛が最適でない状態の被験者は、感染症、自己免疫疾患、癌のリスクが高くなる(3-6)。栄養不良に加えて、亜鉛欠乏のリスクグループには、高齢者や様々な炎症性疾患や自己免疫疾患の患者が含まれており、これについては後ほど詳しく説明する(7, 8)。軽度の亜鉛欠乏は大部分が不顕性であるため、ほとんどの人には気づかれない。しかし、世界保健機関(WHO)は、世界人口の少なくとも3分の1が亜鉛欠乏症の影響を受けていると想定している(9)。亜鉛欠乏症は世界全体の深呼吸器感染症の16%に関与しているという事実(9)は、亜鉛欠乏症とCOVID-19の感染および重度の進行のリスクとの関連性に関する最初の強力なヒントを提供し、亜鉛補給の潜在的な利点を示唆している。

COVID-19の最も一般的な症状は、嗅覚と味覚の障害、発熱、咳、喉の痛み、全身の脱力感、手足の痛み、鼻水などの痛み、そして場合によっては下痢である(10)。以降の章では、これらの症状のほとんどを亜鉛の恒常性の変化と関連づけ、図1にまとめられているように、亜鉛がこれらの症状を予防したり、軽減したりする方法を説明していく。

図1

COVID-19のウイルス性機序と亜鉛のデータでどのように対抗するか。(1) 亜鉛欠乏の既知の危険因子(青丸)と重度のCOVID-19感染の素因(赤丸)の印象的な交差がある。(2,3) 亜鉛(Zn)の補給は、宿主細胞の抗ウイルス反応をサポートしながら、すでにウイルスの侵入を防ぎ、その複製を抑制している可能性がある。(4) 亜鉛は毛様体の長さや動きを増加させ、組織の完全性も維持することが知られているため、ウイルスの侵入が阻害される。(5-10) 免疫細胞の発達と機能に対する亜鉛の重要性は多岐にわたっている。亜鉛の効果は、一般的には活性化や抑制と表現されるべきではないことを強調しておく。亜鉛はこのようにして、例えば活性酸素や窒素種を含む高レベルの炎症性メディエーターが宿主組織を破壊することを防ぐ。(11) 一般的に亜鉛は抗酸化作用があると考えられているが、亜鉛が血小板の活性化誘導活性酸素の産生を増加させるというのは、一見すると矛盾しているように見える。しかし、血小板の場合、ある閾値までは活性酸素の産生が不可欠であり、血小板凝集体の形成を防ぐことができる。まとめると、亜鉛はCOVID-19患者で観察された血管合併症を予防することができるかもしれない。各点の詳細は本文に記載されている。ACE2、アンジオテンシン変換酵素2;AG、抗原;IFN、インターフェロン;IFNR、インターフェロン受容体;ISRE、インターフェロン感受性応答エレメント;APC、抗原提示細胞;IKK、IκBキナーゼ;IL、インターロイキン;iNOS、誘導性一酸化窒素合成酵素;IRF3、IFN調節因子3。MHC、主要組織適合性複合体;MEK1/2、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ1/2;NADPHオキシダーゼ、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸オキシダーゼ;NFAT、活性化T細胞核因子;NF-κB、核因子κB;PKR、プロテインキナーゼR。Akt、プロテインキナーゼB;PI3K、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ;ROS、活性酸素種;RdRP、RNA依存性RNAポリメラーゼ;RNase L、リボヌクレアーゼL;Sirt-、サーチュイン1;STAT、シグナル伝達物質および転写活性化物質;TCR、TCR、TC細胞受容体;Tc、細胞障害性T細胞。TH、ヘルパーT細胞;TGF、トランスフォーミング成長因子;TRAM、TRIF関連アダプター分子;TRIF、TIRドメイン含有アダプター誘導インターフェロン-β;TLR、トール様受容体;TNF、腫瘍壊死因子;Zip、Zrt-およびIrt様タンパク質;ZO-1、帯状閉塞症。

