書籍:進化医学 | オックスフォード・ハンドブック – アルツハイマー病を悪化させる原因としての対立遺伝子
The Oxford Handbook of EVOLUTIONARY MEDICINE

進化生物学・進化医学

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目次

  • 表紙
  • オックスフォード進化医学ハンドブック
  • 著作権について
  • 前書き
  • 目次
  • 寄稿者リスト
  • 第I部:一般原則
  • 第1章:進化医学のための基本原則
  • 1.1 はじめに
  • 1.2 進化医学の基本原則
    • 1.2.1 コア・プリンシプルとは何か?
  • 1.3 具体的なコア・プリンシプル
    • 1.3.1 すべての形質には近接的な説明と進化的な説明の両方が必要である。
    • 1.3.2 形質に関する完全な説明には、ティンバーゲンの4つの質問に対する回答が必要である
    • 1.3.3 病気にかかりやすい体質には、いくつかの進化的説明の可能性がある。
      • 1.3.3.1 自然淘汰の限界は、病気の脆弱性を説明するのに役立ちうる
        • 1.3.3.1.1 選択は突然変異を最小化するが、排除することはできない
        • 1.3.3.1.2 経路依存性は多くの最適でない形質の原因である
      • 1.3.3.2 変化する環境と身体のミスマッチは多くの病気の原因である
      • 1.3.3.3 宿主の脆弱性は病原体との共進化で説明できる
        • 1.3.3.3.1 共進化は病原性のパターンを説明する
        • 1.3.3.3.2 抗生物質耐性は自然淘汰の産物である
        • 1.3.3.3.3 微生物(マイクロバイオーム)は有用であり、その乱れが病気を引き起こす
        • 1.3.3.3.4 共進化は、危険な防御を形成する武器競争を引き起こす
      • 1.3.3.4 トレードオフが身体のあらゆる側面を特徴づける
      • 1.3.3.5 自然淘汰は健康を犠牲にして対立遺伝子の伝達を最大化する
        • 1.3.3.5.1 性的淘汰は健康を犠牲にして繁殖を増加させる
        • 1.3.3.5.2 伝達を偏らせる対立遺伝子は、ある種の疾病の原因である可能性がある
      • 1.3.3.6 防衛は脅威と被害から身を守るが、相当なコストがかかる
        • 1.3.3.6.1 防衛が回避的であるのには十分な理由がある
        • 1.3.3.6.2 ネガティブな感情は有用な防御反応である
        • 1.3.3.6.3 煙探知機の原理は防衛反応の不必要な表出を説明する
    • 1.3.4 選択は様々な時間枠で可塑性を媒介する機構を形成する
      • 1.3.4.1 健康と病気の発生起源(DOHaD)は病気に対する脆弱性の重要な原因である
      • 1.3.4.2 選択は速い生命史と遅い生命史を形成し、健康への影響を与えた
    • 1.3.5 自然淘汰は主に遺伝子のレベルで働く
      • 1.3.5.1 集団選択は制約された状況下でのみ有効な説明となる
      • 1.3.5.2 多世代間の視点が重要
    • 1.3.6 個体繁殖成功率を低下させる形質については血縁淘汰で説明可能である
      • 1.3.6.1 自然淘汰は閉経後も作用し続ける
      • 1.3.6.2 離乳の競合は避けられない
      • 1.3.6.3 母系ゲノムと父系ゲノムの競合は病気の原因になりうる
    • 1.3.7 細胞複製の制御は後生動物の生命維持に不可欠である
    • 1.3.8 ゲノム内コンフリクトは健康に影響を及ぼす可能性がある
    • 1.3.9 個体選択により、一生の間に細胞の遺伝子型は変化する
    • 1.3.10 自然淘汰は生活史的形質を形成する
    • 1.3.11 消滅的な影響を及ぼす遺伝子は、それを補う利益があれば選択されることがある
    • 1.3.12 崖っぷちのフィットネスランドスケープは、いくつかの遺伝性疾患の持続性を説明することができる
    • 1.3.13 倫理に注意を払うことは重要である
    • 1.3.14 人種は生物学的カテゴリーではない
    • 1.3.15 ヒトのサブグループ間の遺伝的差異が健康に影響を与える
    • 1.3.16 あるものが、あるべきものであるとするのは間違いである。
    • 1.3.17 人間にとって自然淘汰は終わっていない
    • 1.3.18 遺伝学的手法による関係や系統の追跡は、進化医学に多くの応用がある
    • 1.3.18.1 ヒトの祖先をたどることは医学的意義がある
    • 1.3.18.2 病原体の起源と拡散を追跡できる系統発生学的手法
    • 1.3.19 進化仮説の構築と検証のための方法は、現在も開発中である。
    • 1.3.20 有機体の複雑さは、機械の複雑さとは種類が異なる
  • 1.4 おわりに
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 第2章 細胞内情報伝達システム
  • 2.1 コミュニケーションの進化
  • 2.2 多細胞化の進化
  • 2.3 ゲノム進化-細胞間情報伝達の前提条件
    • 2.3.1 遺伝子の獲得
      • 2.3.1.1 遺伝子の複製
      • 2.3.1.2 遺伝子の移動
    • 2.3.2 遺伝子の消失
  • 2.4 細胞間情報伝達のモジュール
    • 2.4.1 シグナル分子
      • 2.4.1.1 短距離または長距離のコミュニケーション
      • 2.4.1.2 細胞表面あるいは内部での標的細胞への刺激
    • 2.4.2 受容体およびトランスデューサー
      • 2.4.2.1 Gタンパク質共役型受容体によるシグナル伝達
      • 2.4.2.2 受容体チロシンキナーゼ
      • 2.4.2.3 リガンドゲートイオンチャネル
      • 2.4.2.4 核内ホルモン受容体
    • 2.4.3 セカンドメッセンジャーとエフェクター
      • 2.4.3.1 普遍的なシグナル伝達分子であるカルシウムイオン
      • 2.4.3.2 環状ヌクレオチド-シンプルであることの成功
  • 2.5 細胞通信にノイズは重要か?
  • 2.6 保存されたシグナル伝達系がもたらす医学的帰結
  • 参考文献
  • 第3章:遺伝学とエピジェネティクス
  • 3.1 はじめに
    • 3.1.1 遺伝的原因と環境的原因
    • 3.1.2 必須因子と増悪因子
    • 3.1.3 究極的な原因と近接した原因
    • 3.1.4 疾患の原因の三段論法
    • 3.1.5 エピジェネティクス
  • 3.2 必須原因としての対立遺伝子
    • 3.2.1 代償的な利益をもたらす遺伝性疾患
    • 3.2.2 補償的利益を伴わない遺伝性疾患
    • 3.2.3 統合的アプローチの適用。嚢胞性線維症(Cystic Fibrosis
  • 3.3 増悪させる原因としての対立遺伝子
    • 3.3.1 イプシロン4遺伝子、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病
    • 3.3.2 動脈硬化の初期病態
    • 3.3.3 コレステロールとアテローム性動脈硬化症
    • 3.3.4 脂肪酸、炎症、およびイプシロン4受容体
    • 3.3.5 感染症、イプシロン4,およびコレステロール
    • 3.3.6 アルツハイマー病とε-4,そして感染症
    • 3.3.7 ニンニクとイプシロン4の病気
    • 3.3.8 喫煙とイプシロン4,そして感染症
    • 3.3.9 イプシロン4の進化的な減少
  • 3.4 疾患に対する複数の遺伝子の寄与
  • 3.5 「複雑な遺伝性疾患」における遺伝的因果関係を評価する。統合失調症
    • 3.5.1 複雑な遺伝病としての統合失調症
    • 3.5.2家族性関連と感染症
    • 3.5.3.生まれた季節
    • 3.5.4地理的な関連性
    • 3.5.5 病原体候補としてのトキソプラズマ・ゴンディ(Toxoplasma gondii
  • 3.6 健康および疾患におけるエピジェネティクス(Epigenetics in Health and Disease
    • 3.6.1 DNAのメチル化
      • 3.6.1.1 ゲノムインポーチンティング
    • 3.6.2 ヒストン修飾
      • 3.6.2.1 ヒストンのアセチル化
      • 3.6.2.2 ヒストンのメチル化
    • 3.6.3 非コードRNA: エピジェネティクスにおける特異性のメカニズム 3.
    • 3.6.4 胎児から成体へのヘモグロビンのスイッチ。エピジェネティックモデル
    • 3.6.5 エピジェネティクスと環境
    • 3.6.6 宿主・病原体間の相互作用とエピジェネティクス
    • 3.6.7 エピジェネティクスと脳。3.6.7 エピジェネティクスと脳:アルツハイマー病、神経精神疾患、神経変性疾患
  • 3.7 統合的アプローチの意味するもの
    • 3.7.1 疾患の分類への影響
    • 3.7.2 治療法の選択への影響
    • 3.7.3 恩恵の代償の意味するところ
    • 3.7.4 医療倫理への影響
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 第4章 成長と発達
  • 4.1 はじめに
  • 4.2 発達の進化
  • 4.3 比較からみた現代人の成長
    • 4.3.1 成長段階(子宮内成長を含む) 4.3.2 受精と出生前段階
    • 4.3.2 受精と出生前段階
    • 4.3.3 出産、新生児、乳児期
    • 4.3.4 幼年期
    • 4.3.5 青年期
    • 4.3.6 青年期(Adolescence
    • 4.3.7 なぜ人間の幼年期と青年期は進化したのか?
    • 4.3.8 成人期
    • 4.3.9 後期高齢者(Late Life Stage
  • 4.4 比較からみた成長の生理的調節機構
    • 4.4.1エピジェネティクス
    • 4.4.2 ホルモン、栄養、感染症、そして成長
  • 4.5 DOHaDと環境変化における人間の成長・発達
  • 4.6 成長研究と進化医学の生きた実験場としてのグアテマラとメキシコのマヤ
  • 4.7 地域社会への影響
  • 4.8 結論と今後の方向性
  • 参考文献
  • 第5章 老衰と加齢
  • 5.1 老化の定義と測定法
  • 5.2 加齢の進化的理論
    • 5.2.1 加齢の適応理論
    • 5.2.2 非適応的加齢論
  • 5.3 加齢進化論の仮定と予測
    • 5.3.1 年齢に応じた突然変異の影響
    • 5.3.2遺伝的変異
    • 5.3.3トレードオフ
    • 5.3.4外来種の死亡率
  • 5.4 加齢の近接メカニズム
    • 5.4.1 環境による加齢の調節
    • 5.4.2 加齢の遺伝学
    • 5.4.3老化のエピジェネティクス
    • 5.4.4 加齢の進化論的再検討
    • 5.4.5 加齢のメカニズム-保存的か収斂的か?
  • 5.5 加齢に関連する病態
    • 5.5.1 がん
    • 5.5.2 心血管系疾患
    • 5.5.3 神経変性疾患
  • 5.6 おわりに
  • 参考文献
  • 第6章 栄養、エネルギー消費、身体活動、および体組成
  • 6.1 はじめに
  • 6.1.1 Tinbergenの分析レベルの統合
  • 6.2 栄養
    • 6.2.1旧石器時代の食事。旧石器時代の食事:どのように特徴づけることができるか?
    • 6.2.2 脂肪と飽和脂肪酸
    • 6.2.3 食餌性コレステロール
    • 6.2.4 タンパク質
    • 6.2.5炭水化物
    • 6.2.6食物繊維
    • 6.2.7ナトリウムとナトリウム: ナトリウムとカリウムの比率
    • 6.2.8 電解質および酸塩基平衡
    • 6.2.9 実験的な臨床研究
  • 6.3 エネルギー消費と身体活動
    • 6.3.1 ミスマッチと生活史理論
    • 6.3.2 エネルギー消費量と身体活動量の測定
    • 6.3.3生態学的・経済的背景による身体活動の比較
    • 6.3.4 他の霊長類・哺乳類との比較アプローチ
    • 6.3.4.1 霊長類における総合的なエネルギー消費量
    • 6.3.4.2ヒトの形態的、生理的、代謝的適応
    • 6.3.4.3 持久力活動とエネルギー貯蔵に関するヒトの適応
    • 6.3.5 ライフヒストリーのトレードオフと生涯を通じた身体活動
    • 6.3.5.1胎児期および初期生命期の発達
    • 6.3.5.2幼少期と思春期の発達
    • 6.3.5.3生殖期の成人期
    • 6.3.5.4生殖後期の成人期
  • 6.4 身体組成
    • 6.4.1 循環インスリンに対する脂肪細胞-筋細胞間の競争
    • 6.4.2 高インシュリン血症と真性インスリン抵抗性
    • 6.4.3 脂肪組織分布の影響
  • 6.5 疑問と課題
    • 6.5.1 主張:狩猟採集民は基本的に肉食動物である。
    • 主張:飽和脂肪は健康的であり、祖先のものである。
    • 主張:高炭水化物、低脂肪食は最も健康的である。
    • 主張:塩分制限は必要ではなく、おそらく祖先伝来のものでもない
    • 6.5.5主張:動脈硬化は常に一般的であり、人間の条件の一部である。
    • 6.5.6主張。最近の肥満の増加には、身体活動よりも食事摂取がはるかに重要である。
    • 6.5.7 主張:過去1万年の遺伝的進化はミスマッチモデルを否定する
  • 6.6 結論
  • 参考文献
  • 第II部:特定のシステム
  • 第7章 筋骨格系
  • 7.1 はじめに
  • 7.2 筋骨格系の進化、機能、および機構
    • 7.2.1 ヒト科動物の二足歩行に関する化石の記録
  • 7.3 筋骨格系の古病理学と古整理学。先端巨大症を例として
  • 7.4 進化の制約の表出としての臨床的疾患
    • 7.4.1 背中の問題
    • 7.4.1.1 ヒト科動物の化石記録における背部障害
    • 7.4.2 変形性関節症(Osteoarthritis
    • 7.4.2.1 膝関節
    • 7.4.2.2 過去の人類における変形性膝関節症
    • 7.4.2.3 股関節
    • 7.4.2.4 過去の人類における変形性股関節症(Hip Osteoarthritis
    • 7.4.2.5 肩関節
    • 7.4.3 骨粗しょう症
    • 7.4.4 遺伝的素因の一例としての第三大臼歯の圧入または欠落
    • 7.4.5 遺伝子と環境の複合障害の例としての二分脊椎
    • 7.4.6 環境要因による疾患の例としての手根管症候群
    • 7.4.7 扁平足と偏平足
    • 7.4.8 おわりに
  • 7.5 筋骨格系疾患の予防と治療への影響
  • 参考文献
  • 第8章:皮膚と器官
  • 8.1 皮膚。体内最大の臓器
  • 8.2 皮膚。基本構造の紹介
  • 8.3 皮膚 継続的な発展
    • 8.3.1 皮膚の発生学
    • 8.3.2 カセオパチーノ
    • 8.3.3 出生後期
    • 8.3.4 思春期と性差
  • 8.4 皮膚の構造
    • 8.4.1 表皮
    • 8.4.2 真皮
    • 8.4.3 皮下組織(Hypodermis
    • 8.4.4 ケラチノサイトの内側と外側
    • 8.4.5 構造と経表皮水分損失
  • 8.5 皮膚遺伝子の制御
    • 8.5.1 表皮分化複合体
    • 8.5.2 Ectodysplasinシグナル伝達機構
    • 8.5.3.角化
    • 8.5.4ケラチン
    • 8.5.5 動物皮膚モデル
  • 8.6 皮膚の特殊性
    • 8.6.1 皮膚腺
    • 8.6.2 乳房
    • 8.6.3毛髪
    • 8.6.4爪
    • 8.6.5 指紋
    • 8.6.6 感覚受容器と皮膚器官
    • 8.6.7 角膜
  • 8.7 進化した肌の色の機能
    • 8.7.1 紫外線曝露の地理的・季節的な変化
    • 8.7.2 紫外線のダメージから肌を守るために
    • 8.7.3 紫外線曝露に対する日焼け反応
  • 8.8 ホルモン産生における皮膚の機能
    • 8.8.1 ビタミンD
    • 8.8.2 メラトニン
  • 8.9 ヒトの無毛化
  • 8.10 社会変化と衣服
  • 8.11 環境と遺伝子が皮膚に与える影響
    • 8.11.1 現代病、HIV/AIDS、そして皮膚
    • 8.11.1.1 単純ヘルペスウイルス
    • 8.11.1.2 カポジ肉腫
    • 8.11.1.3 伝染性軟属腫(Molluscum Contagiosum
    • 8.11.1.4 カンジダ真菌
    • 8.11.1.5 光線性皮膚炎および結節性痒疹
    • 8.11.2 現在よく知られている皮膚の感染症
    • 8.11.3 皮膚癌
    • 8.11.4 進化する抗生物質と殺菌剤耐性
