新規コロナウイルスSARS-CoV-2のNK細胞への影響:治療介入の可能性についての考察

強調オフ

免疫

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

The Potential Effect of Novel Coronavirus SARS-CoV-2 on NK Cells; A Perspective on Potential Therapeutic Interventions

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7365845/

要旨

コロナウイルス誘発性疾患2019(COVID-19)は、世界中で重大な罹患率と死亡率を引き起こし続けている。免疫細胞機能に対するSARS-CoV-2の影響に関する研究は進み続けているが、ウイルスによる主要な免疫エフェクターの枯渇が本疾患の死亡率および罹患率に及ぼす意義についてはほとんど知られていない。本解説では、ウイルス感染細胞を殺すことが知られているNK細胞に対するウイルスの影響について、これまでに報告されている文献を概説する。また、SARS-CoV-2感染者や動物モデルを用いてNK細胞を網羅的に研究し、NK細胞の枯渇や機能不活性化が疾患の罹患率や死亡率に及ぼす役割や意義をより深く理解し、効果的な治療介入をデザインする必要があることを強調している。


コロナウイルス誘発性疾患2019(COVID-19)は、大きな公衆衛生上の脅威をもたらし、この病気が短期間で地域的なパンデミックから世界的なパンデミックへと移行したため、地球上の疫学者や公衆衛生の専門家に複雑な課題を提示している。南極を除く全大陸にまでウイルスが到達し、180カ国以上の国々を苦しめているため、この病気が世界レベルでもたらした被害は増加の一途をたどっている。COVID-19病の最初の報告は、2019年12月下旬に中国の武漢から来ており、患者が原因不明の呼吸器感染症を訴え始めたことから、後に「原因不明の肺炎」という造語が使われるようになった(1)。このウイルスが浮上して間もなく、いくつかの独立した研究所がCOVID-19病の原因菌を同定し、最終的には重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)と命名された(2、3)。

SARS-CoV-2の感染経路の解明に向けて探索が続けられているが、いくつかの重要な知見により、感染症の専門家は、元々のヒトへの伝播のメカニズムを部分的に解明しつつある。SARS-CoV-2を他のコロナウイルスと系統的に比較すると、新しいウイルスはコウモリ由来の他のコロナウイルスと高度に同一であることが指摘された(3, 4)。しかし、現在までのところ、完全な感染経路は明らかにされていない。

この特定のコロナウイルス株の新規性にもかかわらず、SARS-CoV-2は前例がないわけではない。重症急性呼吸器症候群(SARS)や中東呼吸器症候群(MERS)のような過去数十年のパンデミックでは、コロナウイルスと同じカテゴリーに属するウイルスが同定されている。しかし、先行種のコロナウイルスとSARS-CoV-2との間に見られる違いは、患者におけるそれぞれの症状の発現に部分的にある。SARSやMERSと比較して、COVID-19病の症状は感染サイクルの早い時期には現れず、これが患者におけるウイルス感染能力の高さの理由であると考えられる(4)。SARS-CoV-2の潜伏期間は、SARSやMERsに比べて比較的長い(7~14日 vs. 5.0~6.9、4.4~6.9)(4)。潜伏期間が長いことに加えて、SARS-CoV-2の平均再生産数(R0)は2.20~3.58と推定されており、1人の感染者が平均して2~3人の他の個体に本疾患を感染させることが可能であることを示している(5, 6)。

利用可能なCOVID-19の臨床データによると、ほとんどの患者は30~79歳の年齢層であるが、最近では若年者や小児の症例もいくつか確認されている(7)。感染した患者の症状の重症度は、軽症、重症、重症に分類されている。感染者の臨床症状は、無症候性感染から重度の呼吸不全まで様々であり、この疾患のスペクトルは大きく異なっている(2)。SARS-CoV-2の無症候性感染は、これまでの報告では、症例報告の12.6%が無症候性感染であると指摘されているように、封じ込めの取り組みにおいて公衆衛生上の大きな課題となっている(8)。しかし、COVID-19病の主な特徴的な症状には、発熱、疲労、乾いた咳、呼吸困難が含まれている。