亜鉛がウイルスの侵入から人体を守る

ヒトの体内への感染体の侵入は、繊毛や粘液、リゾチームのような抗微生物ペプチド、インターフェロンなどを備えた組織バリアによって阻止されている。SARS-CoV2については、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)と細胞プロテアーゼTMPRSS2が細胞内に侵入する主要なメカニズムである(11)。

a. ウイルスの粘膜クリアランスは亜鉛の影響を受ける

コロナウイルスの感染は、繊毛上皮の損傷と毛様体運動障害を伴い、連続して粘膜クリアランスが障害される(12)。生理的濃度の亜鉛は毛様体拍動頻度を増加させることが示されている(13)。さらに、亜鉛欠乏ラットに亜鉛を補給すると、気管支繊毛の数と長さにプラスの効果があった(14)(図1.4)。毛様体クリアランスの改善は、ウイルス粒子の除去を改善するだけでなく、後述するように二次的な細菌感染のリスクを低減させる。亜鉛欠乏症の間に増加した上皮成長因子とラット肺の増殖細胞核抗原(PCNA)免疫染色によって監視されるように細胞外マトリックスの変化も記載されている(15)。

b. 亜鉛は組織のバリアを維持するために不可欠である

呼吸器上皮の完全性の乱れは、ウイルスだけでなく共感染の病原体の侵入を促進し、病原体が血流に侵入することにつながる可能性がある。慢性閉塞性肺疾患(COPD)のex-vivoモデルでは、亜鉛濃度を低下させると気道上皮の漏れが増加することが示されている(16)。アポトーシスとE-カドヘリン/β-カテニンのタンパク質分解が増加したことが、その基礎となる機序の一つであった(17-19)。Claudin-1やZO-1のようなタイトジャンクションタンパク質の発現は亜鉛に依存していることが明らかになり、肺の完全性に対する亜鉛のポジティブな効果の別の説明を提供している(16)。さらに、LFA-1/ICAM-1相互作用に対する亜鉛の抑制効果は、白血球のリクルートを減少させることで気道の炎症を弱めた(20)。さらに、亜鉛濃度が高いと、機械的換気によって誘発される損傷に対する肺の耐性が改善された(21)(図 1.4)。

c. 肺炎球による遺伝子発現の亜鉛依存的変化は、ウイルスの侵入に影響を及ぼす可能性がある。

ACE-2は、主に肺炎球2型に発現している亜鉛金属酵素である。亜鉛はその活性中心に結合しており、酵素活性に不可欠である。亜鉛の結合がACE-2の分子構造にも影響を与え、それによってウイルスとの結合親和性にも影響を与えるかどうかは、まだ検証されていない(22, 23)。しかし、亜鉛はタンパク質の構造を安定化させ、様々な金属タンパク質の基質親和性を変化させるために重要であることから、これは可能性が高いと考えられる(24, 25)。最後に、メタロチオネインやマトリックスメタロプロテアーゼなどの他の亜鉛メタロ酵素の亜鉛依存性発現が報告されているように、亜鉛の恒常性はACE-2の発現に影響を与える可能性がある(26)。この示唆は、ACE-2の発現がSirt-1によって制御されているという知見によってより強固なものとなっている(27, 28)。亜鉛は Sirt-1 の活性を低下させるので(27)、ACE-2 の発現を低下させ、ウイルスの細胞内への侵入を抑制する可能性がある(図 1.2)。


COVID-19患者では、I型およびII型インターフェロンの十分な分泌がないことが報告されている(29)。ヒトインターフェロンα(IFN-α)については、ライノウイルス感染細胞で観察されたように、亜鉛の補給は白血球による発現を再構成し、JAK/STAT1シグナル伝達を介して抗ウイルス効果を増強することが示されている(30, 31)。しかし、最近Zieglerらによって取り上げられたACE2のインターフェロン依存性発現をSARS-CoV2が利用する可能性が示唆されているように(32)、亜鉛の全体的な効果については、今後の研究で慎重に評価する必要がある。