    • 8.11.5 蚊とマラリア
    • 8.11.6 外部寄生虫
  • 8.12 皮膚の老化
  • 8.13 皮膚の未来
    • 8.13.1 皮膚の幹細胞
    • 8.13.2 加齢する皮膚
    • 8.13.3 21世紀の皮膚の未来予想図
  • 参考文献
  • 第9章 造血系
  • 9.1 造血の進化生物学
    • 9.1.1 動物の複雑化・大型化により循環系が必要とされた
    • 9.1.2 凝固と組織修復
    • 9.1.3 宿主の防御
    • 9.1.4 環境圧力と疾病が造血機能を制御するヒト遺伝子に与える影響
  • 9.2 造血器官の発生
    • 9.2.1 造血幹細胞とは何か(そして造血幹細胞でないもの
    • 9.2.2 造血器形成の波形
    • 9.2.3 胎児および成体の造血における放浪の旅
    • 9.2.4 造血器官の階層性と運命の制御
    • 9.2.5 血液産生を生理的な必要性に適応させること
  • 9.3 加齢に伴う造血系の変化
    • 9.3.1 加齢とは何か?
    • 9.3.2 進化と加齢の理論
    • 9.3.3 加齢した血液システムの特徴
    • 9.3.4 造血幹細胞の加齢のメカニズムと影響
  • 9.4 造血器悪性腫瘍
    • 9.4.1 なぜがんはほとんどが老齢期の病気なのか?
    • 9.4.2 進化した腫瘍抑制戦略
    • 9.4.3 ほとんどの造血器悪性腫瘍が晩年に発生することの進化的および近似的な説明
    • 9.4.4 小児白血病の進化的説明
    • 9.4.5 進化論の腫瘍クリニックへの導入
  • 参考文献
  • 第10章 免疫系
  • 10.1 はじめに
  • 10.2 免疫系の進化
    • 10.2.1胸腺の検閲の役割
    • 10.2.1.1胸腺の進化的発達
    • 10.2.1.2胸腺皮質
    • 10.2.1.3胸腺髄質
    • 10.2.2 現代人とネアンデルタール人・デニソワ人の遺伝子の交換
  • 10.3 微生物叢の進化
    • 10.3.1 自然免疫と適応免疫による微生物叢の制御
    • 10.3.2 食事と微生物叢の進化、そして免疫系
    • 10.3.2.1.料理
    • 10.3.2.2.発酵食品
  • 10.4 免疫系が依存する生物について
    • 10.4.1 ‘古い感染症’
    • 10.4.1.1 ヘルミンス菌
    • 10.4.1.2 ヘリコバクター・ピロリ菌
    • 10.4.1.3 ピロリ菌と蠕虫の間の相互作用
    • 10.4.1.4 出生時に蠕虫は必要か?
    • 10.4.1.5結核
    • 10.4.1.6マラリア
    • 10.4.2 自然環境からの生物
    • 10.4.2.1自然環境と免疫系
    • 10.4.2.1.1 自然環境、気道、および喘息
    • 10.4.2.1.2 遺伝子水平伝播
    • 10.4.2.1.3都市環境
    • 10.4.2.1.4芽胞
    • 10.4.3 微生物相
    • 10.4.3.1出生前の微生物叢と免疫系
    • 10.4.3.2 マイクロビオタによる免疫調節のメカニズム
    • 10.4.3.3 エンドトキシン(LPS)耐性と免疫調節機構
    • 10.4.3.4 現代食と微生物叢、そして免疫系
    • 10.4.3.4.1食物繊維とSCFA
    • 10.4.3.4.2.ポリフェノール
    • 10.4.3.4.3油脂および精製糖
    • 10.4.3.5 微生物叢を悪化させるその他の行動上の変化
    • 10.4.3.5.1帝王切開
    • 10.4.3.5.2母乳育児
    • 10.4.3.5.3.抗生物質
    • 10.4.3.5.4 抗生物質、肥満、および2型糖尿病
  • 10.5 ディスバイオーシスと関連するその他の炎症性疾患
    • 10.5.1 癌
    • 10.5.2 精神疾患
    • 10.5.2.1うつ病
    • 10.5.2.2 自閉症と統合失調症
    • 10.5.2.3 微生物代謝産物と精神疾患
  • 10.6 環境と進化を調和させるこれからの試み
    • 10.6.1 古くからの感染症
    • 10.6.2マイクロビオタ
    • 10.6.3自然環境
  • 参考文献
  • 第11章 循環器系
  • 11.1 はじめに
  • 11.2 心血管系の進化的起源
    • 11.2.1伝導系の進化
    • 11.2.2最初の心臓の出現
    • 11.2.3 魚類と二室性の心臓
    • 11.2.4 両生類と爬虫類の心臓
    • 11.2.5 鳥類の心臓と哺乳類の心臓
  • 11.3 心血管系の病態生理
    • 11.3.1 動脈硬化
    • 11.3.2 心不全
    • 11.3.2.1 たこつぼ心筋症(ストレス性心筋症)
    • 11.3.3 大動脈弁狭窄症
    • 11.3.4 心房細動
  • 11.4 予防医学と進化論的アプローチ
  • 11.5 おわりに
  • 参考文献
  • 第12章 呼吸器系
  • 12.1 はじめに
  • 12.2 酸素の物理化学的性質に関連したガス交換の進化的課題
  • 12.3 呼吸器系の進化的な個体群像
    • 12.3.1 ヒトの呼吸器系の個体発生について
  • 12.4 機能とメカニズム
    • 12.4.1 解剖学と組織学
  • 12.5 呼吸器系の系統樹(Phylogeny of the Respiratory System
  • 12.6 ヒト呼吸器の進化、適応、および進化上の課題
  • 12.7 呼吸器系の疾患
    • 12.7.1 生活習慣と呼吸器系疾患
    • 12.7.1.1 肥満と呼吸器疾患
    • 12.7.1.2 新しい環境にさらされることによる呼吸器疾患
    • 12.7.2 医療の進歩と呼吸器疾患
    • 12.7.2.1 早産と呼吸器疾患
    • 12.7.2.2 遺伝性呼吸器疾患
  • 12.8 おわりに
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 第13章 消化器系
  • 13.1 消化器系の機能、生理、および構造
    • 13.1.1 消化管のデザイン
    • 13.1.2 共通のビルディングブロック
    • 13.1.3 疾患脆弱性に関連する消化管設計の特徴
  • 13.2 消化管の進化を探る
  • 13.3 消化の制御システム、神経系、腸内分泌系とその進化
    • 13.3.1 腸管神経系の進化
    • 13.3.2 腸管ホルモンシグナルの進化
  • 13.4 消化戦略の比較
  • 13.5 人類による食物調理の歴史とその進化的影響
    • 13.5.1 ヒトの食事における加工食品。旧石器時代から現代まで
  • 13.6 ヒトの進化における消化プロセスの食事に関連した分岐の証拠
    • 13.6.1 成体ラクターゼの持続性と乳牛の家畜化
    • 13.6.2 アミラーゼのコピー数と食餌性デンプンの関係
    • 13.6.3 セリアック病(Coeliac Disease
    • 13.6.4エタノール代謝。進化と母集団の違い
    • 13.6.5 脂肪酸脱飽和酵素遺伝子群の進化
    • 13.6.6肝酵素
    • 13.6.7 消化管の大きさと脳の大きさ
    • 13.6.8膵臓
    • 13.6.9 咀嚼筋と歯並び
  • 13.7 ヒトの進化速度。13.7 ヒトの進化速度:消化器系の分岐に必要な時間はあったか?
    • 13.7.1 短期間での適応
    • 13.7.2 腸内細菌群
    • 13.7.3 食事が誘発する世代を超えた変化
    • 13.7.4 最近の食生活の変化が健康に与える影響
  • 13.8 消化器疾患および関連疾患の予防
  • 13.9 おわりに
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 第14章:排泄系
  • 14.1 はじめに
  • 14.2 機能と機構
    • 14.2.1 二足歩行の霊長類における腎臓のクリアランスの概念
    • 14.2.2 ネフロン。ネフロンの数と構造的な組織
    • 14.2.3 糸球体における血液の濾過
    • 14.2.4 濾過圧と糸球体濾過量の自動調節
    • 14.2.5 ナトリウムバランスによる細胞外容積の制御
    • 14.2.6 水分バランスは細胞内体積を制御する
    • 14.2.7 亜硝酸性廃棄物の腎臓からの排出
    • 14.2.8 腎臓のネフロンがpHを一定に保つ仕組み
    • 14.2.9 腎臓における骨形成性ミネラルの排出と腎臓結石の形成
  • 14.3 排泄系の進化的個体発生
    • 14.3.1 哺乳類における腎臓の発生
    • 14.3.1.1 前立母体
    • 14.3.1.2 中隔系腎臓
    • 14.3.1.3 後腎 (確定腎)
    • 14.3.2 哺乳類の腎臓の生後の発達
    • 14.3.2.1新生児の腎臓
    • 14.3.2.2:成長期の腎臓
    • 14.3.2.3 加齢の腎臓
  • 14.4 排泄器官の系統図
    • 14.4.1 水の中の生命。前骨格から中骨格へ
    • 14.4.2 水中から陸上へ。水中から陸上へ:メタネフロスの出現と亜硝酸性廃棄物の排泄という大きな問題
    • 14.4.2.1 両生類の腎臓とメタモルフォーゼ
    • 14.4.2.2 昆虫。新たな解決策を見出す
    • 14.4.2.3 爬虫類。後頭葉の出現
    • 14.4.3 鳥類の腎臓。ヘンレ輪の外観
    • 14.4.3.1 水の再吸収の問題
    • 14.4.4 進化に伴う腎臓と体積・血圧のコントロール
    • 14.4.4.1 水生動物における体積の調節
    • 14.4.4.2 レニン-アンジオテンシン系
  • 14.5 適応と広範な進化的課題
    • 14.5.1 未熟児・低出生体重児のミスマッチ
    • 14.5.2 肥満と糖尿病によるミスマッチ
    • 14.5.3 腎臓の加齢。進化上の必要性を超えて
    • 14.5.4 選択圧力の副次的損害としての腎臓病
    • 14.5.4.1 APOL1 変異株、トリパノソーマ感染、CKD のトレードオフ関係
    • 14.5.4.2 ウロモデュリンと尿路感染症のトレードオフ
    • 14.5.4.3 尿酸値と血圧コントロールのトレードオフ関係
    • 14.5.4.4 再生とのトレードオフ。ネフロンがたくさんある方がよいか、それとも新しいネフロンを作る方がよいか?
    • 14.5.4.4.1 魚類と両生類
    • 14.5.4.4.2昆虫
    • 14.5.4.4.3爬虫綱
    • 14.5.4.4.4 鳥類
    • 14.5.4.4.5 哺乳類
  • 14.6 疾患の予防と治療への影響
    • 14.6.1 十分な量の普通の水を飲むこと。
    • 14.6.2 水を飲む量については自分の喉の渇きを信じましょう。
    • 14.6.3 カリウムが豊富でナトリウムや果糖の少ない食事に気をつける
    • 14.6.4 低出生体重児と早産児の長期的なフォローアップ
    • 14.6.5 生涯に渡ってネフロン数を最大化し、保護すること
    • 14.6.6 ネフロン数のマーカーを同定する研究の支持
  • 14.6.7 文化的進化が人工腎臓を進化させた
  • 14.6.8 ネフロン移植は最良の腎臓代替療法である
  • 参考文献
  • 第15章 内分泌学
  • 15.1 はじめに
  • 15.2 ヒト生殖の進化的個体発生学
    • 15.2.1 進化論的内分泌学
  • 15.3 内分泌系の機能と機構
    • 15.3.1 生殖内分泌学
    • 15.3.2 生殖器官の組織学的側面
    • 15.3.3生殖器の成熟-思春期
    • 15.3.4女性生殖器の成熟
    • 15.3.5.男性生殖器の成熟
    • 15.3.6卵巣機能と受胎能力
    • 15.3.7 生体計測と女性生殖内分泌学
    • 15.3.8妊娠
    • 15.3.9授乳
    • 15.3.10.胎児死亡
    • 15.3.11.精巣機能
    • 15.3.12女性生殖器の老衰
    • 15.3.13 男性の生殖機能の衰え
    • 15.3.14 代謝内分泌学
    • 15.3.14.1 副腎ホルモン
    • 15.3.14.2 インスリン
    • 15.3.14.3 甲状腺ホルモン
    • 15.3.14.4 レプチン
    • 15.3.14.5 アディポネクチン
    • 15.3.14.6 グレリン
  • 15.4 生殖器系の系統樹
    • 15.4.1 比較内分泌学の機能的意義
    • 15.4.2雄の生殖生態
    • 15.4.3 ヒト科動物の祖先
  • 15.5 適応と広範な進化的課題
  • 15.6 疾患の予防と治療への帰結
    • 15.6.1 リプロダクティブヘルスの進化的内分泌学
    • 15.6.2 乳がん
    • 15.6.3 卵巣癌と子宮癌
    • 15.6.4 前立腺がん
    • 15.6.5 多嚢胞性卵巣症候群
    • 15.6.6 エストロゲン補充/サプリメント
    • 15.6.7 男性ホルモンの補充/補強
    • 15.6.8 生殖努力と加齢
  • 15.7 結論
  • 参考文献
  • 第16章 性、生殖、そして出産
  • 16.1 はじめに
  • 16.2 セクシュアリティ
    • 16.2.1 霊長類のセクシュアリティ
    • 16.2.2 ヒトのセクシュアリティ
    • 16.2.3 精液の競争
    • 16.2.4オーガズム
    • 16.2.5 ロマンティックな愛
    • 16.2.6 セクシュアリティと現代
    • 16.2.7 ホモセクシュアリティ
  • 16.3 妊娠と出産
    • 16.3.1妊娠
    • 16.3.2 陣痛
    • 16.3.2.1オキシトシン
    • 16.3.2.2 陣痛の段階と位相 16.3.2.3 陣痛の段階と位相
    • 16.3.2.3 陣痛時の姿勢
    • 16.3.3 分娩 – 出生
    • 16.3.4 分娩時の姿勢
    • 16.3.5 手術による分娩
  • 16.4 産褥期(さんじょくき
    • 16.4.1 産後出血
    • 16.4.2 へその緒の切断
    • 16.4.3 新生児高ビリルビナ血症
    • 16.4.4 新生児
    • 16.4.5 産後すぐの母子相互作用
    • 16.4.6 出産時の母子相互作用
    • 16.4.7 産後うつと’ベビーブルース’
    • 16.4.8 授乳・母乳育児・乳幼児期初期
  • 16.5 おわりに
  • 参考文献
  • 第17章 脳・脊髄・感覚器系
  • 17.1 はじめに
  • 17.2 ヒトの中枢神経系におけるマクロ解剖学的特徴
    • 17.2.1 脊髄の解剖学的特徴
    • 17.2.2 脳の解剖学的下位区分
    • 17.2.3 等尺性成長
    • 17.2.4 異時性(Heterochrony
    • 17.2.5 側位
    • 17.2.6.性差
    • 17.2.7血液とエネルギー供給
    • 17.2.8 排水と老廃物の排出
  • 17.3 ヒトの脳の微小解剖学的特徴
    • 17.3.1 比較的な細胞構造
    • 17.3.2.シナプス伝達
    • 17.3.3神経伝達物質
    • 17.3.3.1 アセチルコリン
    • 17.3.3.2 カテコールアミン
    • 17.3.3.3 セロトニン
    • 17.3.3.4 グルタミン酸と GABA
    • 17.3.3.5 ニューロペプタイド
    • 17.3.3.6 エンドカンナビノイド
    • 17.3.4 ミクログリアと自然発症の脳内免疫
    • 17.3.5 神経細胞の特殊化?
  • 17.4 感覚系の進化
    • 17.4.1 総論
    • 17.4.2インターオセプション
    • 17.4.3 外部感覚(Exteroception
    • 17.4.3.1視覚
    • 17.4.3.2.聴覚
    • 17.4.3.3 前庭系
    • 17.4.3.4 嗅覚
    • 17.4.3.5 味覚系
  • 17.5 中枢神経系における遺伝子発現
  • 17.6 健康と病気における中枢神経系の役割の統合的な見方
    • 17.6.1 社会脳と高価な組織
    • 17.6.2 ストレス制御と脳
    • 17.6.3 CNSと他の臓器とのクロストーク
    • 17.6.4 CNS 疾患の予防
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 第III部:将来の方向性
  • 第18章 医療の未来
  • 18.1 はじめに
  • 18.2 歴史的考察
    • 18.2.1 歴史的発見の現代的実践的意味合い
  • 18.3 予防
  • 18.4 診断と治療
  • 18.5 世界の医療問題
  • 18.6 予測不可能な問題
  • 18.7 おわりに
  • 謝辞
  • 参考文献
  • 用語集
  • 著者名索引
  • 主題索引

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AI要約

この文章は、動脈硬化症とアルツハイマー病の原因に関する新しい見方を提示している。主な主張は以下の通り:

  • イプシロン4対立遺伝子は、動脈硬化症とアルツハイマー病の危険因子である。
  • 従来、コレステロールや炎症が主な原因と考えられてきたが、これらは本質的な原因ではなく、悪化させる要因である。
  • 感染症が動脈硬化症とアルツハイマー病の本質的な原因である。特にクラミジア・ニューモニエ(C. pneumoniae)が重要な役割を果たしている。
  • イプシロン4対立遯子を持つ人は、C. pneumoniaeに対して特に脆弱である。これは、イプシロン4タンパク質がC. pneumoniaeの細胞侵入を促進するためだ。
  • アルツハイマー病では、C. pneumoniaeの他に単純ヘルペスウイルス1型(HSV-1)やスピロヘータなども関与している可能性がある。
  • ニンニクの摂取は動脈硬化症とアルツハイマー病に対して保護効果があるが、これは主にニンニクの抗菌作用によるものである。
  • 喫煙が動脈硬化症のリスクを高める理由は、煙の直接的な毒性ではなく、免疫抑制作用により慢性感染症を悪化させるためだ。
  • 受動喫煙者の心臓発作リスクが不釣り合いに高いのは、喫煙者から感染する病原体が原因である可能性が高い。
  • C反応性タンパク質の上昇は、C. pneumoniaeやP. gingivalisなどの感染に対する反応である。

この見方は、動脈硬化症とアルツハイマー病の原因を感染症に求めることで、従来説明が困難だった様々な現象を統一的に説明できる可能性を示している。

3.3 悪化させる原因としての対立遺伝子

3.3.1 イプシロン4アレルと動脈硬化、そして

アルツハイマー病

心臓発作と脳卒中は、豊かな西洋の国々では、他のどの一般的な病気のカテゴリーよりも多くの人を殺している(アメリカの数字については、https://www.cdc.gov/nchs/fastats/deaths.htm)。アルツハイマー病は、心臓発作や脳卒中による死者の7人に1人の割合で死亡しているが、患者、友人、家族の生活の質を大きく損ねる。

1993年、アポリポタンパクε4遺伝子のε4対立遺伝子は遅発性アルツハイマー病の危険因子であると報告され(Saundersら 1993,Strittmatterら 1993,Hymanら 1996)その関連性は、関連性について公表されている研究のメタ分析によって裏付けられている(Steel and Eslick 2015)。アルツハイマー病との関連の発見と同時に、イプシロン4対立遺伝子は、心臓発作や脳卒中につながる主な病理学的プロセスである動脈硬化の危険因子としても認識されつつあった(Mahley 1988; Jarvik et al 1995; Wilson et al 1996; Ilveloski er al)。1999)。

嚢胞性線維症や鎌状赤血球貧血を引き起こす対立遺伝子のように、イプシロン4対立遺伝子を本質的に有害なものとして描くことは妥当であるように思われる。しかし、アポリポ蛋白E遺伝子がコードする他のイプシロン蛋白と同様に、イプシロン4は脂肪とコレステロールを血液を通して細胞へ、あるいは細胞から輸送するのに役立っている。この遺伝子は何百万年もの間、ヒトや他の霊長類の主要な対立遺伝子であった (Fullerton er al 2000)。しかし、ホモ・サピエンスの進化の過程で、その頻度は減少し、現在では少数派になっている(Fullerton er al 2000)。ある集団では50%近い頻度で残っているが、他の集団では5〜10%程度の頻度で発生している(Corbo and Scacchi 1999)。

イプシロン4の消失や集団間の変異について、一般的に受け入れられている説明はない。イプシロン4は、農耕の長い歴史を持つ人類集団で最も減少している(Corbo and Scacchi 1999)。この事実は、ε4が「倹約型対立遺伝子」であり、エネルギーが豊富な農耕食の中で減少したことと矛盾しない(Corbo and Scacchi 1999)。しかし、この仮説では、ε4頻度の減少のほとんどが農耕の開始以前に起こっており、狩猟採集民でもその頻度は50%以下であるという事実を説明することはできない(Corbo and Scacchi 1999)。さらに、ε4は、消化器感染症への曝露が増加する農村の亜集団におけるフィットネスベネフィットと関連しており(Trumble er al)。 これらの知見は、H. sapiensにおける過去のε4の優勢と、すべてのヒト集団におけるその持続性とともに、それが本質的に悪い対立遺伝子であるという可能性に反論するものである。

3.3.2 動脈硬化の初期病態

動脈硬化の初期段階に注目することは、その原因とイプシロン4の役割を理解するためのベースラインを提供する。アテローム性動脈硬化症の初期の病理学的特徴は、コレステロールの裂け目の沈着であり、動脈のわきの部分にあるコレステロールの微細な紡錘形の沈着である。白血球は、病原体を攻撃する専門家である好中球と、マクロファージが微細なコレステロールの泡を含んで泡状になった泡沫球が存在する。泡沫細胞が死ぬときに放出するコレステロールが、裂孔のコレステロールの元になっていると考えられている。したがって、動脈硬化の初期原因を完全に説明するには、危険因子との関連で、動脈のわきに泡沫細胞や好中球が早期に存在することを説明する必要がある。

脂肪、コレステロール、ストレス、炎症、喫煙、歯周病は動脈硬化のリスク上昇と関連している。適度なアルコール摂取は、動脈硬化のリスク低下と関連する。ニンニクの効いた地中海食は、運動やアスピリンやスタチンによる治療と同様に、リスクの低下と関連する。しかし、リスクから因果関係への論理的なステップを踏むと、しばしばパラドックスが生じ、これらの疾患を単純な部分の総和として考えることは、何か重要なことを見逃していることを示すことになる。しかし、いずれの場合も、危険因子間の相互作用を考慮するように分析を広げると、パラドックスは解消される。この解決は、正しい答えがあることを意味しないが、少なくとも実行可能な説明があることを意味する。

3.3.3 コレステロールとアテローム性動脈硬化症

コレステロールは1世紀以上にわたって動脈硬化の原因とされてきた。20世紀半ばに、コレステロールと心臓病との関連についての詳細な定量的研究が始まった(遠藤2010)。このような非難は、動脈硬化性プラークにコレステロールが多く含まれていることが一因である。血中のコレステロール値が高ければ、動脈の内膜にコレステロールが蓄積し、やがて動脈を詰まらせたり、動脈が枝分かれして径が小さくなり、やがて毛細血管床につながる下流の動脈を破って塞いだりしやすくなると考えるのは妥当であろう。

1960年代以降、遺伝性疾患である家族性高コレステロール血症が、コレステロールと心血管疾患の因果関係を証明する根拠となった(Endo 2010)。この疾患の最も一般的な変異株では、低密度リポタンパク質(LDL、別名「悪玉コレステロール」)の受容体に欠陥があり、血中のコレステロール濃度が非常に高く、心臓発作のリスクが高いことが分かっている。一方、アポリポ蛋白E遺伝子の変異株であるε2もコレステロールを上昇させるが、心血管疾患との関係はより複雑で、高齢者では心臓発作の増加と関連するが、若い年齢では心臓疾患から身を守ることができる。

イプシロン4が動脈硬化の危険因子として発見されたとき、イプシロン4が血清コレステロールの上昇と関連していることから、コレステロールに注目が集まった(Wilsonら、1994;Ilveskoskiら、1999)。しかし、ε4と高コレステロールが心血管系疾患に関与するメカニズムは、まだ十分に解明されていない。

20世紀の最後の四半世紀の間に、病理学者は最初のダメージは内腔表面ではなく、動脈の壁の中で起こっていることに気がついた。なぜなら、血中のコレステロールが高くなると、なぜ動脈の直接露出した内壁ではなく、まず壁の中に蓄積されるのかが不明だからである。しかし、動脈壁の初期の損傷にはコレステロールの沈着が関与しているので、いずれにせよ、血液中のコレステロールが高くなると、動脈壁への沈着が増加すると推定するのは妥当であると思われた。その1つのメカニズムとして、動脈に沿って並ぶ細胞間の泡沫細胞が、動脈の壁に移動することが挙げられる。

コレステロール低下剤は、心血管イベントの発生確率を、コレステロールの低下度合いと相関するレベルまで低下させる(Silverman er al 2015)。しかし、異なる薬剤による同様のコレステロールの低下は、やはり異なる心血管イベントの減少と関連している(Silverman er al 2015)。例えば、医薬品Vytorin®(シンバスタチン)のスタチン成分によるコレステロール低下は、非スタチン成分のエゼチミブのそれよりも大きな保護効果をもたらす(Cannon er al 2015)。これらの異なる効果は、コレステロール低下薬の有益な効果は、コレステロール低下の効果に加えて、コレステロール低下の相関関係から少なくとも部分的に生じる可能性があることを示唆している。

動脈硬化の進行は部分的には炎症の結果であることが認識されたため、スタチン系薬剤の有益な効果は、コレステロールの低下よりも炎症の抑制に起因するのではないかという懸念が生じた。スタチン系薬剤が登場する前に主に使用されていたコレステロール低下剤であるコレスチラミンについても、同様のことが言える。コレスチラミンには毒素を封じ込める作用があるため、毒素による炎症を抑制している可能性がある。

コレステロールの低下は、正常あるいは低コレステロールの患者においても心血管系イベントの減少と関連しているため、これらの曖昧さを解決することは重要である。このような幅広い有効性から、コレステロール低下薬の使用を中等度または低コレステロールの患者にも拡大することを提案する者もいる。コレステロールの合成は、神経細胞の伝導、細胞内輸送、細胞シグナル伝達、ビタミンDやステロイドホルモンの合成など、正常な機能に重要であるため、この選択肢は懸念される。これらの機能を阻害することによる悪影響は、医薬品の承認前に安全性を評価するために行われる必然的な少人数試験では明らかにならないかもしれない。

すべてのコレステロール低下薬のメタ分析では、研究間や薬剤間のばらつきがあるにもかかわらず、コレステロールを下げる程度と保護作用との間に強い統計的y有意な関連があることが明らかになった(Silverman er al 2015)。全体として、血清コレステロールに関連する証拠は、それが動脈硬化の発症に重要な役割を果たしていることを示唆しているが、例えば、エゼチミブによるコレステロールの低下が、シンバスタチンによる同様の低下よりも心血管疾患に対する有益性が低い理由を説明するには、コレステロールの他の相関を呼び起こす必要がある。その答えのひとつは、スタチン系薬剤のプラス効果は、おそらくコレステロールの低下以外の作用によるものであるということだ。スタチンの抗炎症作用と抗菌作用は、その2つの可能性である。

3.3.4 脂肪酸、炎症、そしてイプシロン4

このパズルの脂肪部分は、グリセロール骨格に3つの長い脂肪酸分子が結合した脂質であるトリグリセリドに焦点をあてている。何十年もの間、研究者たちは、トリグリセリドに含まれるオメガ6脂肪酸が、炎症を引き起こすプロスタグランジンEに変換されることを認識してきた。対照的に、オメガ3脂肪酸は、炎症反応を抑制すると考えられている(Simopoulos 2008)。動脈硬化の病態の一部は炎症性障害に起因するという認識が広まったことにより、オメガ3脂肪酸に対するオメガ6脂肪酸の比率が高いと、炎症が上昇し、その結果、オメガ3脂肪の栄養補給が動脈硬化の障害を改善するのではないかという疑念が生じた(Simopoulos 2008; He er al 2009)。したがって、オメガ3脂肪の栄養補給は、炎症の主要な指標を低下させる(Li and Zhang 2014)。

イプシロン4対立遺伝子を持つ人々は、オメガ6:3の比率が高い(Dangら 2015)。

したがって、イプシロン4は、炎症の結果として、この比率を上昇させることにより、動脈硬化に寄与すると考えられていた。進化の観点からこの問題に取り組む専門家は、現代の人類の食事は、狩猟採集民の伝統的な食事よりもオメガ6:3の比率が高いことを指摘している(Eatonら 1998; Simopoulos 2008)。(詳細については、第6章「栄養、エネルギー消費、身体活動、体組成」を参照)。これらのことを総合すると、ヒトはオメガ6を多く含む脂肪の処理に適応していないため、イプシロン4が動脈硬化に関与していると考えるのが妥当であろう。しかし、イプシロン4を保有する人々は、食事中のオメガ3の強化に対して短期的には異なる反応を示さない(Conwayら 2014年、Dangら 2015)。

病気のない人に対するオメガ3補給の予防効果は、研究では確認されていない(Kwakら2012; Rizosら2012)。しかし、アテローム性動脈硬化症の患者には、長期のサプリメント摂取により、心臓発作に対する予防効果があるようだ(Casula er al 2013)。

不完全ではあるが、ε-4の悪影響は、オメガ3脂肪酸が少ない食事では、動脈硬化の発症を防ぐ能力が低下することだけでは生じないということが明らかになりつつある。イプシロン4の関連性とオメガ脂肪酸の炎症性比率との関連は、したがって、動脈硬化が進行した後の炎症性障害を反映しているのかもしれない。つまり、オメガ比とε4以外の何かが、動脈硬化における動脈障害の一因となる炎症を引き起こしており、オメガ3が炎症を鎮めることで、その障害を軽減している可能性がある。

3.3.5 感染症、イプシロン4,そしてコレステロール

炎症反応は主に感染を制御するために進化してきたため、感染症は炎症の誘因となる有力な容疑者である。しかし、自然淘汰は、病原体に対する炎症性防御と、炎症による制御を逃れる病原体の双方に働きかけ、対立の両側面に作用している。共進化的な対決が起こると、免疫系は病原体の存在に反応して効果のない炎症を使い続け、味方による末梢障害を引き起こすかもしれない。

疑わしい病原体のリストの上位には、冠動脈疾患との相関があり、動脈硬化病変で発見されたクラミジア・ニューモニエ(別名:クラミドフィラ・ニューモニエ)がある(Filardo er al 2015 )。この菌がマクロファージに感染すると、マクロファージを泡沫細胞へと変化させ(He er al 2009; Mei er al 2009)初期の動脈硬化の兆候を示すと言われている。イプシロン4対立遺伝子を持っている人は、C. pneumoniaeによるダメージに対して特に脆弱である。この脆弱性は、関節炎患者の研究によって初めて証明された(Gerardら、1999)。彼らはしばしば関節組織に細菌を持っている。膝の軟骨に細菌がいるかどうかを検査したところ、C. pneumoniaeが陽性であった患者の約70%がε4対立遺伝子を持っていた。他の細菌が陽性、あるいはすべての細菌が陰性の患者さんでは、ε4対立遺伝子の保有率は約15%から25%で、一般集団の保有率と有意な差はなかった。その後の研究によって、この脆弱性の理由が明らかになった。C. pneumoniaeは、ε4タンパク質に乗ることで、細胞への侵入を促進するのである(Gerard er al 2008)。肺炎桿菌は炎症を促進するため、動脈硬化における炎症性障害のもっともらしい説明となる(Filardo er al 2015)。

感染はまた、血清脂質の上昇とアテローム性動脈硬化症の関連性を説明するものである。細菌細胞ウォルのリポ多糖(LPS)成分は、血清コレステロールおよびトリグリセリドの上昇をもたらし(Feingoldら1992,1993;Memonら1993;Urosevic and Martins 2008)その効果は、細胞内細菌に反応して生じる(Samantaら 2017)。この効果は、脂質の上昇が細菌の全身y(Urosevic and Martins 2008)および細胞内(Mulye er al 2017)に対する防御効果を持つために起こることもあると思われるが、病原体はしばしばこのような防御に対して進化し、その場合、細菌のクリアランスによって反応が終了しないため、反応の刺激が持続することがある。これはおそらく、親油性の傾向があり、泡沫細胞内の脂質の蓄積に耐えるC. pneumoniaeの場合である。

脂質濃度の上昇は、炎症性サイトカインが関与している。

したがって、炎症によって特徴付けられ、動脈硬化とも関連する病原体によって引き起こされる歯周病は、動脈硬化を特徴付ける同じ脂質の変化、すなわち高LDL、低高密度リポタンパク質(HDL)高トリグリセリドと強く関連している(Penumarthyら2013; Sandiら2014, Nepomucenoら2017)。

 

図32 動脈硬化の因果関係の三段論法による表現 因果関係についての知識はまだ不完全であるが、感染症が本質的な原因であり、その他の危険因子が悪化させる原因であるという説明力を示すために、動脈硬化症は共生の頂点に最も近い位置に置かれている。共生のカテゴリーに挙げられた感染因子は、すべて動脈硬化病変で発見されている。非感染性環境カテゴリーの危険因子は、すべて動脈硬化に関連しており、おそらくは因果関係がある。

動脈硬化の危険因子を因果関係のある枠組みに統合するには、本質的な原因と悪化させる原因との関連において考慮する必要がある。それぞれの原因について、他の原因からの入力なしに病因を開始することができるかどうか、また、その原因なしに病因が発生しうるかどうかを問うことが重要である。アテローム性動脈硬化症では、マクロファージの泡沫細胞への変化、動脈血管内での病変の開始、食細胞性好中球の動脈血管内の病変部位への誘引を含む炎症反応の開始、脂質の調節異常がこの開始の要因となるであろう。動脈硬化の病態に関する知識はまだ不完全であるが、これらの初期イベントを説明できる唯一のカテゴリーは感染症であると思われる。この暫定的な結論は、図32において、動脈硬化を共生の頂点に最も近いところに配置することで表現されている。

3.3.6 アルツハイマー病、イプシロン4,そして感染症

もし、この説明が正しければ、他のイプシロン4関連疾患もC. pneumoniaeと関連していると考えられる。したがって、アルツハイマー病はC. pneumoniaeと関連があるとされている。最初の研究では、免疫蛍光抗体とポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、散発性アルツハイマー病で死亡した人々の23の脳のうち22にC. pneumoniaeが存在し、死亡時にアルツハイマー病でなかった人々の25の脳のうち1つだけに存在することを示した(Barinら、1998;発表後に検査したいくつかの追加例についてA. Hudson、個人的通信)。複数の著者はC.pneumoniaeとアルツハイマー病の関連を認めなかったが、メタアナリシスでは、報告されたC.pneumoniaeとアルツハイマー病の関連は統計的にy有意であるとした(Maheshwari and Eslick 2015)。C. pneumoniaeは、アルツハイマー病の原因と推定されるβアミロイド沈着を刺激することがマウスで示されている(Little er al 2004; Boelen er al 2007)。アルツハイマー病と動脈硬化の両方の危険因子としてε4とC. pneumoniaeが記録されたことに伴い、メタアナリシスでは、アルツハイマー病が動脈硬化の主要な結果である脳卒中と有意に関連していることが確認された(Zhou er al 2015)。

イプシロン4対立遺伝子に関連するC.pneumoniaeに対する脆弱性の増大は、イプシロン4の遺伝的関連が認められている、これらの疾患の感染性原因候補との統合を助ける。しかし、この統合は、他の遺伝的影響を排除するのと同様に、他の感染因子の原因的役割を排除するものでもない。アルツハイマー病では、イプシロン4対立遺伝子は、正確なメカニズムは不明であるが、別の有力な病原体候補であるヒト単純ヘルペス1(HHSV-1)に対する脆弱性を高める(Itzhaki 2017)。

スピロヘータは、いくつかの研究および最近のメタ分析によると、アルツハイマー病とも関連している(Miklossy 1993; Miklossy er al)。1994; Maheshwari and Eslick 2015)。他の病原体(ヘリコバクター・ピロリ、ポルフィロモナス・ジンジバリス、および他の歯周病菌とヘルペスウイルス)は、個々のyおよび集団で関連している(Kamerら2009; Buら2015; HarrisとHarris2015)。これらの病原体はそれぞれ炎症性であるが、イプシロン4対立遺伝子との関連は評価されていない。

C. pneumoniaeと同様に、スピロヘータやヘルペスウイルスもアルツハイマー病の損傷部位の脳組織で見つかっている。したがって、アルツハイマー病への寄与は、炎症による病理に加えて、直接的な損傷も関与している可能性がある。

アルツハイマー病の因果関係を解明することは、その狡猾な発症が明らかな因果関係を覆い隠し、多くの異なる要因による寄与を示唆しているため、困難であった。しかし、過去四半世紀の間、感染因子とアルツハイマー病との関連を解釈する際の全体的な傾向は、感染因子が単なる偽りの傍観者や偶然の相関者ではなく、原因として寄与しているということであった。

アルツハイマー病の感染症による因果関係を受け入れる方向に徐々にシフトしていくのと同時に、一連の介入はアミロイド斑を抑制したが、アミロイド斑が脳機能障害の原因である場合に予測されるような治療効果は生じていない(Panza er al 2014)。これらの結果は、健常者におけるβアミロイド斑の存在や、プラーク密度と脳機能障害との関連性が弱い、あるいはないという報告とともに、晩発性アルツハイマー病の病態には他の原因が関与している可能性を示唆している(Alagiakrishnan er al 2012)。感染症が一因であるならば、プラークやタングルは病態の下流にある、あるいは副次的なものである可能性がある。ベータアミロイドが抗菌性であること(Kaganら 2012)は、病原体がより中心的に原因プロセスに関与しているという考え方に信憑性を与えている。(さらに詳しい考察は、第5章「老化」を参照。)

地理的な分布もまた、感染性の環境要因に対する脆弱性に関係している。

島と本土の比較は特に有用である。なぜなら、島の住民は病原体に継続的にさらされない傾向があり、そのため病原体が持ち込まれたり再導入されたりすると、より激しい疾病に見舞われる可能性があるからである。アルツハイマー病の島嶼と本土の比較はあまり研究されていないが、病原体に対する遺伝的脆弱性と一致する違いを示唆する証拠がいくつかある。イプシロン4対立遺伝子は、イタリア本土よりもシチリア島でアルツハイマー病と約6倍も強く関連していた(Bosco er al 2005)。

これらのことを考慮すると、病因の新しい描像はアテローム性動脈硬化症のそれを反映している。感染症は、アルツハイマー病の最も簡略化された本質的な原因である。なぜなら、感染症の因果関係は、他のすべての危険因子を因果関係の枠組みの中に包含することができ、イプシロン4は2つの感染症による感染症を悪化させるからである。C.pneumoniaeとHSV-1である。脳組織にC.pneumoniae、HSV-1,スピロヘータが存在することは、直接的な障害を示唆している。その他の病原体は、炎症を起こすことで病態を悪化させる原因として間接的に関与している可能性がある。

3.3.7 ニンニクとイプシロン4病

ニンニクとその成分は、C反応性タンパク質、総コレステロール、プラーク体積、免疫活性など、心血管疾患のイベント率やリスクの指標となる様々なマーカーに保護効果を発揮する(Koscielny er al)。1999; Ried 2016; Varshney and Budoff 2016)。

また、同様にアルツハイマー病に対する保護にも関連している(Chauhan 2005; Borek 2006)。ニンニクの直接的な効果も提案されている。いくつかのケースでは、動脈硬化の危険因子に対する直接的な効果について、研究によって支持的な証拠が得られている。しかし、測定された効果のほとんどは、抗菌効果を通じて間接的に生じる可能性がある。

この可能性は、ニンニクの抗菌活性がすべての食品添加物の中で最も強力であるという事実にもかかわらず、ほとんど見落とされてきた (Billing and Sherman 1998; Ankri and Mirilman 1999; Harris er al 2001)。

ニンニクの抗菌作用は、アリシンおよびその誘導体の作用によるもので、ニンニクの球根が、それを利用しようとする生物から身を守るために生産される。球根が物理的な損傷を受けると、前駆体からアリシンが急速に生成され、アリシンの一部が変化して硫化ジアルキルなどの他の化合物が生成される。

ニンニク抽出物、アリシン、硫化ジアリルは、動脈硬化に関連する歯周病菌の一つを強く抑制する。アグリガティバクター・アクチノミセテムコミタンス(Aggregatibacter actinomycetemcomitans)(Bachrach er al)。

2011; Velliyagounder er al 2012; Shetty er al 2013)。アリシンの活性は沸騰温度で20分間加熱すると分解されたが、硫化ジアルイルはこの処理後も、A. actinomycetemcomitansがバイオフィルムにあるときは活性を維持していた(Velliyagounder er al)。)

P. gingivalisを阻害するために必要なアリシンの濃度は、A. actinomycetemcomitansよりも高かった(Shetty er al 2013)。P. gingivalisに対する作用は、P. gingivalisの病原性に寄与するジンジパインのようなタンパク質破壊酵素を中和し、アリシンに対する耐性を付与した(Bachrach er al 2011; Shetty er al 2013 )。

全体として、ニンニクは少なくとも部分的にはε4疾患の原因となる微生物を抑制することによって有益な効果を生み出すという考えと一致する証拠があるが、利用可能な証拠では、このような間接効果と直接的効果を区別するにはまだ十分ではない。

3.3.8 喫煙、イプシロン4,および感染症

遺伝的因果関係は、非生物的な危険に対する脆弱性だけでなく、これらの非生物的な原因と感染性の原因との間で起こりうる相互作用も考慮しなければならない。動脈硬化の原因として、イプシロン4,タバコの煙、感染症の相互作用の可能性があることは、その一例である。1日に約2箱のタバコを吸うと、心血管イベントのリスクが2倍になる(Lubin er al 2016)。タバコの煙の有害成分が動脈の内膜を傷つけ、動脈硬化の発症につながると推定されることが多い。この議論の問題点の一つは、動脈硬化の初期段階は、かつて考えられていたように、表面ではなく、動脈の壁内の病理が関与しているということだ。

煙の成分が動脈組織に直接毒性を及ぼすというモデルは、なぜ化合物にあまりさらされない細胞で、動脈に並ぶ露出度の高い細胞よりも毒性作用が生じるのかを説明しなければならない。

別の説明としては、煙が免疫防御を抑制することによって動脈硬化を悪化させる可能性がある。タバコの煙は、喫煙と肺の感染症との関連性を説明するのに役立つように、免疫を抑制する。しかし、煙の成分は抗炎症性であることが多いが、動脈硬化は炎症性病態を特徴とする(Stämpfli and Anderson 2009)。この明らかな矛盾は、喫煙による免疫抑制作用が持続的な感染症を悪化させ、それが長期にわたって炎症性障害の引き金になっているとすれば説明可能である。したがって、動脈硬化の主要な感染症候補であるC. pneumoniaeや歯周病菌は、いずれも慢性的な炎症性障害を引き起こす持続性の感染症因子であることがわかる。喫煙は、これらの病原体による感染の増悪と、主要な感染部位である肺と歯周領域それぞれにおける病原体に対する免疫防御の抑制に関連している(Stämpfli and Anderson 2009; Guglielmetti er al)。)

タバコの喫煙の場合、喫煙者、受動喫煙者、非喫煙者の心臓発作を比較すると、別のパラドックスが浮かび上がる。1日に2箱吸う人は、非喫煙者に比べて心臓発作を起こす確率が2倍である。しかし、受動喫煙者(喫煙者と同居している人)は、吸い込む煙の量が100分の1以下であるにもかかわらず、この3分の1のリスクを増加させるのである。

感染症を考慮すると、このパラドックスは消えてしまう。喫煙者はより華やかな肺感染症にかかっており、咳を通して喫煙者と同居する人々に感染する可能性がある(Arnold er al 1993)。C. pneumoniaeと副流煙への暴露の組み合わせは、動脈硬化の加速と関連している(Zhou er al 2012)。したがって、喫煙者との同居に関連した心臓発作の不釣り合いな増加は、煙そのものではなく、非喫煙者が吸い込む病原体に起因している可能性がある。

この説明から、喫煙者の肺感染症が心臓発作のリスク倍増に寄与している可能性が出てくる。重要なことは、関連する慢性疾患の研究から、喫煙と心臓発作の関連は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)慢性気管支炎、歯周炎を有する喫煙者のみに生じることが明らかになったことだ(Kiechl er al 2002a)。これら3つの疾患は、動脈硬化の候補となる病原体によって引き起こされることが知られている、あるいは強く疑われている。C. pneumoniaeは慢性気管支炎に寄与し、COPDの危険因子候補として同定されている(Erkanら2008,Papaetisら2009,Choroszy-Królら2014,Muroら2016)P. gingivalisは歯周炎に寄与する(Mysakら2014)。喫煙が直接動脈硬化を引き起こすのであれば、COPDや気管支炎、歯周炎を持たない人でも喫煙と心臓発作の関連は持続するはずである。

切迫した心臓発作の最も強い相関の1つは、炎症マーカーであるC反応性タンパク質のレベルの上昇である。この相関は、リスクの高い患者を特定したい臨床医にとっては有益だが、致死的な可能性があるにもかかわらず、なぜ炎症がこれほどまでに上昇するのかという、より基本的な問題を解決するものではない。C反応性タンパク質は、C. pneumoniaeやP. gingivalisの感染など、様々な傷害に反応して産生される。

管理

6 栄養、エネルギー消費、身体活動、および身体組成

アン・E・コールドウェル,スタンリー・ボイド・イートン,メルビン・コナー

AI要約

要旨:エネルギーの摂取、消費、貯蔵のバランスの乱れは、多くの慢性疾患のリスクを高める。祖先の環境と現代の環境の間には、食料の入手可能性や身体活動に関して大きな不一致がある。進化医学的アプローチは、これらの不一致に関連する疾病負担を軽減するための研究や介入策の開発に貢献できる。

6.2 栄養:

不適切な食事摂取は多くの心代謝性死亡に関係している。旧石器時代の食生活は、現代の食事勧告と似てきている。旧石器時代の食事は、加工されていない肉、魚、卵、野菜、果物、ナッツのみからなり、乳製品、穀物、添加糖や塩を含まない。この食事は現代の食事よりも脂肪、タンパク質、食物繊維が多く、炭水化物が少ない。ナトリウムとカリウムの比率も現代とは大きく異なる。臨床研究では、旧石器時代型の食事が代謝パラメーターを改善することが示されている。

6.5 疑問と課題:

狩猟採集民の食事に関する当初の推定は、新たな証拠によって修正されている。飽和脂肪の有害性や塩分制限の必要性に疑問が投げかけられている。動脈硬化は人類の普遍的な状態ではなく、現代のライフスタイルと関連している。身体活動と肥満の関係は複雑で、さらなる研究が必要である。過去1万年の遺伝的進化は一部の不一致を解消したが、現代の環境変化の速度に追いついていない。

6.6 結論:

食事、身体活動、身体組成は、現代の慢性疾患と関連している。進化医学的アプローチは、これらの疾患の負担を軽減するための研究や介入策の開発に貢献できる。人類の進化史を考慮し、ティンバーゲンの分析レベルを統合した洞察を取り入れた新しいアプローチが、より効果的な介入策や健康的な環境の開発につながる可能性がある。

要旨

エネルギーの摂取、消費、貯蔵のバランスが崩れると、心臓病、脳卒中、2型糖尿病(2型糖尿病)特定の癌、うつ病など、慢性的で致命的な疾患のリスクが高まる。エネルギー調節とバランスの悪さの原因となる生理的、生活習慣的、環境的要因に関する我々の理解は、進化医学の文脈で有意義な情報を提供することができる。祖先の環境(進化的に適応した環境(EEAs))とほとんどの現代環境との間には、食料の入手可能性、身体活動のエネルギー消費とエネルギー獲得との関連に関して、かなりのミスマッチ、あるいは不一致が存在する。進化医学は、食事と活動の不一致モデルに基づくエネルギーの不均衡に関連する疾病負担を軽減するための研究やアプローチ、さらに身体活動を理解するための生活史理論の適用に情報を提供することができる。慢性疾患に対する進化論的アプローチに対する挑戦は、示唆に富むものであるが、その価値を否定するものではない。人類の進化史を考慮し、ティンバーゲンの分析レベルを横断的に統合した洞察を取り入れた新しいアプローチは、進化した生理・心理学により適合した介入策や、慢性疾患のリスクを低減するライフスタイルにより資する環境の開発につながる可能性がある。

キーワード

進化医学、旧石器時代の食生活、現代の食生活、身体活動、エネルギーバランス、狩猟採集民、不一致モデル、胎児プログラミング、倹約的表現型仮説、ミスマッチ

6.1

世界の死亡率の主要な5つの危険因子のうち4つは、エネルギーの摂取、消費、貯蔵に関連している(WHO 2009,Hallら2012)。これらの要因のバランスが崩れると、心臓病、脳卒中、2型糖尿病(2型糖尿病)特定のがん、うつ病など、少なくとも22の慢性疾患のリスクが高まることが知られている(Booth er al)。)これらの疾患は、人種、民族、社会経済的な境界線を越えて、あらゆる国の人々に影響を及ぼしている。 これらの疾患は、ますます蔓延し、しばしば致命的であり、エネルギー調節とバランスに影響を与えるライフスタイルの修正によって、予防または遅延させることが可能だ。エネルギー調節とバランスの悪さの原因となる生理的、生活習慣的、環境的要因についての理解は、進化医学の文脈で有意義な情報を得ることができる。 進化医学では、祖先の環境(進化的適応の環境:EEAs)と現代の環境との不一致を重視している。我々のゲノムは農耕が始まって以来ほとんど変化していないため、大部分が農耕以前、あるいは少なくとも産業革命以前の条件に合わせて選択されている(注目すべき例外については6.5.2および6.5.7節を参照)。これらは我々の種の歴史の99%において実質的な変化はあらなかったが、現在の状況、特に食料の入手可能性と入手しやすさにおいて、著しく異なっている(Eaton and Konner 1988; Egger and Dixon 2009)。農業と産業革命によって利用できる食品が変わり、機械化と都市化によって身体活動と食事のパターンが変化し、エネルギー消費と獲得との間に断絶が生じ、遺伝子の進化と大きくかけ離れたものになった。技術の進歩は、衛生、公衆衛生対策、医学の進歩を通じて全体的に健康を改善したが、身体活動の不足は、現在、世界の疾病負担の主要原因の2つである心血管疾患(心血管疾患)とうつ病の重要な危険因子と考えられている(WHO 2008)。座ることはしばしば「新しい喫煙」と表現される。 Neel (1962)は、過去と現在の環境のミスマッチがなぜ病気の蔓延につながるかを説明するために、倹約的遺伝子仮説を提唱した。彼は、自然淘汰は、資源が乏しい時代に生存を促進する遺伝子ベースのメカニズムや形質を優先させる、と示唆した。しかし、食料が豊富に手に入るようになると、これらのかつて適応的であった遺伝子は、過体重、肥満、2型糖尿病、心血管疾患、メタボリックシンドロームのリスクを増大させることになるのである。Neelの仮説はその後、HalesとBarker(1992)によって、遺伝子だけでなく、インスリンシグナルと2型糖尿病の発症に影響を与える遺伝子×環境の相互作用を通じて、遺伝子が表現型として発現する方法を含む倹約的表現型仮説に拡張された。この枠組みは、高血圧や糖尿病の胎児期の起源を理解する上で特に有効である(Vaag er al 2012)。 遺伝子の進化はゆっくりであるが、同じゲノムでも環境が異なれば様々な表現型が生まれる。遺伝子、環境、発達、行動、これら全てが表現型を形成する。人類の歴史上一般的であったのとは全く異なるエネルギー摂取量とエネルギー消費量の環境で発育・生活する場合、生物が全く異なる表現型になるために遺伝子の変化は必要ない。

6.1.1 ティンベルゲンの分析レベルの統合

Tinbergenは、系統的、機能的、発達的、機械的という4つの分析カテゴリーを提案し(Bateson and Laland 2013)これらを考慮することで人間のエネルギー代謝に関する理解を深めることができる。(さらに詳しい議論は、第1章 進化医学の基本原則を参照してほしい)。 系統的または比較の観点から、栄養、エネルギー消費、体組成に影響する生理学的形質について、ヒトが他の哺乳類と比較してどのような違いがあるかを検討することができる。我々の栄養要求量の多く、中間代謝の大部分、そして消化器系の生理機能は、長い時間をかけてほぼ保存されてきた(Milton 2000)。霊長類、特にヒトが傑出しているのは、脳が非常に大きいからである。脳は他の種類の組織よりもエネルギー的なyコストが高く、ヒトの大脳機能には体内の酸素の約20%、グルコースの約25%が必要である。しかし、産業革命以前の自給自足経済圏に住む人類は、比較的高い日較差を示すことから明らかなように、そのためには高いレベルの身体活動が必要であった。(詳しくは「第17章 脳、脊髄、感覚器系」を参照)。動物の肉は、ほとんどすべての植物性食品よりもグラムあたりのタンパク質が多く、これを摂取することは、ホモの出現に重要な役割を果たした。第13章 (消化器系)で詳述するように、ヒトの腸は、霊長類の腸と体の大きさの回帰に基づいて予測されるものより、かなりy小さい(Aiello 1997)。特に、小腸で吸収される栄養価の高い調理済み食品や前処理食品を少量消化するのに適している(Milton 2000)。このように、人間は、大きな脳、小さな腸、栄養豊富な食事、そして工業化以降、栄養を得るために必要なエネルギー消費量が少ないという、比較の観点からもユニークな存在である。 ティンバーゲンの分析では、遺伝子、環境、発生が相互に作用して、発生を通じて表現型が形成されることが強調されている。この相互作用によって、自然淘汰によって好まれる柔軟性、すなわち可塑性がもたらされるのである。生物の遺伝子型は、発生を通じて経験する環境条件によって、さまざまな表現型を生み出すことができるのである(West-Eberhard 2003)。エネルギー代謝に影響を与える要因としては、資源の入手可能性、資源を得るために必要なエネルギー、病原体や感染症への曝露、社会文化的な要因などがある。結果として生じる表現型は、遺伝子頻度の変動と関連する必要はなく、遺伝するとは限らないが、遺伝子のエピジェネティックな修飾は時にそうなる(Giuliani er al 2015)。むしろ、それらは、進化した環境において適応的である傾向があるシステムの結果を表している。食事や身体活動に影響を与える生理的・心理的要因は、発達中の環境や経験だけでなく、進化の歴史を通じてこれらのメカニズムを形成したものによっても影響を受ける。 ウリカーゼ遺伝子は、ティンバーゲンの分析レベルと環境のミスマッチを越えた統合の一例を示している。中新世において、約2400万年前に始まる類人猿(およびヒト)系統の一連の突然変異があり、ウリカーゼ活性が徐々に低下し、最終的にウリカーゼ遺伝子が沈黙した(約1500万年前;Johnson and Andrews 2010)。ウリカーゼ遺伝子がサイレンシングされると、血液中に尿酸が蓄積されるようになり、類人猿は哺乳類の中で唯一、この遺伝子のノックアウトになった。ウリカーゼのサイレンシングは、10-12mya頃に後期類人猿でも並行して行われた。この並列的なサイレンシングは、尿酸の蓄積が、果糖摂取後の脂肪蓄積の促進や、低塩分状態での血圧保持などの適応的な利点をもたらした可能性を示唆している(渡辺ら2002; Johnson and Andrews 2010; Johnsonら2017)。この時期、地球は地球規模の寒冷化を経験していたため、季節の果物が手に入りにくくなり、余分な脂肪の蓄えが季節の間の長い期間のバッファーとなった可能性がある。しかし、砂糖と塩分を多く含む現代の工業化された環境では、血中尿酸塩の蓄積は、腎臓病、高血圧、痛風、過体重、および肥満に対する感受性を増加させる。そこで、ウリカーゼ遺伝子あるいはその欠失は、Neelが構想した「スリフティ遺伝子」の候補であることが提唱されている。すべての大型類人猿(と一部の劣等類人猿)は同じ遺伝的素因を持っているが、(無)遺伝子×環境(砂糖や塩分の入手可能性)×行動(砂糖や塩分の大量摂取)の相互作用によって、健康状態の悪化がもたらされる。この統合は進化医学の中心であり、以下の栄養、エネルギー消費、身体組成を検討するセクションを理解する鍵である。(さらなる考察は、第14章「排泄系」を参照。)

6.2 栄養

不適切な食事摂取、特に過剰なナトリウム、加工肉や砂糖入り飲料の大量摂取、ナッツ/種子、魚介類、オメガ3脂肪、野菜、繊維、果物の摂取不足は、全心代謝性死亡のほぼ半分(45%)に関係している(Micha er al 2017)。人類の歴史の大半を遡った食事の特徴に基づく最初の食事勧告が出されて以来(Eaton and Konner 1985)米国心臓協会による食事勧告はますます、そして今では驚くほど似てきている。(さらなる議論は、第11章「心臓血管系」を参照)。

6.2.1 旧石器時代の食生活。旧石器時代の食事:どのように特徴づけることができるか?

先祖の栄養に関する初期の推定は、現代の狩猟採集民が消費する食物の近位分析、および自給自足経済による産業革命以前の環境で暮らす現在の集団の食事に関するデータに基づいて行われた(表61)。その後の研究により、これらの特徴は改善され、特に人類の進化における植物性材料の重要性が強調され(Konner and Eaton 2010)一方で肉と魚介類が主要な食事成分であることが確認され(Marlowe 2010; Suzman 2017)産業革命以前の状況に住む現代の集団が摂取した様々な食事が詳細に説明されている。祖先の食生活を復元する目的で、様々な環境に住む最近の採集者が消費する幅広い食生活には、栄養的な「ノイズ」が含まれているという認識が広まってきている。アフリカ大陸外の農耕地以前の食生活は、人類が(豊かな社会の現代人と同様に)幅広い食事スペクトルの中で生存、成長、繁殖できることを示しており、その一部は人類の進化に関連している(セクション6.5を参照)。しかし、許容範囲内は最適ではなく、10万年から5万年前(kya)の間に行動的な現代人が出国する前のアフリカ人の栄養状態は、現代の食事勧告にとって最も重要な旧石器時代の食事と考えられるようになってきている。 アフリカやその他の地域で広く受け入れられている先祖の食生活の特徴のひとつは、先祖に欠けていたもの、すなわち、加糖、高度に精製された穀物、トランス脂肪、市販の塩に関するものである。これらは、肥満、2型糖尿病、心血管疾患、高血圧の原因となる現代の食生活の主要な要素である。また、家畜に与えられる抗生物質、ホルモン剤、添加物は、野生の狩猟動物には見られず、魚やその他の水産物への重金属汚染もほとんどない。その結果、先進国における食物繊維の摂取量は、アフリカの石器時代の摂取量を大きく下回っている。 旧石器時代の食生活のRetrodictionsは不完全なままだが、これまで以上に擁護できるようになってきている。進化を考慮すると、このような理解は食事の推奨を策定するために重要であることを意味する。人間の生理機能が最も適しているものに近づけることで、「文明病」のリスクを軽減し、最適な健康状態と活力を促進することができるかもしれない。

6.2.2 脂肪と飽和脂肪

アメリカの食事に含まれる総脂肪の割合は平均して約34%である(米国農務省2016)。これは最近のアフリカの狩猟採集民の総脂肪摂取量と同様である(Cordainら1998, 2005; Kuipersら2010)。総脂肪摂取量は、心臓病、肥満、糖尿病、がんとは無関係である(Oh er al)。)疫学的研究は一貫してトランス脂肪と冠動脈心疾患との関連を示しているが(Chowdhury 2014)飽和脂肪と冠動脈疾患との関連はあまり明確でない。一部の尊敬される権威は留保を表明している(Jakobsen er al 2009; Willett 2014); stil , 最近のメタアナリシスでは関連がないように見える(Chowdhury 2014; de Souza er al 2015; Malhotra er al 2017). 産業革命後の食生活では、飽和脂肪の主な供給源は赤身の肉と全脂肪の乳製品やベーカリー製品だ(米国保健社会福祉省の食生活214 ann e. caldwell, stanley boyd eaton, and melvin konner guidelinesによる)。野生の狩猟肉は家畜の肉に比べて飽和脂肪は少ないが、一価不飽和脂肪酸と多価不飽和脂肪酸(PUFA)が多い(Eaton and Konner 1985; Cordain er al 2002,2005)。 海洋動植物の豊富な自然環境における採集者は、工業化後の食生活で観察されるPUFA 摂取量のほぼ2 倍を摂取している。彼らの場合、ω-6脂肪酸とω-3脂肪酸の比率は2:1(Broadhurstら2002,Mareanら2007,Kuipersら2010)であり、現代の推定比率20:1(Simopoulos 2016)や現在推奨されている比率8:1(Trumboら2002)よりも大幅に低くなっている。このことは、沿岸や河川域のストーンエイジャーは、ω-6 PUFAに対して、先進国の人々よりもはるかに多くのω-3 PUFAを消費していたことを示唆している。1950年代に植物油の水素添加が一般的になる以前は、食品にトランス脂肪はほとんど含まれておらず、採石者(およびその他の人々)にとって摂取量はごくわずかであった。

6.2.3 食餌性コレステロール

最近の狩猟採集民は、現在推奨されている(300mg/日未満)よりも高い総コレステロール摂取量(~480mg/日)を記録している(Konner and Eaton 2010)。かつて、食事性コレステロールの摂取量は冠動脈疾患のリスクと関係があると考えられていたが、最近の研究により、そうではないことが明らかになった。アメリカ人の約25%には、食事性コレステロールが血清コレステロールを増加させる傾向がある「レスポンダー」と呼ばれるサブセットが存在する。しかし、反応者でもそれ以外でも、食事性コレステロールの摂取は冠動脈性心疾患のリスクに影響しない(Fernandez and Calle 2010)。2015年の食事ガイドライン(米国保健社会福祉省および米国農務省2015)では、食事性コレステロールの摂取制限を推奨しなくなった。その代わりに、血清コレステロールと低密度リポタンパク質(LDL)/高密度リポタンパク質(HDL)比を低く保つために制限すべきものとして、コレステロールを上昇させる脂肪酸と食事性精製炭水化物が考えられるようになった(Mensink er al 2003,Forsythe er al 2008,Hu er al 2012)。

6.2.4 タンパク質

総エネルギーに対する割合として、米国におけるタンパク質摂取量(〜16%;米国農務省2016)は、現在産業革命以前の状況で生活している集団で観察される範囲の下限にあり(14〜50%;Cordainら2000a 2000b 2002; Martinら2012)最近の多くの狩猟採集民で観察される範囲をはるかに下回っている。サン30%、オーストラリア・アボリジニー77%、アチェ70%、ハッザ48%である(Suzman 2017)。農業以前の人間の骨格の同位体分析では、同様に肉と魚の消費量が多いことが示されている(Hu er al 2009; Richards 2009)。タンパク質摂取量の許容範囲は10~35%(Trumbo er al 2002)とされており、採食者の摂取量と重なっている。肉の消費に関する話題は複雑な問題を提起する:(1)高品質のタンパク質、特にy動物性タンパク質の割合は、成人の身長に正の影響を与える最も重要な栄養因子である(Grasgruber er al 2014)(2)タンパク質の摂取は食欲と他の大栄養素の摂取を調節するのに重要かもしれない(Simpson and Raubenheimer 2005; Raubenheimer and Simpson 2016)しかし(3)赤肉は「おそらく」発がん性があり大腸がんの生涯リスクをバックグラウンド率の5%から6%に高めるという証拠がある(Bouvard et al 2015)(4)採集者のレベルでの赤肉消費は環境的には非持続的であること、などである。赤身肉、特に牛肉の生産は、植物性タンパク質の生産よりもはるかに多くの水とエネルギーを必要とし、はるかに大きな二酸化炭素(CO)排出を引き起こす(Pimentel and Pimentel 2003)。

6.2.5 炭水化物

アメリカ人や先進国に住む人々は、1日のエネルギー投入量の約50%を炭水化物から得ている。主に精製された穀物(20%)と砂糖(15%)である。果物や野菜は約14%に過ぎない。アフリカの石器時代の人々の1日のエネルギーのうち、炭水化物は約35%しかなく、ほぼすべて(約33%)が果物と野菜から得られている。現在の推奨は、炭水化物が1日のカロリー摂取量の45~65%を提供し、25%までは砂糖を加えることができるとされている(Trumbo er al 2002; Kaplan er al 2017)。果物(1.5~2.0カップ/日)と野菜(2~3カップ/日)の推奨は、割合ではなく量で表現されている。それでも、アメリカ人はこれらのわずかな量さえも消費できていない。成人の果物摂取量の中央値は1日あたり半カップ、野菜は1日あたり半カップである(Moore and Thompson 2015)。一部の採食者にとっては、蜂蜜は主要な食事成分である。例えば、ハドザ族の食事に占める蜂蜜の割合は10~15%で、その結果、彼らは高い割合(36%)で虫歯に悩まされている(Crittenden er al 2017)。農業以前の採食者では、う蝕の有病率は0.0~5.3%と幅があり(Lofranco 2012)蜂蜜(および砂糖)の消費量が典型的であることを示唆している(Crittenden 2011; Marlowe er al 2014も参照のこと)。アメリカ人と比較して、旧石器時代の採集者は、2倍の果物や野菜を食べ、砂糖の添加をはるかに減らし、高度に精製された穀物を食べていない。従って、旧石器時代の食事の全体的な血糖指数は、産業革命後の平均的な食事よりも大幅に低くなっている。

6.2.6 食物繊維

現在の食物繊維の推奨摂取量は成人で20~35g/日だが、実際の摂取量は平均して~15g/日だ(米国農務省2016)。推奨量も実際の摂取量も、農業以前の狩猟採集民の推定値(平均約100g/日)をはるかに下回っている(Konner and Eaton 2010)。先進国では穀物類が食物繊維のほとんどを占めるが、旧石器時代の狩猟採集民の食物繊維はほとんど未耕作の果物や野菜からしかとれなかった。これらは、商業品種(4.2g/100g)よりも明らかに繊維が多い(13.3g fibre/100g)(Jenike 2001)。穀物からの繊維は果物や野菜からの繊維よりも不溶性である傾向があるため、現在の繊維摂取量は平均して約75%が不溶性、25%が水溶性である。旧石器時代の採食者にとっては、おそらくこの比率は50:50に近かったと思われる。どちらの食物繊維も健康上の利点がある。水溶性食物繊維は血清コレステロール値を下げる傾向があり、両方とも糖尿病患者のインスリン需要を減らし、不溶性食物繊維は憩室症の予防と治療に役立つ(Andersonら2009)。50万人以上のアメリカ人を対象とした9年間の研究では、食物繊維を最も多く摂取している人(25~30g/日)は、最も少ない人(14~16g/日)よりも全死亡率が22%低くなっている(Park er al 2011)。 216 Ann E. Caldwell, Stanley Boyd Eaton, and Melvin Konner

6.2.7 Sodium and the Sodium :

ナトリウムとカリウムの比率 最近の狩猟採集民では、ナトリウム(Na+)の摂取量は平均して1g/日以下であり、カリウム(K+)の摂取量はNa+のそれをはるかに超えている。このことは、商業的な塩を持たないほとんどの産業革命以前の社会と、海洋性でない自由生活をしているすべての哺乳類に見られるパターンである。 このようにほぼ普遍的な電解質摂取パターンを考えると、先進国の人間の摂取量は極端に見える(ただし、顕著な例外については6.5.4節参照)。平均して、アメリカ人は1日に3500g近くのナトリウムと2650gのカリウムを摂取している(Gunn er al)。) 先進工業国では、加齢に伴う血圧の上昇はほぼ避けられない現象であり(O’Rourke and Nichols 2005)世界中で10億人以上が高血圧であると言われている。 しかし、このような血圧の上昇は、採集社会でも、市販の塩を入手できない他のグループでも起こらない(Eaton er al)。1988; Intersalt Cooperative Research Group 1988; Gurven er al 2012)。医学文献では、Na+、K+、高血圧、心血管疾患の関係は議論の余地がある(Oparil 2014)。電解質を摂取する人は採集者レベルではほとんどいないため、入手可能なデータでは、提案された旧石器時代の食事を評価することはできない。調査は一般的にNa+の摂取に焦点を当てているが、少数派は食事のNa+を分析している。K+の比率を分析したものは少数派である(O’Donnell er al 2014)。これらは、K+の摂取量が増加し、その結果、Na+:K+比が祖先に近づくことを実証している。K+の摂取量を増やし、Na+:K+比を祖先のパターンに近づけると、心血管死亡率が低下することが実証されている。

6.2.8 電解質および酸塩基平衡

アフリカからの脱出」以前の人類は、最近の温暖な気候の採食者(Marlowe 2010)と同様に、約半分のエネルギーを植物源から、半分を肉や魚から得ていたと考えられている(Eaton er al 2010)。その結果、彼らの食事は正味でアルカリ性を産生することになった。これとは対照的に、産業革命後の食生活は酸性に傾いている(Sebastian er al 2002)。産業革命後の炭水化物摂取の大部分を占める穀類と乳製品は純酸性であり、その結果、長期にわたって、尿中カルシウム喪失、骨格カルシウム減少の促進、石灰尿路症、加齢による筋肉の消耗、腎機能の悪化を引き起こす代謝的措置がとられることになった。

6.2.9 実験的臨床研究

2型糖尿病患者を対象に、より旧石器時代の食生活の効果を検証した最初の研究では、現在定食生活を送っているオーストラリアの元狩猟採集民を7週間、伝統的な食事と生活様式に戻した。その結果、空腹時および食後グルコースの低下、インスリン反応の増大、空腹時血漿トリグリセリドの顕著な低下が見られた(O’Dea 1984)。それ以来、旧石器時代の栄養ガイドラインに基づいた食事と標準的な食事ガイドラインを比較し、現代人の代謝の健康に対する効果を検証する無作為化かつ良好な対照臨床試験がいくつか実施されている。これらの研究の結果は、わずか2週間でも代謝パラメーターの改善が期待できることを示している。 メタボリックシンドロームの構成要素について、旧石器時代の栄養ガイドラインに基づく食事と現在の食事勧告に基づく対照食の効果を比較する無作為化対照試験(RCT)の基準を完全に満たす研究は、現在までに4件ある(Lindebergら2007,Jönssonら2009,Boersら2014,Mel bergら2014)。これらの各研究において、旧石器時代の栄養は、未加工の肉、魚、卵、野菜、果物、ナッツのみを様々な割合で含み、乳製品、穀物、砂糖や塩の添加がないものと広く定義されている。対照食は、国際的または国内の食事ガイドラインに基づいたものであった。これらの研究のプール効果のメタ分析では、旧石器時代の栄養推奨は、研究全体でウエスト周囲径、トリグリセリド、血圧の短期的な改善を有意に大きくすることが示された(Mannheimer er al 2015)。HDLコレステロールと空腹時血糖の改善のプール効果は、旧石器時代の栄養勧告に基づく食事を食べている人たちでより大きかったが、プールされた差は統計的にy有意ではなかった。 興味深いことに、あるRCT(Boersら2014)では、体重減少とは無関係にメタボリックシンドロームに対する食事の効果を調べるために、メタボリックシンドロームの2つの基準を満たした参加者(n = 32)に等カロリー食が2週間提供された。このような取り組みにもかかわらず、「旧石器時代型の食事」を与えられた参加者は体重が減少し、空腹感が減少したと報告された。 旧石器時代型食事を摂った人に観察された血圧、コレステロール、トリグリセリドの改善は、統計的にy体重減少をコントロールしても、有意なままであった。別の試験(Lindeberg er al 2007)では、虚血性心疾患と耐糖能異常または2型糖尿病を持つ29人の患者が、12週間の「旧石器時代」食(n = 14)または地中海に似た「合意」食(n = 15)にランダムに振り分けられた。旧石器時代食グループは、糖負荷試験における曲線下面積(AUC)のグルコースが26%減少したのに対し、コンセンサス・グループでは7%減少し、ウエスト周囲径もより大きく減少した。 重要なことは、グルコースの変化は、ウエスト周囲径の減少とは無関係であったことだ。 39人の健康な女性を対象に、旧石器時代の食事(n=22)とオーストラリアの食事ガイドラインに基づく食事(n=17)を4週間にわたって比較したRCTでは、旧石器時代の食事群の方が体重減少が大きかった(-1.99kg、95%CI -2.9,-1.0),p<0.001)が、心血管または代謝危険因子には違いがなかった(Genoni er al 2016)。別のRCTでは、2型糖尿病の人を対象に、脂肪量、インスリン感受性、および血糖コントロールの観点から、運動を伴う旧石器時代食と伴わない旧石器時代食を検討した(Otten er al 2016)。旧石器時代の食事では両群ですべてのアウトカムが改善し、食事+運動群では除脂肪体重の減少が少なく、心血管体力の改善も大きかった。 無作為化クロスオーバー試験(Jönssonら2009)では、2型糖尿病患者13人(女性3人)が、旧石器時代食と米国糖尿病協会(ADA)ガイドラインに基づく食事(バランスのとれた食事と低総脂肪および飽和脂肪を強調)を3カ月ずつ順次y配置された。旧石器時代食はADA食に比べ、HbA1c、トリアシルグリセロール、拡張期血圧、体重、BMI、ウエスト周囲径の平均値が低く、HDLの平均値も高くなった。旧石器時代食はまた、レプチンの空腹時血漿濃度を低くしたが、グルカゴン、インスリン、インクレチン、グレリン、Cペプチド、アディポカインには有意差がなかった(Fontes-Vil alba er al 2016). 同様の、非ランダム化2相食事介入試験では、高コレステロール血症と診断された20人の患者を対象に、コレステロールとトリグリセリドに関して、米国心臓協会(AHA)の心臓健康に良い食事(4カ月、第1相)と旧石器栄養食(その後の4カ月)を比較した(Pastore er al 2015)。AHAガイドラインでは、果物や野菜、全粒粉、高繊維を豊富に含み、塩分をほとんど含まない食事、魚を週に2回以上食べること、糖分を加えた食品や飲料を最小限に抑えることを強調している(Eckel er al 2014)。旧石器時代の食事は多くの点で似ているが、野菜、赤身の動物性タンパク質、卵、ナッツ、果物を重視し、乳製品、穀物、豆類は除外されていた(Jönsson er al 2009)。 旧石器時代食の段階では、ベースラインとAHA食の4ヵ月後に比べて、トリグリセリド、総コレステロール、218 ann e. caldwell, stanley boyd eaton, and melvin konner、LDLが有意に低くなり、HDLが有意に上昇した。この研究の目的ではなかったが、参加者は旧石器時代食の段階で体重も有意に減少し、コレステロールの改善は体重の減少とは無関係であった。 2つの小規模な非対照試験で、わずか10日間で代謝の有意な改善が実証された。Ryberg et al 2013)は、太り気味の閉経後の女性10人に、旧石器時代の食事推奨の多量栄養素組成(タンパク質30%、一価不飽和脂肪酸(MUFA)を中心とした脂肪40%、炭水化物30%)に基づく調理済み食事を与えた。 代謝測定に加え、高分解能分光法で肝脂肪を測定した。5週間後、肝臓のトリグリセリド実yが49%減少し、目的ではないが、参加者は体重を減らし、ベースラインから終了までの全体摂取量の有意な減少(-22%)を実証した。Frassetto et al 2009)は、非対照のチャレンジ研究で、9人の肥満で座りがちだが健康なボランティアに3日間通常の食事を摂ってもらい、その後、繊維とK+の摂取量を増やした3種類の「ランプアップ」食事をそれぞれ7日間摂ってもらい、最後に旧石器時代の食事を10日間摂取してもらった。参加者は、動脈膨張の改善を伴う緩やかだが有意な血圧の低下、2時間経口グルコース負荷試験におけるインスリン分泌の減少(AUC)インスリン/グルコース比の顕著な低下、血清総コレステロールおよびLDLコレステロールの減少を経験した。この試験の期間が短かったことを考慮すると、これらの結果は注目に値する。 要約すると、人類の歴史の大部分において人類が経験した食事と食事パターンに近いものを採用することが(古生物学、考古学、産業革命以前の状況で生活する現代人の民族学的研究に基づいて)人類の健康に有益であるという最初の勧告以来、この枠組みは支持を得ている。一般に、既存の研究では、旧石器時代の栄養推奨量を、加工されていない肉、魚、卵、野菜、果物、ナッツ類のみからなり、乳製品、穀物、砂糖や塩の添加がないものと大まかに定義している。これらの研究により、健康状態の改善、特に高血圧、ウエスト周囲径、体重、トリグリセリドの減少が期待できることが実証されている。AHAが推奨する食事は全粒粉を重視し、旧石器時代の栄養学では繊維質が多く、乳製品、塩、砂糖は一切使用されなかった。RCTでは、旧石器時代は他の健康食推奨と比較して、短期間であっても代謝が有意に改善されることが示されているため、この違いは臨床的に重要であると思われる。しかし、これらの研究はすべて、比較的小さなサンプルサイズで行われたため、結果の一般化には限界がある。大規模なサンプルサイズを用いた研究が必要とされている。

6.5 疑問と課題

我々2人(Eaton and Konner 1985; Eaton et al. 1988)がミスマッチ(不一致)仮説を初めて提唱して以来、多くの課題が生じた。その中でも主なものは、以下のことを示唆する証拠である。(1)狩猟採集民の食事は、我々が当初推定した35%よりもはるかに高い動物性食品の割合を持っていた。(2)飽和脂肪はアテローム性でも不自然でもない。(3)健康食は動物性食品の割合をはるかに低くすべき。(4) 我々が主張したように塩分制限が高血圧を防ぐことはない、さらに一部の狩猟採集民にとって重要な海洋生態系では高い塩分が供給されていた。(6)体格で補正したエネルギー処理能力は、現在の狩猟採集民と定住型の西洋人とでは差がないこと。我々は以前にもこれらの課題のいくつかを取り上げ(Eaton et al. 1997, 2002b; Konner and Eaton 2010)、また他の研究者(Kuipers et al. 2012)も取り上げているが、ここではそれらの現状を体系的に述べるyとする。

6.5.1 主張:狩猟採集民は基本的に肉食動物である

インターネットや最近の書籍に掲載されている「古生物学的」食生活は様々であるが、一般的なバージョンでは、植物性食品の摂取量が少ないか非常に少なくなっている(Wolf 2010)。また、穀物、乳製品、豆類、アルコールの摂取を制限したり、排除したりして、祖先の食生活の概念に忠実であろうとする説もある。インターネット上の「パラオ」の中には、より穏健で、科学的な情報に基づいたものもある(Cordain 2017; Noakes and Windt 2017)。より肉に支配されたバージョンは、例えば超低炭水化物、高タンパク、高脂肪のアトキンスダイエット(アトキンス2002、アトキンスら2003)や低炭水化物、低飽和脂肪、高タンパクの「サウスビーチ」ダイエット(アガソン2003)など、いくつかの減量ダイエットと共通するものがある。 精製された炭水化物を制限する以前の、そして今も人気のある高炭水化物ダイエット(Ornishら1998; Esselstynら2014)のように、これらの多様なダイエットは、順守すれば体重減少をもたらす(Johnstonら2014)。しかし、ほとんどは健康維持のためにも望ましいと主張しており、より議論のある問題である。 低炭水化物ダイエットは、「パラオ」と呼ばれているが、その起源は、我々(SBE)を含むグループによって発表された狩猟採集民の食生活の推定にある(Cordain et al.)その主要な研究は、229の狩猟採集民グループの食事に占める動物と植物の割合の分布を示し(Cordain et al.しかし、この論文に付随する解説(Milton 2000)で指摘されているように、サンプルには乗馬や北極圏の狩猟採集民が含まれており、彼らは肉を非常に高い割合で摂取しているので、人類の祖先の食生活とは関係がない。また、人類には肉食に適した胃腸が備わっていないのである。熱帯林に住む狩猟採集民の中には、林床での日照不足のために逆説的なy植物食が乏しい場合があるが、肉の消費割合も高い(Hillら1996)、現代人の進化がサバンナではなく森林でどの程度行われ得たかという問題は、依然として議論の余地がある( Robertsら2016)。 温暖な気候の非征服型狩猟採集民179集団をサンプルにした結果、食事組成の中央値は植物53%、肉26%、魚21%と推定された(Marlowe 2010)。この動物性食品の寄与率(47%)は、Cordainのグループ(Cordain et al.2000a)が提案した55〜65%の範囲の下限を下回っているが、我々が最初に提示した35%(Eaton and Konner 1985)よりは上である。狩猟採集民の食事には、すべてではないが、かなりの量の昆虫が含まれており、霊長類の昆虫食の深い進化の歴史を反映している(Raubenheimer et al.2014)。すべての類人猿を含む、生きているほぼすべての霊長類は昆虫を食べており(Fox et al.2004; Rothman et al.2014; Hamad et al.2015)、ヒト科動物の進化の長い過程で昆虫が登場したことはほぼ間違いないだろう(Lesnik 2014)。 しかし、最終的な裁定者は考古学である(Warinner et al.2013; Lin and Epstein 2014)。 サルや類人猿の起源となったプロシミアン系統は、草食性だけでなく昆虫食性も顕著であったが、すべてのサルや類人猿は主に植物を食べる動物である。チンパンジーやボノボとの共通祖先は、多少の肉を摂取していたかもしれないが(チンパンジーの食事は3-10%の肉、ボノボはそれ以下)、肉はヒトの進化の初期に重要になった(Mann 2000; McPherron et al.2010).しかし、現代のホモ・サピエンスが出現するまでの間、植物食が重要であり続けたという強い証拠がある(Eoin 2016)。中石器時代のモザンビーク(Mercader et al. 2008; Mercader 2009)やイスラエルの中旧石器時代(Lev et al. 2005)では、でんぷんや草の種子がホミニンの食生活において重要だった。南アフリカ共和国の西ケープ州では、およそ164千年前に、他の植物に混じって地衣類が人類の安定した炭水化物のベースとなった(Marean 2010)。 ドイツの中期更新世とスペインの後期更新世では、植物は人類の食生活において重要であった(Al ué et al.2010、Bigga et al.2014)。海洋生態系に近いマングローブ林で植物性食品を利用することは、人類がアフリカを離れ、アジアを横断する沿岸ルートで拡散するために極めて重要であったかもしれない(Erlandson and Braje 2015)。 我々の直接の祖先ではないネアンデルタール人でさえ、これまで考えられていたほど肉に依存していなかった(Lin and Epstein 2014; Fiorenza et al. 2015; Estalrrich et al. 2017)。 歯石中の微化石は、彼らがデンプンを摂取しており、大麦のスープのようなものを食べていたことを示している(Henry et al.)開けた生息地のネアンデルタール人はより肉に依存していたが、森林地帯に住んでいた人たちは相当量の植物性食品を食べていた(Lin and Epstein 2014; Krueger et al.)現代人とネアンデルタール人以降の現代人は非常に多様な動植物食を持っており、このことがネアンデルタール人に勝つのに役立った可能性がある(Holst 2010; Henry et al.2014; Janz 2016)。注目すべきは、穀物の日常的な家畜化の少なくとも1万年から2万年前に、広く離れた場所で野生の草の種子を加工するために砥石が使われていたことであり(Piperno et al.2004; Revedin et al.2010, 2015; Mariotti Lippi et al.2015; Groman-Yaroslavski et al.2016)、野生の草の摂取はもっと前に遡り、穀類が祖先の食事に組み込まれていないという仮説が否定されている(Mercader 2009; Eoin 2016). 豆類がそれらの食生活に含まれていなかったという主張も否定できる(Lev et al.2005)。調理は、H. sapiens、そしておそらくホモ属の食事適応の重要な部分であり、動物だけでなく植物の食物源をより消化しやすくした(Conklin-Brittain 2003; Wobber et al.2008; Wrangham et al.2009; Wrangham and Carmody et al.2016).