SARS-CoV-2感染者の数は、特に多くの国が経済と労働力の再開により社会的距離と隔離のルールを緩和することを選択した現在、世界的に増加し続けることは間違いない。この病気についての最も厄介な要因の一つは、ウイルスとそれがヒトの根本的な病理を媒介するメカニズムについての十分な理解がないことである。この問題は、多くの学術大学の研究室が閉鎖されているか、最低限の能力で運営されているため、社会的距離を置くことで研究室の研究能力が制限されていることにも起因している。既存の新しい治療法や潜在的なワクチンの研究は重要な方向性を示しているが、ウイルスの感染の可能性や、ウイルスが病理を引き起こす根本的なメカニズムを完全に理解するには十分な進展が得られないだろう。SARS-CoV-2感染の拡大を抑えるためには、検疫や社会的距離の取り方、手洗いやマスクの着用などの封じ込めの努力が重要な方向性である。しかし、現時点では、無症状・症候性の患者を同定・隔離し、ウイルス感染の連鎖を食い止めるために必要な大規模な検査ができていないのが現状である。したがって、既存の公衆衛生対策によって感染を抑制し、この病気をある程度コントロールできるようになるまでは、研究所は世界中のCOVID-19病の研究に十分に従事することができず、その結果、より効果的な治療法やワクチンの発見を遅らせることになるであろう。

COVID-19病の進行モデルによると、発生期間中は悲惨な予測が示されており、封じ込めの努力を補うためにも、病気の症状を緩和するための新しい治療法の発見が必要である。研究者たちは、この病気の症状を緩和し、病気の蔓延を根絶するための実行可能な治療法を探し続けている。COVID-19病の効果的な治療法の探索では、抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンの使用の可能性を提唱する研究が注目されている。ヒドロキシクロロキンのプラセボ対照試験では、有効性は示されておらず、実際に、患者に危険な副作用を示すケースもあった。また、モノクローナル抗体療法を支持する免疫学的経路を提唱している人もいる(9, 10)。一方,抗ウイルス薬であるレムデシビルは,下気道感染を認めるCOVID-19病で入院した成人患者の回復までの時間を短縮する点でプラセボよりも優れていることが示されている(11).SARS-CoV-2ワクチンの開発は、適応免疫システムを利用して患者の症状に対抗するとともに、健康な人に予防策を提供することになる。しかし、現在のスケジュールでは、ワクチン開発には12ヶ月から18ヶ月かかると推定されている。

SARS-CoV-2の免疫機能への影響に関する研究は引き続き進展しているが、他のコロナウイルスに関する発表された研究は、COVID-19の病気を軽減するために免疫システムがどのように利用されているかについて、いくつかの光を当てることができるかもしれない。SARSおよびMERSにおけるコロナウイルスの経験に基づいて、SARS-CoV-2感染はまた、遅延または抑制された1型IFN応答、および活性化好中球および炎症性単球/マクロファージの流入などの主要な免疫学的変化を誘発する可能性が示唆されている(12)。さらに、感染後の宿主に対するウイルスの影響では、異なる免疫エフェクターの割合の激しい変化が示されている(13)。特に、SARSに感染した患者の末梢血では、ナチュラルキラー(NK)細胞の数が健常者に比べて有意に少ないことが指摘されている(14)。このようなプロファイルは、COVID-19個体の免疫応答にも拡張されている。COVID-19患者452人を対象とした研究では、NK、BおよびT細胞の数が有意に減少しており、重症化するほどNK細胞数の減少が大きくなることが実証されている(15)。

入院時の好中球数は、重症COVID-19患者では軽症患者に比べて著しく高いが、総リンパ球数は重症患者では軽症患者に比べて有意に低かった(15)。また、重症化した患者では、軽症化した患者や健常者と比較して、NK細胞数、総T細胞数、CD8+T細胞数が有意に減少していた(20)。このことから、重度のNK・T細胞数の減少と重症度との間には相関関係があると考えられる。さらに、COVID-19患者では、NKG2Aの発現量の増加とともに、NKおよびCD8+ T細胞の機能が抑制されていることが明らかになった(20)。さらに重要なことは、治療後に回復した患者では、NKG2Aの発現が低下した状態でNKおよびCD8+ T細胞の数が回復したことである。さらに、これらの結果は、細胞傷害性リンパ球の機能的枯渇がSARS-CoV-2感染の重症度と直接関連していることを示唆している。したがって、SARS-CoV-2感染は早期に抗ウイルス免疫を麻痺させ、疾患の進行や重症化に寄与する可能性が高いと考えられる(20)(図1)。SARS-CoV-2に感染した患者では、NKおよびCD8+ T細胞上でNKG2A発現が健常対照者と比較して有意に増加した(20)。CD107a+ NK、IFN-γ+ NK、IL-2+ NK、およびTNF-α+ NK細胞の割合の低下、およびグランザイムB+ NK細胞の平均蛍光強度(MFI)の低下も、COVID-19人において健常対照と比較して報告された(20)。これらの予備的な結果は重要であるが、他の研究室で再現する必要があるだろうが、COVID-19病における細胞傷害性リンパ球の機能的枯渇の可能性を明確に示唆している(20)。したがって、今後の研究では、機能不全を起こしたNK細胞が疾患発症にどのように寄与しているのかを十分に理解することが必要である。また、NK細胞のウイルス感染、末梢血からのNK細胞の組織への移動・ホーミング、活性化による細胞死など、NK細胞の枯渇のメカニズムを解明する必要がある(図1)。