亜鉛はウイルスの複製を直接阻害する

SARS-CoV2はウイルスとして宿主細胞の代謝に大きく依存している。亜鉛の直接的な抗ウイルス効果は様々な症例で実証されており、その詳細なレビューがなされている(33-37)。例としては、コロナウイルス、ピコルナウイルス、乳頭腫ウイルス、メタニューモウイルス、ライノウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、C型肝炎ウイルスなどが挙げられる(34、35、37-39)。亜鉛は宿主膜との融合を妨げ、ウイルスポリメラーゼ機能を低下させ、タンパク質の翻訳と処理を障害し、ウイルス粒子の放出を阻害し、ウイルスエンベロープを不安定化させることが示唆されている(35、37、40)。低濃度の亜鉛イオン化剤ピリチオンまたはヒノキトールと一緒に低用量の亜鉛を補給すると、インフルエンザ、ポリオウイルス、ピコルナウイルス、馬動脈炎ウイルス、SARS-CoVにおいて、ウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼを直接阻害することでRNA合成が減少した(34, 41)。もう一つの既知の亜鉛イオノフォアであるクロロキンの効果を亜鉛が高めることができるという証拠があるが、エピガロカテキンガレートやケルセチンのような亜鉛イオノフォアはまだテストされていない(42-45)。SARS-CoV2とSARS-CoVや中東呼吸器症候群関連コロナウイルス(MERS-CoV)のような他のコロナウイルス科との類似点がある(46)。また、アルコール依存性薬物ジスルフィラムは、SARS-CoVやMERS-CoVのパパイン様プロテアーゼと結合して、システイン結合亜鉛を放出し、タンパク質の不安定化を引き起こす可能性がある(47)。SARS-CoV2に特異的に作用する亜鉛の詳細な研究が強く求められている(図1.3)。

亜鉛は感染症時の免疫反応のバランスをとる

COVID-19の特徴の一つは、不均衡な免疫応答である(48)。過剰な炎症のために、インターロイキン(IL)-6、C反応性タンパク質(CRP)、腫瘍壊死因子(TNF)αおよびIL-1β(サイトカインストームまたはサイトカイン放出症候群として要約される)のようなプロ炎症性サイトカインを含む免疫産物、活性酸素。肺への強力に活性化された免疫細胞の大量のリクルートに関連して、組織の破壊、全身の炎症による永久的な肺の損傷と死、および臓器不全が予想されるが、抗炎症反応は不十分である(48-52)。多くの患者が、高度な肺胞漏出を伴う急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を発症し、酸素交換が著しく制限された肺胞浮腫と間質性浮腫を引き起こする(53)。進行したSARS-CoV2感染症は、臓器合併症とそれに伴うサイトカインストームを伴う全身病変を特徴とする(52, 54)。

亜鉛の抗炎症性および抗酸化性に疑いの余地はなく、その基礎となるメカニズムは多くの研究の焦点となっている(1-3, 6, 55-60)。気道上皮における亜鉛代謝と気道の炎症時の亜鉛代謝についての詳細な説明は、Zalewskiらによって発表されている(61)。一方、亜鉛欠乏は、プロ炎症性メディエーターのレベルの上昇、活性酸素種(ROS)レベルの増加、および炎症性疾患、特に肺に影響を及ぼす疾患の重度の進行を促進することと関連しており、亜鉛補給によって可逆的であることが多い(6, 17, 56, 62-66)(図1.5, 1.6)。一例として、有機粉塵への暴露は、亜鉛欠乏症の動物の肺の損傷、炎症、マクロファージの過剰活性化を増加させ、これらの動物を肺線維症の素因とし、一方、急性肺損傷の誘発の24時間前に亜鉛を補給すると、炎症反応と組織損傷を有意に減衰させた(17、67)。全身性の炎症性疾患に関しては、特に予防的に亜鉛を補給することの有用性を示す研究が絶えず増加している(17, 18, 58, 65, 68)。基礎となるメカニズムの中で、亜鉛のセカンドメッセンジャーとしての役割や、図1に詳細に示されているような細胞内シグナル伝達の調節における重要性、エピゲノムに対する亜鉛の影響などが説明されている(56, 57, 69-74)。

さらに、好中球減少症を伴う白血球症およびリンパ球減少症、特にCD8+ T細胞に影響を及ぼすリンパ球減少症は、COVID-19の予後不良と関連しており、リンパ球数の回復は臨床的な回復をもたらした(75, 76)。リンパ造血および骨髄造血における同様の変化は、亜鉛欠乏げっ歯類において記載されており、亜鉛を補給すると正常化した(17、19)。COVID-19患者からの循環および肺残留T細胞は、Tim-3およびPD-1のようなT細胞枯渇のためのマーカーの発現の増加を示した(77)。これらの変化の程度は患者の予後に影響を与えた(50)。過去数十年の間に、リンパ球の発達と機能に亜鉛が必要であること、亜鉛の補給がリンパ球減少を逆転させることができること(6, 19, 63, 64, 78, 79)について、膨大な文献が作成された。すべての知見と基礎となるメカニズムを列挙することは本稿の範囲を超えており、多くの側面が関連する出版物で議論されている(36)が、T細胞機能の文脈における亜鉛の多くの重要な役割の一つとして、亜鉛はT細胞受容体とセカンドメッセンジャーとしてのIL-2のシグナルカスケードに不可欠です(78, 80)(図1.9)。亜鉛はB細胞の成熟と機能に必要とされるため、B細胞のコンパートメントもまた、バランスのとれた亜鉛の恒常性から強い恩恵を受けている(72, 81)(図1.8)。また、SARS-CoV2はB細胞だけでなくT細胞にも直接感染し、その細胞特異的機能を損なうという証拠があることも重要である(82, 83)。このことは、SARS-CoV2感染がヒトの脾臓やリンパ節などのリンパ系組織に与える影響を説明できる可能性がある(84)。しかし、データは試験管内試験(in vitro)実験に限られているため、亜鉛がT細胞やB細胞におけるウイルス誘発性の変化に影響を与えるかどうかだけでなく、このことを生体内試験(in vivo)で検証する必要がある。

さらに、顆粒球は肺の炎症誘発性破壊の際に重要な役割を果たしている(85)。最近の証拠は、リポ多糖類誘導性の過剰活性化、リクルートおよび好中球の細胞外トラップの形成が、生体内での亜鉛補給によって減衰すること、およびサイトカイン発現、貪食およびバースト、走化性および脱顆粒、および細胞内シグナル伝達が亜鉛によって調節されることを示唆している(17、86、87)(図1.5)。自然免疫の重要な防御機構には、トール様受容体が含まれている。例えば、in silicoデータは、トール様受容体(TLR)-4がウイルスのスパイクのようなSARS-CoV2の外部成分を潜在的に認識することを示唆している(88)一方、TLR3、TLR7/8、およびTLR9を含む細胞内受容体は、それぞれウイルスのdsRNA、ssRNA、および非メチル化CpG DNAを認識することができる(89-92)。TLR3アゴニスト、さらにはTLR9、TLR7/8、またはTLR4アゴニストによる経鼻前処理は、マウスのSARSコロナウイルス感染および影響ウイルスに対する高いレベルの保護を提供し、TLRシグナル伝達が保護的な抗ウイルス免疫を誘導できることを示唆している(93)。これは、COVID-19に関しても全く新しいアプローチであるかもしれない。亜鉛は、自然免疫細胞におけるTLR-4およびTLR-3誘導シグナル伝達に不可欠な調節因子である(94)。したがって、亜鉛の欠乏は、SARS-CoV2に対する自然免疫応答を乱す可能性があり、十分な免疫応答なしにウイルスが宿主全体に容易に拡散することを可能にする(図1.6)。

COVID-19患者の臨床的改善は、回復期におけるCD14+単球とNK細胞の増加と相関している(48)。生理的な炎症反応と貪食活性のためには、マクロファージは十分な細胞内亜鉛レベルを必要とする(1)。さらに、NK細胞や細胞傷害性T細胞についても、亜鉛の補給は標的細胞に対する細胞傷害性を高めることが示されている(1, 2, 95)(図1.7, 1.10)。

まとめると、亜鉛の免疫細胞数と機能のバランスをとる力は、COVID-19の治療において非常に有益であると考えられる。

呼吸器感染症における亜鉛サプリメント

COVID-19の予防および治療に対する亜鉛補給の有益性は、呼吸器感染症に焦点を当てた一連の成功した補給研究によって支持されており、そのうちのいくつかの選択した出版物を表1に列挙した。ほとんどの場合、予防的亜鉛補給は治療的処置よりも効果的であった(106-108、111)。日常的な呼吸器感染症(簡単には「感冒」と呼ばれている)の30%までは、コロナウイルスの感染が原因である(112)。研究では、亜鉛の投与により、投与量、亜鉛化合物、および初期症状後の開始時期に応じて、感冒の症状の重症度、頻度、および期間が減少することが示されている(99、100、113、114)。最も重要なことは、小児への亜鉛補給が様々な研究で有意な効果を示し(96、106)、発展途上国では肺炎特異的なモラリティを15%、肺炎罹患率を19%減少させたことである(116)。

表1

呼吸器感染症における亜鉛補給の研究を厳選した。

化合物濃度 [mg/d] 持続時間 mg/d] 持続時間 疾患効果 参考文献

治療
  • ビスグリシン酸亜鉛 30(元素) 最大 7 日間/退院費用 低 RTI(小児) ALRI の日数短縮と在院日数の短縮(96
  • 酢酸亜鉛 20 5d RTI低下(小児) 回復率向上(男子)(97
  • グルコン酸亜鉛 10 6 ヶ月 RTI の低下(子供) 感染症エピソードの減少、無感染日数の増加(98
  • グルコン酸亜鉛 酢酸亜鉛 グルコン酸塩点鼻ゲル スルファイト点鼻スプレー 60-313 76.8-102.4 2.1 0.044 症状が治まるまで 風邪 症状が治まるまで 結果は様々だが、最初の 24 時間以内に補給を開始した場合、一般的に持続時間が短縮される 16 研究のメタ研究 (99)
  • 酢酸亜鉛対グルコン酸亜鉛 80-92 192-207 症状がなくなるまで 風邪<75mg/日:持続期間の短縮;酢酸亜鉛はグルコン酸亜鉛よりも優れている 7件の研究のメタ研究(100件
  • グルコン酸亜鉛 30 (元素) 12 mo 嚢胞性線維症 (小児) 抗生物質の持続時間の減少 (101)
予防
  • 硫酸亜鉛 20 (元素) 2 wk/6 mo フォローアップ RTI 低下 (子供)罹患率減少 (102)
  • 硫酸亜鉛 20~ZD 小児 14d, 6 ヶ月追跡 上・下性交感神経症(小児) 上・下性交感神経症(小児)の発症率と期間の減少 (103)
  • 酸化亜鉛 5 12 ヶ月 上部 RTI(小児) 発症率低下(104
  • グルコン酸亜鉛 10 6 ヶ月 RTI 低下 罹患率低下 (105)
  • 酢酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、メチオニン、硫酸塩 最低 70 mg/wk > 3 ヶ月 RTI 低下 罹患率低下(基準による) 10 試験のメタ研究 (106)
  • ミネラルミックス中の亜鉛 6 (f)-7.5 (m) 12 mo 自然発生性肺炎 発症率および期間の減少、抗菌薬治療期間の減少 (107)
  • 硫酸亜鉛 60-90 12 ヶ月 換気関連肺炎 発症率低下 (108)
  • グルコン酸亜鉛 12×23 mg/d まで 症状が消失するまでの間 風邪感冒 臨床スコアの低下 (109)
  • 硫酸亜鉛 15 7 月 風邪 発症率低下 (110)
    ムリンモデル
    亜鉛濃縮げっ歯類食 ZD: 50 ppm-ZS: 100 ppm 18d ZD後3d ZS 敗血症誘発性 ALI 炎症、肺損傷、死亡率の低下(対 ZDマウス) (68)
  • アスパラギン酸亜鉛 30 μg/マウス 24 時間 急性肺障害(LPS 吸入)、マウス 炎症亢進抑制、組織損傷 (17)

Conc、濃度;d、日;mo、月;ref、参照;RTI、呼吸器感染症;ZD、亜鉛欠乏症;ZS、亜鉛補給;wk、週。

単発研究はメタ研究には含まれていない。

COVID-19と亜鉛欠乏症のリスク群と症状から大きな重複が明らかに

図1.1に示すように、COVID-19のリスクグループと亜鉛欠乏症のリスクグループとの交差は印象的である。慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支喘息、心血管疾患、自己免疫疾患、腎臓病、透析、肥満、糖尿病、癌、動脈硬化、肝硬変、免疫抑制、肝臓障害が知られている患者では、血清亜鉛濃度の低さが定期的に観察されている(4, 117)。同時に、これらのグループは特にCOVID-19のリスクがある(10, 51, 118, 119)。例えば、呼吸器感染症の発生率が高い米国の高齢者や介護施設の入居者の57.5%では、亜鉛摂取量が有意に減少しており、COVID-19のリスクが高いと考えられている(120)。さらに、他の研究では、血清亜鉛レベルが肺炎および嚢胞性線維症と逆相関していることが示されている(121、122)。一方、亜鉛補給は、高齢者および亜鉛欠乏者において免疫機能を回復させることができた(107、123)が、これはSARS-CoV2感染症にはまだ対処されていない(36)。この点では、血清亜鉛が低い高齢者の23価肺炎球菌多糖体ワクチン接種に対する反応が、亜鉛濃度が高い人と比較して低いことに言及すべきである(124)。しかし、ワクチン接種に対する反応における亜鉛の役割は一般に議論されており、コロナウイルスに対するワクチン接種についてはデータがない。

いくつかの研究は、化学感覚障害とCOVID-19との間に関連性があることを示している(125-133)。においや味覚は大きく低下しており、これは良い病気のバイオマーカーになるかもしれない(133)。これは、ACE-2が口腔粘膜で高度に発現していることから、ウイルスによる直接的な感覚細胞の破壊によるものか、他のSARS-CoVで報告されているように、ウイルスが脳内に侵入して神経細胞の病変を引き起こすものかのいずれかであることが示唆された(133, 134)。亜鉛欠乏は、ヒトおよび動物における味覚感度の有意な低下および唾液分泌障害と関連しており、これには亜鉛が炭酸脱水酵素の作用に重要であることが関係している可能性がある(135-140)。補給研究の結果は、主に化学感覚機能の改善について述べているが(140, 141)、いくつかの研究では効果が見られなかったり(142)、非常に高濃度の亜鉛を使用した場合にはさらに深刻な障害が見られたりした(143)。これは、様々な起源の嗅覚疾患を研究していること、対照試験が不足していること、観察可能な研究が含まれていることが原因と考えられる。したがって、利用可能なガイドラインに従って、味覚や嗅覚疾患に対する亜鉛の単独または一般的な医療戦略との組み合わせによる効果を検証する必要がある(144)。

COVID-19で死亡した患者の約50%は細菌または真菌の感染を有しており(145)、十分な亜鉛補給による免疫機能の維持が重要であることが強調されている(1, 2, 36)。動物実験では、亜鉛の制限により、マウスは肺炎球菌による細菌感染に対して非常に感受性が高くなることが示された(146)。前述したように、限界亜鉛欠乏症は世界の人口の3分の1が影響を受けており、COVID-19を有する被験者のほとんどが亜鉛欠乏症のリスクを有している(図1)。生理的な炎症反応の間、亜鉛はさらに組織に再分配され、その結果、血清低亜鉛血症が生じる(1, 65)。既存の最適でない亜鉛供給との組み合わせにより、血清亜鉛濃度が決定的に低い値にまで低下し、それによって有害な進行を伴う共感染の感受性が大幅に増加する。重症患者では、血清亜鉛濃度が低い状態が続くと敗血症の再発と関連し、血清亜鉛濃度は敗血症による死亡率と逆相関している(62)。

COVID-19患者の主な死因として、動脈硬化の進展、微小血管障害性臓器不全、静脈血栓塞栓症に起因する血管合併症が認められた(147-149)。亜鉛は血小板凝集および凝固に影響を与える(150)。最近、亜鉛と血小板における活性酸素産生との機能的な関連が報告され、亜鉛が臨床的に血栓形成を減少させる可能性があることが示された(151)。SARS-CoV2感染の合併症はまた、消化器系(152)、肝臓(153)、心臓(154)、神経系(155)、腎臓(156)、血管(149)および皮膚(157)に影響を及ぼす組織障害を含む。この点で、バランスのとれた亜鉛の恒常性は、創傷治癒および機械的および炎症を介した損傷後の組織の回復に不可欠であることに言及すべきである(158、159)。

結論

この観点から、SARS-CoV2感染症の予防と治療に亜鉛補給がどのような効果をもたらすのかに焦点を当て、ウイルス感染症における亜鉛の恒常性維持の役割に関する最も重要な文献をレビューした。SARS-CoV2に特化したデータは残念ながらまだ保留されており、無作為化比較試験は実施されていないが、文献から列挙されたエビデンスは亜鉛補給の大きな利点を強く示唆している。

亜鉛の補給は、粘膜のクリアランスを改善し、上皮の完全性を強化し、ウイルスの複製を減少させ、抗ウイルス免疫を維持し、高炎症のリスクを減少させ、抗酸化作用をサポートし、その結果、肺の損傷を軽減し、二次感染を最小限に抑えることができる。

特に高齢者、慢性疾患患者、および残りのCOVID-19のリスクグループのほとんどが恩恵を受ける可能性が高い。亜鉛は費用対効果が高く、世界的に入手可能で、副作用もほとんどなく、簡単に使用できるため、確立された疾患の治療オプションとしての亜鉛の効果を検証する研究が必要であるが、リスクグループの被験者への予防的な亜鉛補給は今すぐ始めるべきである。

亜鉛の単独投与とクロロキンなどの他の薬剤との併用に関する最初の臨床試験が登録されている(124, 160-162)。したがって、COVID-19のリスクグループや患者に対する亜鉛補給に関する最初の結果や治療レジメンは近いうちに予想される。

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