6.5.2 主張:飽和脂肪は健康的で祖先のものである

1980年代には、産業革命後の食事に含まれる飽和脂肪が動脈硬化性疾患の主な原因であるというコンセンサスがあったが、今ではそれが間違いであることが明らかになっている(Taubes 2008, 2011, 2016)。 食事性炭水化物は飽和脂肪酸の循環レベルを押し上げる(Volkら2014)。 飽和脂肪の摂取は虚血性心疾患と無関係であり(de Souza et al. 2015; Praagman et al. 2016)、心臓疾患が確立している患者であっても心イベントや死亡率を予測しない(Puaschitz et al.)食事飽和脂肪は、いくつかの研究でLDLコレステロールを増加させ(Mansoorら2016)、他の危険因子の改善はこの追加リスクを上回る(Woodら2016)。低炭水化物高脂肪(LCHF)ダイエットは、一般的にもメタボリックシンドロームやT2DMの文脈でも減量に有効で安全である(Huら2012、Saslowら2014、Feinmanら2015、Noakes and Windt 2017)。LCHF食の研究のほとんどは、脂肪の種類によって結果を層別化していないが、層別化している研究はコンセンサスを得ていない(Kaplanら2010; Ramsdenら2013; de Souzaら2015; Hooperら2016)。 炭水化物、特に高度に精製された(製造された、高血糖指数)炭水化物は、糖尿病の流行のドライバーと考えられており(今村ら2015; Popkin 2015; Lustig 2016)、非アルコール性脂肪性肝臓疾患(Neuschwander-Tetri 2013)およびCVD(Johnsonら2009)に強く関与している。高果糖コーンシロップは、ラットとサルでメタボリックシンドロームおよび/またはT2DMを引き起こす(Bremerら2011; Toop and Gentili 2016)。 糖質を擁護する議論はまだ行われているが(Sievenpiper 2016)、メタアナリシスでは、糖質を免責する傾向のある研究に金銭的バイアスが影響していることが示されている(Bes-Rastrollo et al.2013). 砂糖中毒は実在し、おそらく世代を超えて続く(Bayol et al. 2007; Avena et al. 2008)。 無視できないエネルギーが蜂蜜から得られたものの、祖先の食事に製造された炭水化物は存在しなかった(Crittenden 2011; Marlowe et al.2014)。 一般的な脂肪、特に飽和脂肪は、祖先の食事にどの程度貢献していたのだろうか? 我々の当初の推定では、カロリーの20%が食事脂肪からで、PUFAと飽和脂肪酸の比率(P:S)は現代の食事よりもはるかに高かった(EatonとKonner 1985年)。 これは後に、極地や騎馬民族を含む不適切な(セクション6.5.1 参照)狩猟採集民のサンプルに基づいて異議を唱えられた(Cordain et al. 2000a; Eaton et al. 2002b)。 しかし、デポ脂肪を計算から省いていたことも指摘された。この脂肪は、世界中の狩猟採集民が確実に食べていたはずである。(民族誌映画の名作『北の狼煙(Nanook of the North)』を見た人なら、エスキモーの少年が脂身の塊を熱心に食べている姿を忘れることはないだろう)。現在では、全体のP:S比は不確かなままだが、20%の推定値はかなり低すぎると考えられている。 哺乳類の脂肪は必要かつ適応的である(Young 1976; Lindstedt and Boyce 1985; Pond et al.1993)。P:S比は、水生哺乳類(Arnouldら2005;Guerreroら2016;GuerreroとRogers2017)を除いて、狩猟動物の筋肉脂肪(Davidsonら2011;Bartoňら2014;Burešら2015;Hoffmanら2015)には明らかに低く、デポー脂肪(Etonら2002b)にはない。しかし、陸生哺乳類では、緯度が高くなるにつれて体が大きくなり(Bergmannの法則)、丸くなる(Allenの法則)が、それに加えて体脂肪に割く割合が増加する(Lindstedt and Boyce 1985; Mugaas and Seidensticker 1993)。 つまり、現代人の進化過程で形成されなかった寒冷地で、脂肪量が最も多くなるのである(McBrearty and Brooks 2000)。魚類(貝類を含む)が現生人類の進化において重要であった程度には、P:S比が高く、n-3系脂肪酸を含む脂肪もまた重要であった。 脂肪酸も重要であった。 H. erectusがH. sapiensに取って代わられる際、「脂肪狩り」の能力が重要であったことが示唆されている(Ben-Dor et al.2011)。狩猟採集民は確かに肉を好むが(Biesele 1993)、脂肪が望まれていたことは間違いない。しかし、肉や脂肪貯蔵庫における脂肪の量と脂肪酸分配については、依然として議論の余地がある(Mann 2000; Li et al.)ケニアの牧畜民であるマサイ族は、食事から全乳と血液を多く摂取しているが、CVDのリスクが基本的にないことが早くから分かっており(Mannら、1964)、最近では血清コレステロールの調節とラクターゼの持続性に関する特定の遺伝子適応を有することが示されている(Waghら、2012)。飽和脂肪は食べやすく、満腹感に関与する可能性があり、減量食においてその役割が証明されているが、健康に対する長期的な悪影響を否定することはできない。しかし、飽和脂肪をCVDの主な原因とする古い勧告は明らかに間違っていた。 飽和脂肪をPUFAに置き換えるとCVDリスクが低下し、飽和脂肪を炭水化物、特にy糖に置き換えるとCVDリスクが上昇することを示す証拠がある(Siri-Tarino et al.2015)。

6.5.3 主張:高炭水化物・低脂肪食は最も健康的である

この主張は、もし本当なら、祖先の食事に相当する肉の含有量は、健康について何も言うことはないことを意味する。ありえないことではあるが、疫学、実験室での研究、RCTがこれを支持するならば、このような結論にならざるを得ないだろう。そうだろうか?調味料としての肉」という考え方は、素人のネイサン・プリティキンによって有名になった。彼はベジタリアンに近い食事と運動計画によって、自身の心臓病の症状のいくつかを逆転させた(Pritikin and McGrady 1979)。ディーン・オーニッシュやコールドウェル・エッセルスティンなどの医師科学者も、同様の食事療法(運動やストレス解消と組み合わせたもの)を考案し、その安全性を確立する研究を行った。動脈硬化性動脈狭窄の放射線y証明された反転(Ornishら1998)と主要な心血管イベントの減少(Esselstynら2014)が達成された。重要なことは、これらの食事は精製された炭水化物が非常に少ないということだ。 疫学的なy、中国の69の農村郡で菜食主義が健康の多くの肯定的な指標と関連することを示唆した中国研究は、広く影響を及ぼしている(Campbell and Campbell 2006; Chen et al.)この研究の推奨は、LCHFやLCHPだけでなく、いくつかの「古代の」食事療法と正反対であるため、活発な議論が起こった(アトキンスら2003; コーデインとキャンベル2008)。主張がしばしばどのように簡単にまたは困難なダイエットとどのように満腹の主観的な感情の違いについて行われるが、これらのことを測定することは困難である。しかし、あるRCTでは、旧石器時代型の食事(我々が定義したものとほぼ同じ)は、地中海型の食事よりもカロリーあたりの満腹感が高い(つまり、摂取カロリーが低くても同等の満腹感が得られる)ことが明らかになった(Jönsson et al.2010)。中国研究は統計学的、方法論的に強く批判されている(Chen et al. 2007; Minger 2010)。全体として、精製度の高い炭水化物を排除したHCLF食は、守れば(LCHF食やLCHP食のように)体重減少と心臓血管の健康増進をもたらすが、これらのことを行う唯一の食事ではないため、すべての人に実行するよう推奨する根拠はない。

6.5.4 主張:塩分制限は必要ではなく、おそらく先祖代々のものでもない

狩猟採集民の1日のナトリウム(Na+)摂取量(~1.0g/日)は、工業化以降の国に住む人々(3~4g/日)よりはるかに少ない(Eaton and Konner 1985; Elliott and Brown 2007)。 Intersalt Study (Intersalt Cooperative Research Group 1988)は、32カ国の男女を対象に、24時間尿中Na+排泄量と血圧の相関を調査したものである。研究対象となった3つのグループ(ブラジルのシング族、パプアニューギニアの高地住民、ベネズエラのヤノマモ族)において、Na+排泄量は1g/日未満であり、祖先の人類と同様の推定値であることが判明した。これらの3つのグループはいずれも市販の塩を入手することはできず、平均血圧は103/63mmHgで、高血圧の人はいなかった。他のグループでは、Na+の排泄量は男性で4g/日、女性で2.9g/日であり、30%以上が高血圧であった。すべての遠隔地グループにおいて、Na+の消費量はK+よりもかなり少なく、典型的なものは1/4以下であった。一方、市販の塩を入手できるグループでは、Na+はK+の2倍から7倍も消費されていた。 現在までのところ、インターソルト研究は、Na+とK+の摂取量が典型的な狩猟採集民と同程度であった被験者を含む唯一の疫学調査である。 進化の観点から、疫学者は、電解質の摂取パターンが彼らの祖先だけでなく、他のほとんどの自由生活をしている陸生哺乳類とも異なるヒトというサブグループを研究してきたのである。それでも、多くの研究で、調べた範囲内の塩分摂取または塩分排泄に伴う血圧の線形上昇が示されており、RCTでは用量反応効果が見られる(Graudal et al.2017)。また、血圧とは無関係にCVDおよび全死因死亡率にNa+の負の効果があり(Konerman and Hummel 2016)、いくつかの研究では、観察された最低レベルまで線形である(Mozaffarian et al.2014; Cook et al.2016 )。あるグローバルなモデリング研究では、「2010年に発生した心血管系の原因による165万人の死亡は、基準レベルである1日あたり2.0gを超えるNa+消費に起因する」(Mozaffarian et al.2014)。高血圧は世界的にパンデミックと考えられている(Rossier et al.2017)。 しかし、いくつかの研究では、Na+摂取量と転帰の間に非線形(U字型またはJ字型)の関係があり、最適な摂取量は3~6g/日であることが示唆されている(Menteら2014、O’Donnellら2014、Kongら2016、Lamelasら2016)。現在(2018年)のガイドラインでは、世界中で塩分摂取量を減らすことが推奨されているが、専門家の中には、世界のほとんどは最適な範囲にあり、ガイドラインは厳しすぎると考える人もいる(Graudal 2016)。しかし、低摂取レベル(3g/日未満)では高摂取レベル(6g/日以上)よりもリスク増加のエビデンスははるかに少なく、この範囲の下限はさらなる正当化が必要である。産業革命後の欧米では、摂取量が多すぎるという議論はほとんどない。現在進行中の研究では、Na+の低摂取がもたらす可能性のあるリスクを調査している。この相違の一部は、方法論、特に尿サンプリングの頻度に起因すると思われる。また、様々なソースからK+を多く摂取していたこともあり、狩猟採集民のK+/Na+比はかなり高かったと主張している。K+の保護効果はよく知られている(Mente et al.2014; O’Donnell et al.2014; Rodrigues et al.2014 )。 狩猟採集民のNa+摂取量を過小評価していた?現代人の進化に関する最近のシナリオでは、海洋性、河川性、湖沼性の生息地が重要な役割を果たしたことが示唆されている(Marean 2016)。海辺の場所は、現代人が南アフリカからアジアやオーストラリアに広がる際に重要であった可能性がある(Erlandson and Braje 2015; De Vynck et al.2016; Marean 2016)。そのような集団は海塩を無制限に入手できたはずで、おそらく内陸部で塩の取引もできただろう。ヨーロッパで最も古い町のひとつは、農耕地ではあるが、7千年前に塩取引の中心地となってた(Nikolov 2012)。食卓塩と比較して、海塩はNa+が低く、ミネラルが豊富で、K+が高い(Greenfield et al. 1984)、しかし、K+はNa+と釣り合うほどではないので、K+は他の供給源から来なければ、血圧に対するNa+作用を緩衝する効果をもたらさない(O’Donnell et al. 2014、Rodrigues et al.)しかし、海塩は実験用ラットの場合、食卓塩よりも高血圧にならないが、これはおそらく重量でNa+の含有量が少ないためである。我々は、一部の祖先の食事が海塩からNa+を多く摂取していた可能性があり、Na+の摂取量を2g/日未満に減らすべきかどうかを判断するには、さらなる証拠が必要であると結論付けた(さらなる議論は、第14章排泄系参照)。

6.5.5 主張:

動脈硬化は常に一般的で、人間の状態の一部である 2013年に発表された重要かつ驚くべき報告書では、以前の調査結果を拡張し、4000年以上の期間にわたってミイラにASが発見された(Finch 2011; Thompson et al.)ホルス研究と呼ばれるこの研究では、「137体のミイラのうち47体(34%)で、4つの地理的集団すべてで、推定または明確なアテローム性動脈硬化症が認められた。古代エジプト人76人のうち29人(38%)、古代ペルー人51人のうち13人(25%)、祖先プエブロ人5人のうち2人(40%)、ウナンガン狩猟採集民5人のうち3人(60%)」(Thompsonら2013、P1211)である。ホルス研究の著者はこう結論付けている。前近代人における動脈硬化の存在は、この病気が人間の加齢に固有の要素であり、特定の食事や生活様式の特徴ではないことを示唆している」(Thompsonら、2013年、1221頁)、他の人も同様の結論に達している(Clarkeら、2014頁)。しかし、ホルス研究の共著者は、「ミイラ化したエリートエジプト人のサンプルが比較的少ないため、集団レベルでのアテローム性動脈硬化症に関する一般化は不可能である」(Finch 2011)と別に書いている。ペルーのサンプルもまた、意図的にミイラ化されたサンプルと同様、エリートに偏っている可能性が高い。ウナンガンの5人だけが、非常に寒い気候のために無作為にミイラ化した狩猟採集民であり、これらの集団はどれも人類の進化に現実的に関係がないのである。ホルス研究は批判され、その批判に返答している(Fornaciari et al.2013; Thompson et al.2013)。 古代世界のエリートがアテローム性の食事やライフスタイルをしていた可能性を疑う理由はなく、19世紀と20世紀に西洋でASがはるかに普及し、現在では世界の大部分で流行していることにほとんど疑いの余地はない(Cervellin and Lippi 2014)。例えば、オランダ郊外の地域生活者を対象としたRotterdam Studyでは、動脈石灰化がない人は約3%(平均年齢70代前半)に過ぎなかったのに対し、Horus Studyでは40代のミイラが約50%、50歳以上のミイラが60%であった(Thompson et al.2013年)。サンディエゴの予防医学クリニックの無症状者では(Allisonら2004)、「50歳未満の被験者の約3分の1には石灰化疾患がなかったが、70歳以上の被験者にはすべて何らかのカルシウムが認められた」(p.331)。 ある動脈床は他の動脈床よりも特定のリスクに関与している。具体的には、心筋梗塞を予測する冠動脈石灰化(CAC)について、米国のMulti-Ethnic Study of Atherosclerosis(MESA、n=6726)、Dal as Heart Study(DHS、n=1080)、ドイツのHeinz Nixdorf Recall study(HNR、n=3692)の3大研究での解析で、CACがゼロスコアという比率は、それぞれ50. 1(平均年齢62歳)、33.4(平均年齢53歳)、30.8(平均年齢60歳)であった。ホルスの研究では、CACを示した人はわずか4%であり、つまり96%はCACがなかった(Thompson et al.2013)。研究対象のエジプトとペルーのミイラ18体のうち、3体(17%)に脳卒中リスクを予測する内頸動脈の石灰化が見られたが、その年齢層の現代ギリシャ人とブラジル人の同等の割合は、それぞれ46と55だった(Da Silveira et al.2016)。 動脈硬化性動脈石灰化は、ホルス研究以降、他のミイラ化した遺体でも見つかっている(Binder and Roberts 2014; Piombino-Mascali et al.2014, 2017; Gabrovsky et al.2016)。特定の古代集団、特にエリート集団がASの有意な有病率を持っていたことは興味深いことであるが、その有病率は、全人口を網羅する多くの国の現代の範囲とは比較にならない。研究されたすべてのサンプルは、年齢とともに有病率の増加を示しているが、現代の産業界およびポスト産業界の集団では、ASは、現代のライフスタイルに関連する前例のない方法で、風土病、あるいはパンデミックでさえある。 現代のライフスタイルを持たない集団、ボリビア・アマゾンのツィマネ族(Tsimane forager-horticulturalists)の現在までの最高の研究は、動脈石灰化を含む心臓危険因子のレベルが非常に低く、年齢による増加がはるかに少ないことを示している(Gurven et al.2017; Kaplan et al.2017 )。40歳以上のツィマネ族705人(平均=58)のうち、85%がCACゼロで、75歳以上(n=48)では、対応する割合は65だった(Kaplan et al.2017)。その年齢層でCACスコアが100を超えたのはわずか4人で、割合的には直接比較したMESA集団と5倍の差があり、非常に有意であった(Kaplan et al.2017)。伝統的な人々の動脈石灰化に関するさらなる研究が必要であるが、彼らの血清コレステロール、血圧、および他のCVD危険因子のレベルがはるかに低いことは長い間明らかである(Eatonら1988;KonnerおよびEaton 2010)。

6.5.6 主張 最近の肥満の増加には、身体活動よりも食事摂取がはるかに重要である。

DLWで測定されたTEEを時間や集団の違いを超えて調査した最近の観察研究から、予想外の結果が得られている。1980年代以降、肥満が劇的に増加し、身体活動が健康的な体重を維持するために重要であると考えられているが(Jakicic and Otto 2005)、TEEは大きく変化していない(Westerterp and Speakman 2008)。メタアナリシスでは、開発指数が高い国のTEEと開発指数が低い国や中程度の国のTEEを比較し、経済発展に応じたライフスタイルの違いが推定されるが、両者のTEEに差は見られなかった(Dugas et al.また、別の研究では、アフリカのハッザ族と欧米人の間でTEE(体格で調整)を比較し、PALが極端に異なり(それぞれ2.26と1.81)(Pontzer et al. 2012)、客観的に測定した活動パターンにもかかわらず、これらの集団に有意差は見られなかった(Raichlen et al. 2016)。時間経過や異なるライフスタイルの間で類似したTEEという直感に反する観察結果に照らして、Pontzerら(2012)はこの知見を、最近の過体重や肥満の増加の原因はエネルギー摂取にあり、支出、ひいては身体活動/運動にはないことを示唆していると解釈している(Pontzer 2012b)。 身体活動が、科学者が予測した線形的な方法でTEEの増加(体格を制御)に結びつかないことは逆説的であるが、現在では十分に理解されていない(Westerterp and Plasqui 2004; Westerterp 2013)。しかし、ハッザ族の場合、身体活動エネルギー消費が身体組成や肥満の増加に影響を与えないという結論は、行われた分析を正確に反映しているとは言えない。この結論は、ボディサイズが結果変数であるかのように組み立てられているが、実際には共変量であった。つまり、体格が共変量として扱われたため、体格とTEEの関係が統計的にy除去され、TEEの体格への影響についての結論が導き出されないのである。その結論を導くためのより適切な統計的アプローチは、体格/体組成(または脂肪量)を結果変数として、PAL(またはTEE)と体組成との関係の欠如を実証することだ。これらの知見を拡張して、最近の太りすぎや肥満の流行は主にエネルギー摂取によるもので、消費量や身体活動によるものではないと示唆することは、ハドザ族の研究で行われた分析を正確に表しておらず、身体活動とTEEの関係の複雑さも示していない。 TEEと過体重・肥満の発生に対する体格(すなわち、大きな体格によるエネルギーコスト)と身体活動の相対的な貢献については、さらなる調査が必要である。ハドザの例は、TEEレベル(体格をコントロール)では、一貫して観察されている健康、幸福、体格に対する身体活動の無数の健康上の利点を理解するのに役立たないことを示している。加速度計と適切な分析技術を用いた身体活動の同時客観的測定は、身体活動がTEEと肥満に及ぼす影響についての我々の理解に意味のあるyを加えるだろう。例えば、肥満の人のサンプルでは、高レベルのTEE(DLWで測定)が観察され、これらの人に観察された非常に低い身体活動(加速度計で測定)を覆い隠していた(DeLany et al.2013)。これらの知見とPontzer、Raichlenらの知見は、高レベルの身体活動と小さな体格、または大きな体格と低い身体活動によって、同レベルのTEEを達成できることを示唆していると解釈している。この区別は、体格がTEEに及ぼす影響を統計的に除去した分析では観察できないが、体重管理や疾病リスクに対して意味のある意味を持つ可能性が高い。身体活動的なハッザ族は、実際に痩せており、CVDリスクの証拠はない(Raichlen et al.2016)。身体活動に「費やされた」TEEの割合と体格を区別することは、エネルギーバランス、体重管理、および関連する慢性疾患リスクに対する身体活動の役割の明確な理解につながるだろう。

6.5.7 主張:過去10,000年の遺伝的進化 ミスマッチモデルを否定する

ミスマッチあるいは不一致仮説は、我々のゲノムは数百万年かけて進化したが、特に現代のH. sapiensが出現した300〜100kyaの間に進化したとするものである。狩猟採集時代(10-12千年前、完新世とも呼ばれる)以降の文化的変化は、遺伝子が追いつくにはあまりに急速であったと考えられている。それゆえ、ミスマッチが起こり、上記のような議論が起こるのである。しかし、人類遺伝学者の中には、ヒトの遺伝子には非常に多くの進化的変化があり、ごく最近の適応によってミスマッチが解消されたと主張し、完新世の進化を「一万年の爆発」と呼ぶ者もいる(Cochran and Harpending 2010)。 確かに、最近の遺伝子進化を示す証拠は増えている(Fu et al.)完新世の酪農家集団の遺伝子変化による乳糖耐性のライフコース延長については20世紀半ばから知られており、現在では、世界中のさまざまな場所でヒト種の約30%に影響を与えたこの収斂進化の詳細を理解している(Enattah et al.2002; Tishkoff et al.2007; Ranciaro et al.2014).5000年前の埋葬にあるバスク人の遺骨は、現在のバスク人の集団よりもはるかに低いレベルのラクターゼ持続性を有しているが、これは新石器時代以降に乳牛を採用し、新鮮な牛乳を消費したことによる(Plantinga et al.2012 )。 他の新しい食餌適応の証拠も蓄積されつつある。唾液アミラーゼ遺伝子(AMY1)のコピー数の変異は、唾液アミラーゼタンパク質と直接相関しており、高スターチ食の集団の人々は、従来の食が低スターチの人々よりもAMY1のコピー数が多い(Perry et al.2007 )。さらに、現代人とネアンデルタール人が分かれた後、選択的掃引によって現代人に複数のAMY1コピーが固定され、霊長類に特有の遺伝的特徴が得られた(Inchley et al.2016)-そして付随的に、初期現代人の食事におけるデンプンの重要性が確認された。シベリア北東部のようにデンプン摂取量が非常に少ない集団でコピー数が減少しているのは、最近の二次的な適応である。 グリーンランド・イヌイット(エスキモー)が、海産動物を多用する彼らの食事に豊富に含まれるPUFAを代謝するための一連の脂肪酸デサチュラーゼ(FADS)遺伝子に対して強い選択を受けてきたことを示したことにも、多くの人が感銘を受けた(Fumagalli et al.2015)。イヌイットは、孤立による約2万年のボトルネックを経験し、その結果、ユニークなゲノムを獲得したと指摘できる(Pedersen et al.2017)。 しかし、食生活に関連したFADS遺伝子の選択は、ヨーロッパ人においても示されている(Buckley et al.2017)。Specifical y、現代と青銅器時代のヨーロッパ人を比較すると、選択はリノール酸の減少、アラキドン酸とエイコサペンタエン酸の増加を好んでおり、グリーンランドで見られたパターンとは逆であることが示されている。著者らは、農耕への移行後、ヨーロッパの食事はアラキドン酸とエイコサペンタエン酸が少なく、リノール酸とα-リノレン酸が多くなったという仮説を立てている。 さらに、新しい対立遺伝子の1つは食事中のPUFAと相互作用し、保因者はPUFAを多く摂取するとLDLコレステロール値が低下するが、非保因者は低下しないことがわかった。このことは、CVDリスクに大きな影響を与える血清コレステロール代謝に影響を与える新石器時代以降の食生活の変化への適応を示唆している。また、有害な食餌性化学物質との関連で、最近、地域的な選択が行われた。アルゼンチンアンデスのある集団は、ヒ素メチラーゼ遺伝子の頻度が高いため、歴史的にヒ素にさらされなかった近縁のペルー集団と比較して、ヒ素をより効率的に代謝することができる遺伝子適応を有している(Schlebusch et al.) これらの知見は食事適応に焦点を当てた数例であるが、最近の高度への適応の遺伝的進化(Bigham et al. 2010; Yi et al. 2010; Huerta-Sánchez et al. 2014)、皮膚、髪、目の色素形成(Jablonski and Chaplin 2010; Wilde et al. 2014)、免疫反応(Kwiatkowski 2005; Fumagalli et al. 2011; Mathieson et al. 2015)など食事の領域外にも多くの知見が見られる。15~2kyaの間に、ヨーロッパ人は突然変異率の上昇を経験し、進化的変化の基質である変異の重要な貢献者となった(Harris and Pritchard 2017)。10kya頃にY染色体にボトルネックが生じ、多頭飼いや男性の生殖成功のばらつきの他の尺度の増加と一致し(Karmin et al. 2015)、何百万人もの男性が1kya未満に生きていた2人の男性個人に属するYハプロタイプを持っている(Zerjal et al.2003; Moore et al. 2006)。2~3kyaの間の実質的な選択のシグナルは、今日の英国住民に見られ(Field et al.2016)、英国はまた、血圧に関連する遺伝子変異株の最近の進化を見てきた(Galinsky et al.2016)。世界各地の多くの遺伝的変化は、最近の局所的なものである(Fan et al.2016)。 農耕が出現してからの10-12kyaの間に、食事やライフスタイルに何らかの遺伝的適応をする時間があったことは明らかである。しかし、必要とされる進化的な遺伝的変化のすべて、あるいは大部分が起こったかどうかを疑う理由はたくさんある。第一に、農耕の出現時には、それがいつであれ、世界中で体格と健康の低下があったことが数十年前から知られており、最近確認された(Cohen and Armelagos 1984; Mummert et al.2011; Macintosh et al.2016 )。第二に、上述した食事への遺伝的適応の事例(そしてさらに発見されるであろう事例)にもかかわらず、どのような遺伝的適応が進化したとしても、我々を守るには十分ではないことが、慢性食事関連疾患の新たなパンデミックから明らかである。具体的には、過去2世紀における食事と活動の変化は、製造食品(砂糖やその他の精製炭水化物を含む)の大幅な増加を伴い、進化的に可能な遺伝子の変化を上回った(Lieberman 2003, 2006; Wolf et al.2008; Babbitt et al.2011; Armelagos 2014)。第三に、進化は進行中であるが、具体的な事例が示すように、明らかに追いついていない。 例えば、メキシコのオアハカの先住民族では、T2DMを持つ個体に対する自然選択が進行している証拠がある(Little et al.2017)。James Neel (Neel 1962)によって提唱された「倹約的遺伝子型」仮説は、最近の遺伝子研究において、一般的yに適用できることが判明していないが(Speakman 2013; Ayub et al. 2014)、サモア人やメキシコ人などの特定の状況において適用できるようだ(Minster et al. 2016; Sánchez-Pozos and Menjívar 2016)。慢性疾患のパンデミックが拡大しているのだから、ライフスタイルの変化に進化が追いついていないはずだ、という反論は循環しているように見えるかもしれないが、我々の遺伝子が、種レベルで、肥満、T2DM、高血圧、CVDなどの疾患から我々を守っていないことは事実である(Armelagos 2014; Feigin et al.2016 )。これらの反論の概要は、Box 6.1に記載されている。 これらの論争に反映されている不確実性の一部は、古今東西の狩猟採集民のライフスタイルに見られる大きな変動性に起因している(Marlowe 2010; Henry et al.2014)。Rick Pottsは数十年前に、人類の最も重要な適応は、時間と空間における環境の変動に直面したときの柔軟性であると提唱し(Pots 1996, 1998)、この定式はよく維持されている(Kingston 2007)。したがって、幅広い食事源と大栄養素が健康に適合することは驚くことではない。しかし、先祖代々の食生活について現在わかっていること、さらに言えば、そうした食生活を検証した疫学的・実験的研究(実験室と臨床の両方)に基づけば、もしあなたが平均的な西洋工業やポスト工業のライフスタイルを送っているなら、砂糖と単純デンプンを減らすべきであり、また、ナトリウムとカリウムの量を減らすべきだろう。ナトリウムを減らし、カリウムの摂取量を増やし、複合炭水化物(繊維)を増やし、飽和脂肪を多価不飽和脂肪に置き換え、活動レベルを上げる。つまり、もしゲノムとライフスタイルの間の衝突を最小限に抑え、肥満、糖尿病、CVD、脳卒中、その他の文明の慢性変性疾患を回避したい場合は、このようにする必要がある。詳細については論争があるものの、狩猟採集民の食事とライフスタイルは、健康を改善し維持する可能性が高いものについての有効な仮説の源であり続けている(Ruiz-Núñez et al.2013; Turner and Thompson 2013, 2014; Muskiet and Carrera-Bastos 2014; Crittenden and Schnorr 2017)。

Box 6.1 質問と課題に対する反論のまとめ

  • 1. 現代人の進化に関連する狩猟採集民の食事は、肉を主体に構成されていなかった。動物源と植物源の半々の食事は、モーダルなものであり、おそらくそうであった。しかし、そのばらつきは大きかった。
  • 2. 飽和脂肪の摂取量は、古代の食生活やケトジェニックダイエットで推奨されているほど多くなく、おそらく今日の典型的な西洋の食生活ほど多くはない。 脂肪からのカロリーは全体的に高かったが、オメガ3脂肪酸を含むPUFAが優勢であった。 3. 高炭水化物食は、糖分とでんぷんが少なければ、健康を実現する一つの方法かもしれない。しかし、先祖代々の食事は、動物の肉が約半分で、これも健康によいという主張を裏付ける証拠が増えている。精製された砂糖やでんぷんを大量に摂取すると、肥満、T2DM、CVDなどの慢性疾患の原因となる。 4. Na+の摂取量は祖先の集団で差があり、海洋性採食者は潜在的にy量が多い。K+の摂取量は多い。疫学的および実験的研究は、Na+が2g/日を超えると血圧が直線的に上昇することを支持し続けており、血圧とは無関係にCVDやその他の影響があることを示している。 Na+の摂取量をどの程度まで下げるべきかについては、さらなる研究が必要である。
  • 5. ASは、いくつかの古代文明のエリートや寒冷地の狩猟採集民に存在したが、現代人に蔓延しているようなレベルではない。
  • 伝統的な生活様式を持つ最近の集団の研究は、人間がASとCVDをほとんど持たないことが可能であることを示している。 6. エネルギー消費量(体格をコントロールしたもの)がハドザ族と座りがちな西洋人で同程度であるため、身体活動ではなく食事が最近の肥満の増加に関係しているという結論は、実施した方法論や分析を正確に反映していない。身体活動量は確かにハッザ族で高く、しかも有意に痩せていた。体格はエネルギー消費量の最も強い予測因子であるため、解析では統計的にコントロールされている。しかし、この結論は、体格が(TEEではなく)興味のある従属変数であるかのような枠組みになっている。ハドザ族は、高いレベルの身体活動によって、座りがちな西洋人サンプルと同じレベルのエネルギー消費量を達成し、西洋人は、より大きな体格と低い身体活動によって、同じエネルギー消費量を達成したのである。体格と身体活動から得られるTEEの相対的な割合は、肥満と健康にとって重要な意味を持つ可能性がある。古生物学的研究により、先祖の活動レベルは現代のものよりもはるかに高く、体格や体組成も著しく異なっていたことが明らかになっている。食事と身体活動の両方が、健康、体格、体組成に重要であることは明らかである。
  • 7.しかし、遅れをとっている祖先のゲノムと現代のライフスタイルとのミスマッチを否定するには不十分であり、特に過去2世紀に加速したミスマッチは、遺伝子の進化にはあまりにも短い期間であった。

6.6 結論

食事、身体活動、身体組成はすべて、進化のタイムスケールではごく最近まで死亡の原因として広く知られていなかった文明の慢性疾患や致死的疾患と関連している。進化医学は、エネルギーの不均衡に関連する疾病負担を軽減するための研究やアプローチに、不一致モデルに基づき、生涯を通じた身体活動を理解するためのLHTを適用することで情報を提供することができる。人類の進化論を考慮し、ティンバーゲンの分析レベルを超えて統合する洞察を取り入れた新しいアプローチは、進化した生理学と心理学により適合し、慢性疾患のリスクを低減するライフスタイルを助長する介入と環境の開発につながる可能性がある。

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