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is fimmu-11-01692-g0001.jpg
図1

NK細胞の機能不全誘導の潜在的なメカニズム、および機能不全のNK細胞がCOVID-19病の発症に及ぼす影響を模式的に示したもの。COVID-19病患者の末梢血中のNK細胞の欠如は、NK細胞の動員および異なる組織コンパートメントへのホーミングによるものである可能性があるが、これらの細胞が感染によって悪影響を受ける可能性が高い。

ウイルスによるNK細胞の感染および/または感染中のNK細胞の活性化誘導細胞死は、COVID-19病におけるNK細胞の不活性化および枯渇の潜在的なメカニズムを表している可能性がある(赤矢印)。このようなNK細胞の枯渇および機能的不活性化が疾患発症に及ぼす影響は、図(黒矢印)に示すように、数倍になる可能性がある。


好中球は肺に最も多く存在する白血球であり、感染症、特に細菌感染症に対する重要なエフェクターであるが、生命を脅かす病的な症状を引き起こす可能性もある。また、ナチュラルキラー細胞は肺に最も多く存在するリンパ球であり、感染を抑制するだけでなく、重要な調節作用を発揮する重要な役割を担っている(21)。しかし、NK細胞がどのようにして局所の恒常性を維持しているのか、その具体的なメカニズムはほとんどわかっていない。

生きたマウスの肺の中で好中球とナチュラルキラー細胞の相互作用を直接可視化して定量化するために肺内腔顕微鏡を使用することによって、著者らは予備的研究で、NK細胞が広い範囲で好中球による内皮の走査の遅いペースに大きな役割を果たし、LPSをトリガーとした炎症性チャレンジで蓄積する好中球の数を減少させることができたことを報告した(21)。

実際、NK細胞を枯渇させたマウスでは、心筋梗塞モデルにおいて、好中球浸潤を伴う蛋白質が豊富で透過性の高い肺胞浮腫を伴う重篤な呼吸困難を呈した(22)。このように、NK細胞は直接感染と闘うだけでなく、間接的に局所的な炎症過程を活性化して感染を抑制する重要なエフェクターである。

さらに、NK細胞はまた、他の免疫エフェクターによって誘導される重大な病理を引き起こすことなく、またそれを可能にすることなく、肺の局所的な免疫活性化を管理可能なレベルに制限することができる(図1)。したがって、NK細胞は、局所組織の損傷を避けるために細かく調整された炎症過程の存在下で感染症を除去するために十分なレベルの活性化が生じるような方法で免疫活性化のバランスを維持する上で重要である。

 

上述したように、COVID-19病の感染剤は、末梢血中のNK細胞を枯渇させ、患者の肺組織においても潜在的に枯渇させ、それにより、ウイルスを除去し、制御不能な免疫活性化を調節するために必要な中核的な免疫エフェクターを無力化し、枯渇させる。実際、NK細胞は免疫エフェクターの大将であり、感染した組織の微小環境に秩序と規律をもたらす。NK細胞がいなければ、免疫の無秩序が生じ、他の免疫エフェクターの制御不能な拡大と活性化を引き起こす可能性がある(16-19)。

私たちは以前、NK細胞がCD4+ T細胞の数を抑制し、CD8+ T細胞を拡張することを示した(23, 24)と(原稿提出)。したがって、NK細胞の欠乏はまた、COVID-19個体(16-19)で見られるように、CD8+ T細胞の膨張を減少させる結果となる可能性がある(図1)。したがって、COVID-19病に苦しむ患者が、以前に報告されたように、より大きなCD4/CD8比を有することは、驚くべきことではない。

 

COVID-19患者では、ウイルスの複製が増加し、サイトカインストームと広範囲の組織や臓器の損傷をもたらす制御不能な炎症に悩まされている(25-27)。NK細胞は細胞毒性を媒介することが知られており、多くのプロ・抗炎症性成長因子、サイトカイン、ケモカインの放出を通じて、自然免疫と適応免疫の両方の機能を調節している(16-19, 28, 29)。

NK細胞は、末梢血単核細胞(PBMC)の5〜15%を構成し、SARS-CoV-2感染細胞および多数の異なる癌幹細胞(CSC)を含むウイルス感染細胞を認識し、溶解する能力を有する健康な人の血液中の細胞毒性エフェクターであり、腫瘍の最も攻撃的な小集団を構成する未分化または未分化の腫瘍または分化不良の腫瘍である。

形態学的には、NK細胞は骨髄で発生する大きな粒状のリンパ球である。発達後、NK細胞の大部分は、B細胞およびT細胞に次いで3番目に大きいリンパ球集団として末梢血中に存在する(30)。さらに、妊娠中には健康な皮膚、腸、肺、肝臓、リンパ系臓器、子宮などの組織にもNK細胞が存在している(31)。

NK細胞は、細胞毒性とサイトカイン放出という2つの異なるエフェクター機能を持っている。CD8+細胞傷害性Tリンパ球とは対照的に、NK細胞は標的細胞を殺すために抗原によるプライミングを必要としない。NK細胞の機能は、その表面にある活性化受容体と抑制受容体との間の相互作用と標的細胞上のリガンドとの間の相互作用の総和によって制御される(32)。

NK活性化受容体のリガンドは、ウイルス感染や悪性化した高速増殖細胞に発現している。NK細胞の細胞傷害活性は、2つの異なるメカニズムによって実行される。

一つは、ペルフォリンと顆粒酵素を含む細胞傷害性顆粒によって制御される。NK細胞と標的細胞の間に免疫シナプスが形成された後、細胞傷害性顆粒が放出される。ペルフォリンは標的細胞膜の透過性を変化させ、顆粒酵素の侵入を可能にする。

第二の経路は、NK細胞上のリガンドと標的細胞上のそれぞれの細胞死受容体との相互作用である。標的細胞死は、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)を介して誘導することもできる(16-19)。実際、NK細胞を介したADCCは、回復した患者の回復期血漿または血清として知られるウイルスによって誘導された抗体が、感染した患者や回復した患者の症状を緩和し、疾患の転帰を改善することができる重要なメカニズムの一つであると考えられている(33)(図1)。

 

NK細胞の第二の重要なエフェクター機能は、サイトカインとケモカインの放出である。NK細胞によって放出される2つの主要なサイトカインは、IFN-γおよびTNF-αである(16-19, 34)。放出されたサイトカインは、自然免疫細胞および適応免疫細胞の機能に影響を与えるだけでなく、健康な細胞とがん細胞の両方の分化にも影響を与える(図1)。

患者におけるSARS-CoV-2感染と同様に、がん患者の腫瘍微小環境や末梢血におけるNK細胞機能の低下、およびNK細胞表面のCD16受容体のダウンモジュレーションが以前に報告されている(23、35-40)。NK細胞の機能低下は、ウイルス感染やがんリスクの増加と関連しているが、機能が高いほど感染やがんの定着や進行の予防と相関している(16-19)。実際、高齢者や免疫抑制を受けている人は、重症化したSARS-CoV-2感染症にかかりやすく、それによって死亡する可能性が高い。したがって、以前に報告されたように、同じ集団のサブセットではNK細胞の増殖と機能が低下していることがわかっても不思議ではない(41, 42)。

NK細胞とT細胞の数と機能の低下は、活性化によって引き起こされる細胞死および/またはウイルスによる免疫細胞の直接感染によるものである可能性がある(図1)。実際、最近の研究では、MERS-CoV感染と同様に、SARS-CoV-2もまた、受容体依存性、Sタンパク質媒介膜融合を介してT細胞に感染し、EK1ペプチドによって感染が阻害され得ることが示されている(43)。さらに、SARS-CoV-2はT細胞内で複製する能力を持たないため、感染は不完全である(43)。

※(43)論文は撤回されている。

COVID-19患者における免疫細胞集団、特にNK細胞の有意な減少および機能的欠損を示す有望な研究により、NK細胞およびCD8+ T細胞を用いた免疫療法に基づく治療、および/または患者におけるNK細胞の増殖および機能の増強は、疾患の確立および進行を緩和するための重要かつ実行可能な手段となり得る。

この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー