自殺の寿命モデルとその神経生物学的基盤

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自殺

The Life Span Model of Suicide and Its Neurobiological Foundation

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5306400/

要旨

自殺行為の不可解さは、長い間、研究者や医療関係者の頭を悩ませてきた。自殺については、前世紀の初めからいくつかの理論が提唱されており、その病態生理を解明するために、過去20年の間に無数の神経生物学的研究が行われてきた。

神経生物学の理論も心理学の理論も、仮説を確認するためには行動データと実証データがそれぞれ必要であり、平行線上にある傾向がある。本研究では、「ストレス-死因モデル」と「自殺の対人モデル」を神経生物学的な物語に統合し、関連する遺伝学的、エピジェネティック、遺伝子発現学的知見を徹底的に整理することで、「自殺の寿命モデル」を提案している。

このモデルは、自殺の能力を形成する3つの層から構成されており、一方の層では素因となるDeathesisとしての遺伝的要因、他方の層ではエピジェネティックな痕跡を特徴とするStress、そしてDeathesisとStressの成分に影響されると考えられる遺伝子発現と遺伝子機能の間で構成されている。このモデルの実証的な証拠はまだ確認されておらず、特にエピジェネティックな研究が必要とされている。

キーワード:自殺、寿命、エピジェネティクス、遺伝学、ストレス・素因、神経生物学

序論

米国では毎年、殺人の2倍の数の自殺者が報告されている(Heron, 2016)が、その公衆衛生への影響の大きさだけでなく、一般の人々の意識の低さも反映している。世界では約100万人が自殺で死亡しており、白人の中年男性に最も多く見られる。自殺は米国における死因の第10位であり、毎年〜42,773人のアメリカ人が自殺によって死亡している。年齢調整後の年間自殺率は~12.93/10万人で、米国に年間440億ドルの費用がかかっている(Prevention AFfS, 2014)。自殺行動の原因は多因子と考えられているが(Hawton and van Heeringen, 2009)、最も一般的な危険因子の一つは精神疾患である(Arsenault-Lapierre et al 2004)。

自殺行為の不可解さは、長い間、研究者や医療専門家の頭を悩ませてきた。過去数十年の間にいくつかの理論が提案され、基礎的な要因、急性誘因、危険にさらされている集団について説明されてきた。Mannのグループ(Mann et al 1999)によって提案された最も影響力のあるモデルの一つは、自殺行動にdiathesis-stressモデルを適用したものである。このモデルでは、自殺行動に対してある種の脆弱性(「素因」)を持つ個人が、心理社会的危機や精神疾患(「ストレス」)と組み合わされて、実際の自殺行動に至ると記述されている(Mann et al 1999; van Heeringen, 2012; van Heeringen and Mann, 2014)。もう一つの評価の高い理論として、ジョイナーらによる3要素モデルである自殺の対人理論がある。自殺の対人関係理論は、自殺願望と自殺能力を主要因とする心理学モデルである(Joiner, 2005)。自殺願望は、高いレベルの重荷と妨害された帰属意識によって説明されるが、自殺能力は、遺伝的、後成的、環境的要因の総和によって説明される可能性があるが、神経生物学的な枠組みで説明することは困難である。

自殺の神経生物学は広大な分野であり、初期の候補遺伝子の研究(Abbar et al 1995)から最近ではmiRNAの発現(Smalheiser et al 2012)にまで及ぶ。自殺とHPA軸の多型(Fudalej et al 2015;Yin et al 2016年)セロトニン系(Anguelova et al 2003;Bachら、Arango et al 2012;de Medeiros Alves et al 2015;Höfer et al 2016年)ノルアドレナリン系(Chandleyら、Ordway et al 2012)およびポリアミン(Fiori et al 2010)との間の遺伝的関連が確立されている。神経イメージングの観点からの神経生物学的知見の徹底的なレビューについては、van HeeringenおよびMannの最近の出版物(van HeeringenおよびMann 2014)を参照することが有用である。

心理学的理論と神経生物学的知見は並行して働く傾向がある。本レビューでは、ジョイナーの自殺の対人関係モデルとマンのストレス・ダイセシスモデルの統合を試み、関連する神経生物学的知見を徹底的にまとめた上で、自殺の寿命モデルを提案し、それを支持している。

自殺と自殺モデル

自殺、自傷、自殺未遂は非常に複雑な行動であり、その要因は多因子であると考えられており、その要因は「近位および遠位のストレッサー」、あるいは状態および特徴に依存する要因に分けられる(Hawton and van Heeringen, 2009)。自殺に関する十数種類の心理学的モデルが記述され、検証され、実証的に支持されている(Barzilay and Apter, 2014)。これらのモデルのほとんどの中で、ストレスが一次精神病理学の主要な原因となっているようであり、自殺という行為は、しばしば極度の耐え難いストレスに対する反応として想定されている。残念ながら、自殺行動のストレスモデルでは、極度のストレスがストレスにさらされたすべての個人で自殺に至らない理由を説明することはできない。例えば、幼少期のトラウマにさらされたすべての人が精神医学的な問題を発症するわけではないので、特定の個人におけるダイアテーゼの役割を検討する必要がある(van Heeringen, 2012)。

ストレス-素因モデル

これらの観察は、Mannらによって提案された自殺のより良い説明モデルへの道を開いた。そのモデルでは、「遠位危険因子」としての素因性の宿命が、「近位危険因子」と組み合わされると、自殺の前駆物質として作用し、自殺のリスクを増大させる(Mann et al 1999年)。遠位危険因子には、幼少期の逆境、自殺の家族歴、衝動的攻撃性人格形質などの発達的、人格的、家族的、遺伝的要因が含まれる。近位の危険因子には、人生の出来事、ストレス、薬物乱用を含む精神疾患などがある。興味深いことに、自殺傾向のある患者は自殺傾向のない患者とは遠位のストレス因子が異なり、さらに近位の危険因子は自殺行動の引き金となる可能性がある(Roy et al 2009)。

Mannら(1999)は、気分障害、精神病、その他の診断のために入院した347人の連続した患者のサンプルから得られた知見に基づいた臨床モデルを提案した。生涯の自殺未遂、攻撃的な特徴と衝動性、客観的および主観的な精神病理の重症度、発達歴と家族歴、アルコール依存症を含む過去の薬物乱用を評価した。自殺未遂者は、自殺未遂者と比較して、主観的なうつ病の得点が高く、大うつ病や精神病の生涯のエピソードが多く、自殺念慮の得点が高く、生きがいが少ないことが示された。また、自殺未遂者は、非自殺未遂者に比べて、生涯にわたる攻撃性と衝動性、自殺の家族歴、頭部外傷、児童虐待の割合が高かった。

因子分析により、2つの状態因子(精神病と抑うつ)と1つの特徴因子(攻撃性/衝動性)が生成された。ロジスティック回帰を用いて、著者らは、攻撃性/衝動性が生涯の自殺未遂と強く関連しているのに対し、精神病とうつ病は生涯の自殺未遂の有意な予測因子ではなかったことを示した(Mann et al 1999)。

Mannら(1999)は、自殺行動のリスクは近位ストレッサーだけでなく遠位ストレッサー(素因)にも起因するという仮説的な予測的ストレス・素因モデルを提案した。自殺行動の閾値に到達するためには、両方の要素が必要である。Mannのモデルでは、「病的状態」を連続的な性格の動的な状態として概念化しており、生涯にわたって変化する可能性があり、二項対立的なものではないことを強調している。

(Melhem et al 2007)は、自殺のための素因は部分的に遺伝性であり、子孫に渡って家族性の伝播を持つことを実証した。Mannによれば、攻撃的衝動的な特徴、絶望感、より深刻な自殺念慮、認知的柔軟性の欠如などの特徴は、自殺完了のリスクを高める可能性があるとのことである。

Mannのモデルの素因は遺伝性の法則に(少なくとも部分的には)従っていることが提案されているので、我々は素因が自殺能力の神経生物学的モデルにおける遺伝的要因を表していることを示唆している。

早期の人生の逆境は、成人期の自殺行動の最も強い予測因子の一つである(Santa Mina and Gallop, 1998)。自殺傾向のある人における人生の逆境の有病率の高さは、いくつかの社会人口統計学的研究によって確認されている(Liu and Miller, 2014)。これらの研究や理論モデルにおける重要な問題は、「ストレスの多いライフイベント」または「ストレス」の定義である。百科事典では、これらのトラウマとなる出来事を「レイプ、戦闘暴露、性的、身体的虐待、パートナーからの暴力、家族の死、離婚、子供の親権喪失、大切な人との別れ、いじめ、暴言、身体的疾患、薬物乱用、身体的苦痛、絶望感などの慢性的な医学・精神医学的問題」と説明している(Figley, 2012)。マンのモデルによるストレスは、精神疾患の発症だけでなく、心理社会的な危機をも意味する(Mann, 2003)。他の出版物では、「ストレス」は主に初期の人生の逆境を指すことが多い(Currier and Mann, 2008; Mann and Currier, 2010)。このモデルは2つの理論を組み合わせようとしており、またジョイナーのストレスに関する言及はより広い分野をカバーしているので、「ストレス」という因子の定義は、生涯にわたる戦闘暴露、性的虐待、身体的虐待などの人生の出来事を含む「ストレスとトラウマ」にまで拡大されるだろう。ストレスの要素はエピゲノムに対応しており、上記のようなライフイベントは遺伝子に長期的な痕跡を残し、生涯にわたる自殺行動のリスクに影響を与える(Labonté and Turecki, 2012; Turecki et al 2012)。

自殺の対人関係理論

「自殺の対人関係論」の核心は、自殺の能力は生涯にわたって獲得しなければならないものであるという考え方であり、死への恐怖という人間の自然な生存本能と対比されている。ジョイナーは、すでに一定のレベルの能力を獲得している自殺願望のある人でさえ、それは実際にはこれらの2つの対照的な要因の間の対立であると主張している。この種の能力は、反復的なトラウマや暴力を経験することによって獲得することができ、それは戦闘員であること(Selby et al 2010a; Silva et al 2016)や、代理恐怖症を経験することなど、さまざまな形をとることができる。代理暴力と死を経験すること(医師が日常的に行っているように;(Fink-Miller, 2015a,b)摂食障害で自殺未遂や自傷行為を行った経験(Holm-Denoma et al 2008;Selby et al 2010b)から動物の安楽死に責任を持つこと(Platt et al 2010, 2012)まで、幅広い形をとる。また、衝動性などの性格的特徴もその能力に寄与していると考えられている。能力レベルの向上の2つの大きな特徴は、死への恐怖心の低下と痛みに対する耐性の閾値の向上であり、これらは自殺願望(イデア)と相互作用して自殺死に至ると考えられている(Van Orden et al 2010)。ジョイナーは、自殺願望を2つの認知的要因に分けて分析している。妨げられた帰属意識とは、社会的疎外感と孤独感の同義語であり、家族や仲間の一員ではなく、外にいるという経験である。理論は、この孤立感が自殺願望に大きく寄与すると主張している。知覚的重荷感とは、仲間や家族にとって重荷であるという個人の確信である(Joiner, 2005; Van Orden et al 2012)。

提案されたモデルでは、自殺の能力は二項対立変数ではなく、スペクトルの観点から理解することができる。しかし、実際の臨床現場では、自殺念慮者と自殺未遂者を区別することが最も重要な課題の一つである。また、自殺未遂者と自殺完了者との間の移行は結局のところそれほどシームレスではないという証拠が増えており、両者は別個の存在であり、まず第一に区別可能な特徴を持っていると主張している(Giner et al 2013; Klonsky et al 2016)。

私たちは、遺伝学、エピジェネティクス、遺伝子機能と遺伝子発現の層に科学的に割り当てられている因子を構成する、深遠な生物学的概念としてのジョイナーの自殺能力を理解している。衝動性や個人の攻撃性の閾値のような因子は遺伝的多型と関連しており(Oquendo and Mann, 2000; Oquendo et al 2006)幼少期の逆境や外傷(Yehuda et al 2016)戦闘暴露(Yehuda et al 2013; Kaminsky et al 2015; Sadeh et al 2016)のような人生経験はエピジェネティックな変化と関連している。個人の痛みの閾値に対する遺伝的影響は相反するものであるが(Eide and Hole, 1993)セロトニン系の関与が複数の論文で示唆されている(Lindstedt et al 2012; Horjales-Araujo et al 2013; Schaldemose et al 2014)。自殺への曝露は、曝露された人の自殺リスクの上昇と関連しているが(Nanayakkara et al 2013;Cerel et al 2016)この因子は神経生物学的観点からは確立されていない(Griffiths and Hunter 2014)。

自殺の寿命モデルとその神経生物学的基盤

我々が提案したマージモデル(図1),1)では、Mann’s diathesisは自殺した個体のゲノムを反映している。セロトニン作動系(Bach and Arango, 2012; de Medeiros Alves et alves, 2015; Höfer er al 2016)視床下部-下垂体-副腎軸(Fudalej er al 2015; Yin er al 2016)ノルアドレナリン作動系(Chandley and Ordway, 2012)およびポリアミン(Fiori er al 2010)の遺伝的多型は、個人の自殺行動を素因としている。これらの素因はまた、特定の精神疾患のリスクと相互作用する。自殺の能力の素因と並行して、個人のエピゲノムに対応するストレス成分がある。エピジェネティックな景観の変化は、有害な刺激、外傷的な出来事、死と痛みの経験の合計を反映しており、生涯を通じて自殺の能力を高める。素因側の遺伝的層とストレス側のエピジェネティック層の間には、遺伝子の発現と機能があり、両者の影響を受けていると考えられている。例えば、FKBP5は自殺研究でもストレス活性化研究でもよく知られた疑惑である。FKBP5の機能的な遺伝子多型は、遺伝子およびタンパク質の発現レベルを変化させることが知られており、これは個人のストレスに対する脆弱性を高める可能性があり、ストレスがFKBP5遺伝子に長期にわたってエピジェネティックな痕跡を残す可能性を高める可能性がある。この遺伝子多型と長続きするエピジェネティックマークの両方が、精神疾患や自殺の表現型に存在することが示唆されている(Provencal and Binder, 2015)。

図1 自殺の寿命モデル

自殺能力は自殺完了に向けて矢印で表され、他の2本の矢印は帰属意識と重荷感を表している。自殺能力は、遺伝的、遺伝子発現、エピジェネティックな要因の影響を受けており、層として表される。エピゲノムとストレスやトラウマ、ゲノムとディテーゼが近接していることは、それらの密接な関連性を示唆している。


以下に、提案モデルに関連する神経生物学的知見をまとめ、議論する。提案されたモデルは、遺伝的背景を認めつつ、エピジェネティックな知見や遺伝子発現の知見も含めて、神経生物学的基盤を持った一般的な自殺モデルのニーズに応えようとしている。また、死後の脳研究に焦点を当てている。統合されたモデルに神経生物学的な基盤を与えることは、経験的心理学の研究と最新の神経生物学的知見との間に橋渡しをするという翻訳の試みである。

自殺の遺伝学

自殺は複雑で多因子的な行動表現型であり、遺伝と環境の相互作用の結果である。家族研究、双子研究、養子縁組研究では、自殺の精神病理への遺伝的リスクの寄与が支持されている。統計学的には、自殺行動やイデオロギーの遺伝率は30-55%に達すると推定されている(Voracek and Loibl, 2007)。ここでは、自殺の寿命モデルの素因要素に寄与する候補遺伝子研究とゲノムワイドな関連研究を用いて、自殺の能力の遺伝学を説明している。Mannのモデルでは、病理は動的であるのに対し、我々の提案するモデルでは、病理は、外傷的事象やストレスに対する感受性だけでなく、精神疾患や心理社会的危機に対する脆弱性をも修飾する、ゲノム内の定常的な多型に対応する、むしろ安定した形質として理解されている。

候補となる遺伝子関連研究

候補遺伝子研究の概要を表1.1に示す。自殺の候補遺伝子は主にセロトニン作動系、ドーパミン作動系、脳由来神経栄養因子(BDNF)に見られる。セロトニン(5-HT)の主要代謝物である5-ヒドロキシインドール酢酸(5-HIAA)の脳脊髄液レベルの低さが、攻撃的行動、衝動性の増加、および自殺企図のリスクの高さと関連していることが研究から示唆されている(Asberg et al 1976年;LinnoilaおよびVirkkunen、1992年;Perroud et al 2010)。セロトニン作動性機能の変化は、自殺行動の病因および病態と相関することが実証されている。トリプトファン水酸化酵素(TPH)遺伝子は、5-HTの生合成における律速酵素であり、5-HT系の機能不全に関与している(Cooper and Melcer, 1961)。TPHをコードする2つの異なる遺伝子:TPH1とTPH2。両方とも精神疾患および行動障害、特に気分障害および自殺行動の主要な候補遺伝子である。Turecki et al 2001)は、カナダの自殺者101人と対照129人のサンプルを対象に、TPH1遺伝子のA218C遺伝子座のジェノタイピングを行った。単一遺伝子座解析では2群間に差は認められなかったが、ハプロタイプ解析では自殺行動と有意に関連していた(Turecki et al 2001)。カナダの別の死後標本では、TPH遺伝子218A/C多型に関して自殺者と対照群との間に有意差は認められなかった(Du er al)。 さらに、クロアチアのサンプルを用いた3つの研究では、同じ多型に焦点を当てた(Jernej et al 2004;Stefulj et al 2005,2006)。興味深いことに、TPH遺伝子が自殺率に有意な影響を及ぼすことが示された(Jernej et al 2004;Stefulj et al 2006)。デンマークの自殺者572人と健常対照者1049人を対象とした症例対照研究では、TPH1およびTPH2と自殺との関連性を確認することを試みた。基本的な関連性検定では、TPH1とTPH2のSNPの遺伝子座頻度は、自殺で死亡したサンプルとそれ以外の理由で死亡したサンプルとの間に有意な差は認められなかった。しかし、さらなる解析により、TPH1多型のrs1800532は若年男性を含む特定の集団に対して保護効果を有する可能性があり、高齢男性被験者ではrs1800532が予測危険因子である可能性があることが示された(Buttenschø et al 2013)。この知見は、rs1800532が若年者と成人では異なる役割を果たしているかどうかという重要な疑問を提起している。さらなる機構論的研究を行う必要がある。また、これらの知見は、他のコホートと同様に、より大規模な集団でさらに調査されるべきである。Roy et al 2001)は、自殺者の生きているMZ双生児において、TPH A779C対立遺伝子頻度が対照群よりも高いことを発見した。A218CまたはA779Cの多型については、日本人サンプルでは有意差は認められなかった(Ono et al 2000; Ohtani et al 2004)。最近、TPH1とTPH2の遺伝的関連研究を行った30以上の出版物をメタアナリシスでレビューした。TPH1 のメタアナリシスには、5,683 例の症例と 11,652 例の対照が含まれていた。その結果、多型のrs1800532(A218C)とrs1799913(A779C)が自殺行動と関連していることが示された。TPH2遺伝子の3つのSNP(rs4570625/G-703 T、rs11178997/A-473 T、rs1386494/G19918A)を4,196例と5,990例の対照者を対象に調査したところ、有意な結果は得られなかった。TPH2が自殺行動に重要な役割を果たしていない可能性を示唆する有意な結果は検出されなかった(González-Castro et al 2014)。Stefulj et al 2011)は、自殺で死亡した291人の被験者と他の原因で死亡した280人の被験者を対象に関連研究を実施し、両群間のTPH2多型G-703 Tの分布に有意差は認められなかった(Stefulj et al 2011)。

表1  自殺行動とイデアのゲノムワイドな関連研究

自殺行動と発想におけるゲノムワイド関連研究

臨床所見 サンプルサイズ(ケース) SNPの総数 SNP(遺伝子) 参考文献
自殺念慮 180(90) 109,365 rs11628713(PAPLN)、rs10903034(IL28RA) Laje et al。、
自殺念慮 706(244) 539,199 rs11143230(GDA)、rs4732812(ELP3)

rs358592(KCNIP4)

Perroud et al。、
自殺念慮 397(32) 371,335 rs1037448(TMEM138)rs10997044(CTNNA3)

rs1109089(RHEB)

Menke et al。、
自殺未遂者 3,117(1,295) 〜1.9×106 rs2576377(ABI3BP)rs4918918(SORBS1)

rs10854398(B3GALT5)rs1360550(PRKCE)

Perlis et al。、
自殺未遂者 2,023(251) 532,774 rs4751955(GFRA1)、rs203136(KIAA1244) Schosser et al。、
自殺未遂者 5,815(2,496) 〜730,000 rs300774(2p25、ACP1、SH3YL1、FAM150B) Willour et al。、
自殺完了者 99(68) 37,344 58個のSNP(19個の遺伝子) Galfalvy et al。、
自殺未遂者 3,270(426) 532,774 rs17173608(RARRES2)rs17387100(PROM1)

rs3781878(NCAM1)

マリンズ他、
自殺未遂者と自殺完了者 1,800(577) 794,207 rs11852984(遺伝子間)rs6480463(ADAMTS14)

rs4575(PSME2 / RNF31)rs336284(TBX20)rs3019286(STK3)

Galfalvy et al。、

SNP、一塩基多型。


5HTTをコードする遺伝子(SLC6A4, 37.8 kb at 17q11.1-q12)は、自殺のもう一つの候補遺伝子として広く研究されている。プロモーター領域における挿入/欠失多型は、ショート(s)およびロング(IAおよびIG)と呼ばれる2つまたは3つの対立遺伝子を含む。Bondy et al 2000a)は、自殺者が1つまたは2つの短い対立遺伝子のキャリアである頻度が非常に有意に増加していることを最初に発見した。これらの正の関連結果(Bondy et al 2000a)は、他の2つの研究(Courtet et al 2004; Lopez de Lara et al 2006)でも再現された。Anguelova et al 2003)は、5-HTTプロモーター多型に焦点を当てた12の研究をプールしてメタアナリシスを行った。合計1,168例(自殺者および自殺未遂者)と1,371例(白人の米国人および中国人を含む)の対照群を解析したところ、s対立遺伝子と自殺行動との有意な関連が示された(Anguelova et al 2003)。2,536例と3,984例の対照群を含む最近のメタ解析でも、5-HTTLPRと自殺行動との関連が支持された(Schild et al 2013)。Clayden et al 2012)は、自殺完了者を対象に、合計860人の自殺者と1,234人の健康な対照者を含む6つの研究を含むサブ分析を行った。自殺リスクとHTTLPRの短い多型との間には有意な関連は認められなかった。しかし、rs1800532多型は自殺未遂のリスクが高いことと有意に関連していた(Clayden et al 2012)。自殺未遂者のサンプルサイズと比較して、自殺者の数が比較的少なかったため、多くの研究で有意性が失われた可能性がある。これらの研究をまとめると、5-HTTLPRが自殺行動において重要な役割を果たしている可能性があるという証拠が得られる。

成長因子のニューロトロフィンファミリーのメンバーであるBDNFもまた、自殺行動の有望な候補遺伝子である(Dwivedi, 2012)。BDNFの領域内のSNPのうち、自殺の遺伝学的研究で最も注目されているのはVal66Met(rs6265)である。この多型は、バリンからメチオニンへの置換をもたらす66位のミスセンス変異である。BDNF Val66Met多型と自殺行動との間には、いくつかの研究で有意な関連が示されている(Iga er al)。 González-Castro et al 2015)は、双極性障害患者における遺伝子型Val-Valと自殺企図との関連を見出した。Pregelj et al 2011)は、359人の自殺者と201人の対照者の剖検時に採取した全血中のBDNF Val66Met多型を調査した。その結果、女性自殺者と対照群の間でMet遺伝子型の頻度に有意な差が認められた。さらに、BDNF Val66MetのMet/Met遺伝子型は、暴力的なトラウマや小児期のトラウマを持つ女性被験者の自殺による死亡リスクを予測する可能性があった(Pregelj et al 2011)。最近、Ratta-Apha et al 2013)は、BDNF多型と自殺との関連を探った。Met-alleleは自殺未遂と関連していることが示されたが、自殺による死亡とは関連していなかった(Ratta-Apha et al 2013)。

自殺行動のゲノムワイドな関連研究

ゲノムワイド関連研究(GWAS)は、一度に100万以上の一塩基多型(SNP)を解析するための強力なツールを提供する。このアプローチは、自殺研究における新規遺伝子の同定に応用されている。現在までに、自殺行動との関連性を検定するために、9つのオリジナルのGWAS研究が実施されている(Laje er al 2009; Perlis er al 2010; Schosser er al 2011; Menke er al 2012; Perroud er al 2012; Willour er al 2012; Galfalvy er al 2013, 2015; Mullins er al 2014)。一般的に、自殺行動については、ゲノムワイドで有意かつ再現性のある知見はほとんど示されていない。本レビューでは、自殺者を対象としたGWAS研究に焦点を当てた。Galfalvy et al 2013)は、自殺者を対象とした最初のGWAS研究を報告した。68人の自殺者と31人の非自殺者を含む白人被験者を対象に、ローカバレッジシークエンシングを用いて遺伝子型解析を行った。Benjamini-Hochberg法で調整する代わりに、有意水準<0.001の潜在的関連SNPが58個同定された。これらの関連性の高いSNPのうち、22個のSNPはすでに機能が知られている19個の遺伝子内に位置していた。遺伝子発現解析の結果、これ et al 19の遺伝子のうち、CD44,FOXN3,DSC2,CD300LBを含む9つの遺伝子が自殺者の前頭前野で変化していることがわかった(Galfalvy et al 2013)。非常に最近のGWAS研究は、自殺未遂者、自殺被害者(n = 577)および健常対照者(n = 1233)の混合サンプルを用いて実施された。効果の大きさが小さかったため、ゲノム全体で有意な変化は認められなかった。注目すべきは、ADAMTS14およびPSME2(両方とも炎症反応に関連する)STK3(神経細胞死)およびTBX20(脳幹運動ニューロン発生)内のいくつかのSNPが、さらなる解析のための候補遺伝子としてランク付けされたことである(Galfalvy et al 2015)。Willour et al 2012)はGWAS研究を実施し、自殺企図の既往歴のある双極性障害者1201人と既往歴のない双極性障害者1497人の間でSNPを比較した。2507個のSNPがP < 0.001で関連性を示すエビデンスをもって同定された。これらの関連するSNPはその後、大規模で独立した双極性障害者サンプルにおいて関連性を検定したが、多重検定を補正しても有意な関連性は確立できなかった(Willour et al 2012)。

表2 自殺完了者の候補遺伝子関連研究

遺伝子 SNP 人口 ケース番号/番号 コントロール P または(95%CI) 参考文献
TPH1 A218C カナダ 35/84 0.49 1.22(0.69–2.13) Du et al。、
A218C カナダ 101/129 0.48 1.00(0.69–1.45) Turecki et al。、
A218C クロアチア 185/358 0.0156 1.46(0.22–0.95) Jernej et al。、
A218C クロアチア 160/284 0.0728 0.76(0.57–1.01) Stefulj et al。、
A218C クロアチア 247/320 0.0019 0.80(0.63–1.02) Stefulj et al。、
A218C デンマーク 490 / 1,027 > 0.05 0.93(0.80〜1.09) Buttenschøetal。、
A218C 日本 132/132 > 0.05 1.04(0.74–1.47) 小野ほか、
A218C 日本 134/325 0.2 0.94(0.69–1.28) 大谷ほか、
TPH1 A779C スウェーデン 24/158 0.094 0.51(0.27–0.97) Roy et al。、
A779C 日本 134/325 0.251 1.10(0.81〜1.48) 大谷ほか、
TPH2 G-703T クロアチア 291/280 0.7159 0.94(0.74–1.25) Stefulj et al。、
G-703T 日本 234/260 0.249 0.85(0.66〜1.09)  et al。、
A-473T スロベニア 383/222 0.968 1.0194(0.48–2.18) Zupanc et al。、
A-473T 日本 234/260 0.95 0.99(0.39–2.56)  et al。、
5-HTTLPR S / L対立遺伝子 白人 58/110 0.0019 2.08(1.32–3.29) ボンディ他、
S / L対立遺伝子 白人 40/112 0.01 2.83(1.29–6.22) Courtet et al。、
S / L対立遺伝子 フランス系カナダ人 106/152 0.002 1.02(0.71〜1.47) Lopez de Lara et al。、
BDNF Val66Met スロベニア 359/201 0.021 1.09(0.81〜1.48) Pregelj et al。、
Val66Met スロベニア 262/250 0.853 1.06(0.79–1.43) Zarrilli et al。、
Val66Met 日本 300/374 0.753 0.97(0.78–1.21) Ratta-Apha et al。、

全体的には、これらのGWAS研究のうち、複数の検査を補正した後に有意なデータを示したものはわずかであったが、将来の研究でフォローアップする価値があると思われる興味深い候補遺伝子を示唆している。自殺に対する個々の遺伝的感受性因子の影響は軽微であり、それらを特定するためには症例と対照の非常に大規模なプール解析が必要であると推測される。

自殺のエピジェネティクス

エピジェネティックな調節は遺伝性であり、DNA配列の変更以外の異なる生化学的修飾によって遺伝子機能に影響を与えることが知られている(Eccleston et al 2007)。疾患の病態生理との密接な関連や発生経路の調節への積極的な参加(Portela and Esteller, 2010; Cantone and Fisher, 2013)にもかかわらず、エピジェネティック修飾は自殺神経生物学の中では比較的新しい概念である(El-Sayed et al 2012)。

DNAメチル化に基づくエピジェネティック修飾は、メチル基のシトシン残基への共有結合を伴う遺伝子発現のサイレンシングをもたらす(Moore et al 2013)。これは、γ-アミノ酪酸(GABA)神経伝達、HPA軸関連ストレス応答系、および自殺脳のポリアミン系を含む経路について、幅広いスペクトルの遺伝子について当てはまることが判明した(Turecki 2014a)。このDNAメチル化プロセスの一部は、神経栄養系にも関与している(Duclot and Kabbaj, 2015)。これらのメチル化に基づく研究の要約を表33に示す。

表3 死後自殺者の脳におけるメチル化の状態

システム 調査結果 脳の領域 遺伝子 参考文献
GABA作動性システム プロモーターの高メチル化 前頭皮質 GABAAα1受容体 ポールター他、
ポリアミン作動性システム プロモーターの高メチル化 前頭皮質 SMOX フィオリとトルコ、
プロモーターの高メチル化 前頭皮質 SAT1 フィオリとトルコ、
プロモーターの低メチル化 BA44(前頭皮質) AMD1 Galfalvy et al。、
プロモーターの低メチル化 BA44(前頭皮質) ARG2 Galfalvy et al。、
神経栄養システム プロモーターの高メチル化 ウェルニッケ野 BDNF ケラー他、
3’UTRの高メチル化 前頭皮質 TRKB.T1 Maussion et al。、
プロモーターの高メチル化 前頭皮質 TRKB Ernst et al。、
HPA軸 プロモーターの高メチル化 海馬 NR3C1転写変異体
1B、ICおよび1H
Labonte et al。、

GABA作動系からの証拠は、自殺者の前頭前皮質におけるGABAA α1受容体サブユニット発現の欠損を示している(Klempan et al 2009; Poulter et al 2010)が、GABAA受容体のプロモーター遺伝子の部位特異的メチル化に対応する変化を示している(Poulter et al 2008)。発現の同様のダウンレギュレーションは、自殺完了者の様々なブロドマン領域(BA 4,8/9,および11を含む)におけるポリアミン系の遺伝子のセット(SMOX、SMS、およびSAT1)について観察された(Fiori et al 2011;Limon et al 2016)。SMOX遺伝子とSMS遺伝子の両方の近位プロモーター解析では、SMOXプロモーター上の1つの部位(+73)とそれに伴う同領域でのSMOX発現レベルの低下を除いて、メチル化の全体的な有意な変化は見られなかった(Fiori and Turecki, 2010)。メチル化パターンの全体的な変化は、自殺完了者10人のSAT1プロモーター領域で確認され、その中には3つの高多型部位が含まれていた(Fiori and Turecki, 2011)。この仮説と一致し、プロモーター全体のメチル化とSAT1遺伝子の転写との間には強い負の相関が認められた。上述したように、SAT1プロモーター上の3つの高多型部位(rs6526342,rs928931,rs1960264)の存在は、DNAメチル化によって駆動されるハプロタイプ特異的な遺伝子制御の層を追加した。これら3つのサイトのうち、rs6526342は、SAT1の発現とは有意な相関はないものの、自殺者群ではメチル化の富化を示した。自殺者ではメチル化亢進した “C “対立遺伝子が頻発していることから、SAT1発現の低下と関連していると考えられていた(Fiori and Turecki, 2011)。可能性のある説明は、SAT1遺伝子プロモーター(FioriとTurecki 2011)と潜在的な転写誘導因子(NF-E2,YY1,およびAP-1)の結合に影響を与えるアクセスできないDNA構造である可能性がある。

オルニチン脱炭酸酵素抗酵素1および2(OAZ1およびOAZ2)AMD1およびアルギナーゼ2(ARG2)などの追加のポリアミン関連遺伝子の研究は、発現のアップレギュレーションを示す(Gross et al 2013;Limon et al 2016)。興味深いことに、4つの遺伝子すべてのハイパーファンクショナルな状態は、プロモーターのハイパーメチル化と関連していることが判明した。全体的なメチル化状態とは逆に、AMD1(CpG9,CpG16)およびARG2(CpG5-7およびCpG42-44)プロモーター上の部位特異的なCpGの低メチル化は、自殺者において非常に有意であることが判明した。この低メチル化状態は、2つの特定のCpG部位(CpG9,CpG16)とAMD1遺伝子発現との間に有意な負の相関が認められたのに対し、CpG5-7はARG2遺伝子の機能獲得と負の相関が認められたことから、さらに裏付けられた。これは OAZ1 と OAZ2 遺伝子については当てはまらなかったが、対照者と自殺者の間では部位特異的にも全体的にもメチル化の違いが見られた(Gross et al 2013)。

自殺者ではBDNFの発現が低下するという興味深い観察が行われた(Dwivedi et al 2003a; Banerjee et al 2013)が、それに伴ってBDNFエクソンIVのメチル化状態が変化した(Keller et al 2010)。ウェルニッケ領域におけるBDNFエクソンIVの4つのCpG部位(+10,+16,+25,および+28)の解析により、自殺者と非自殺者の間で有意な平均メチル化の差が確認された(Keller et al 2010)。同様のパターンで、エクソンIV上の個々のCpG部位のメチル化差を解析したところ、自殺行動と2つのCpG部位のハイパーメチル化状態(+10と+25)との間に有意な相関があることが示された。さらに、以前にエクソンIVプロモーターのハイパーメチル化を示した自殺者では、BDNF遺伝子の発現低下が認められた(Keller et al 2010)。これらの観察は、神経栄養欠損に対するエピジェネティックな影響が神経可塑性の不適切な調節をもたらすことを示唆している(Dwivedi 2009;DuclotおよびKabbaj 2015)これは自殺者の脳における共通の所見である(Dwivedi et al 2005)。

遺伝子機能の調節障害におけるDNAベースのメチル化は、自殺者のアストロサイトにおける研究からさらに証明された(Maussion et al 2014; Nagy et al 2015)。これらの研究は、自殺者におけるTRKB遺伝子の3′untranslated region (UTR)上の3つの潜在的なハイパーメチル化部位を同定し、それは、妥協したTRKB.T1アイソフォーム発現上の3′UTR介在性エピジェネティック制御を示した(Maussion et al 2014)。TRKB.T1の3′UTRの構造解析から、150塩基対のスパン内に4つのCpG部位(CpG6-CpG9)が存在することが示された。これら4つのCpG部位のメチル化解析を行ったところ、自殺者群では対照群と比較して有意なメチル化富化が認められ、さらに統計解析を行ったところ、メチル化と発現レベルの間に有意な相関が認められた。これに反して、TRKB.T1発現の低下に関する以前の報告では、自殺者のBA 8/9におけるDNAメチル化を媒介とした制御の異なるメカニズムが示されており、そのメカニズムにはTRKBプロモーター上の2つの特定のハイパーメチル化CpG部位が関与していることが示されている(Ernst et al 2009)。

自殺神経生物学におけるエピジェネティックな影響は、HPA軸の機能的な関与を議論することなくしては不完全なままである。死後脳の発現とメチル化の研究では、12人の自殺者において海馬NR3C1の発現が有意に減少していることが明らかになった。興味深いことに、DNAメチル化解析(プロモーターNR3C1エクソン1F)は、幼少期の逆境と密接に関連していることが判明した(McGowan et al 2009)。最近の報告では、小児期の虐待歴を持つ自殺者の海馬領域において、3つのノンコーディンググルココルチコイド(GR)転写変種(1B、IC、1H)に関連した同様の部位特異的DNAメチル化変化が確認された(Labonte et al 2012)。このことは、GRの機能を変化させるための調整されたDNAメチル化応答の不可欠な役割を示しており、その結果、自殺者のHPA軸の調節障害をもたらしている。

以上のことから、本明細書で議論された研究は、主に神経認知機能および植物機能に関与する脳領域における複数の細胞経路の調節異常における、DNAメチル化に基づくエピジェネティックな改変の機能的意味合いを示唆している。これらの細胞の異常は、情報処理の全体的な機能不全状態を引き起こし、最終的には個人の自殺能力に寄与する可能性がある(Turecki, 2014b)。

遺伝子発現と機能

死後の遺伝子発現および遺伝子機能研究の所見は、自殺以外の理由で死亡した非精神科対照者や精神科患者と比較して、HPA系の過剰活性化、セロトニン系のダウンレギュレーション、BDNFのレベルの低下を指摘している。このレビューでは、末梢バイオマーカーの信頼性と妥当性が以前から疑問視されており(Blasco-Fontecilla et al 2013;Niculescu et al 2015;The Lancet 2016年)自殺未遂者もまた、我々が定義しようとしている変数である自殺の能力を混乱させる可能性があるため、我々は主に死後の脳研究に焦点を当てている(表(表44))。

表4 死後自殺脳の遺伝子発現所見

システム 調査結果 脳の領域 遺伝子 参考文献
HPA軸 ダウンレギュレーション PFC CRHR1 Merali et al。、
アップレギュレーション PFC、ACC CRH 趙ほか、
ダウンレギュレーション PFC、扁桃体 GR-アルファ Pandey et al。、 ; Pérez-Ortizetal。、
ダウンレギュレーション 扁桃体 FKBP5 Pérez-Ortizetal。、
アップレギュレーション 下垂体 POMC Lópezetal。、
セロトニン作動性 アップレギュレーション 皮質、海馬 5HT2A スタンリーとマン、 ; Turecki et al。、 ; Pandey et al。、 ; Escribáetal。、
pre-mRNAの編集されたアイソフォームのアップレギュレーション PFC 5HT2C Niswender et al。、 ; Lyddon et al。、 ; Di Narzo et al。、
ノルアドレナリン作動性 アップレギュレーション 青斑核 TH Pandey and Dwivedi、
アップレギュレーション PFC α2アドレナリン受容体 Pandey and Dwivedi、
不確定なデータ PFC β2アドレナリン受容体 Pandey and Dwivedi、
アップレギュレーション 皮質 COMT Du et al。、
ニューロトロフィン ダウンレギュレーション PFC、海馬 BDNF Dwivedi et al。、 ; Banerjee et al。、 ; Du et al。、
ダウンレギュレーション 海馬 NGF Banerjee et al。、
ダウンレギュレーション PFC、海馬 TRKB Dwivedi et al。、 ; Ernst et al。、 ; Banerjee et al。、
ダウンレギュレーション 海馬 TRKA Banerjee et al。、
ダウンレギュレーション PFC、海馬 PI-3 Dwivedi et al。、
ダウンレギュレーション PFC、海馬 CREB Dwivedi et al。、 ; Pandey et al。、

PFC、前頭前野; ACC、前帯状皮質

 

初期のいくつかの研究では、オートラジオグラフィーやリガンド結合法を用いてHPA軸と自殺との関連を調べ、CRHの過剰発現とそれに続く対応する受容体のダウンレギュレーションを報告している(Nemeroff et al 1988; Merali et al 2006)。自殺者の死後サンプルにおける分子遺伝子発現に焦点を当てた研究では、同様の結果が得られている:CRHR1受容体(CRHR2ではない)のダウンレギュレーション(Merali er al 2004)プロオピオメラノコルチン(POMC)mRNAは増加したが、GR(グルココルチコイド受容体)mRNAには差がなかった(López et al 1992);CRHR1とCRHR2の発現レベルに差はなかったが、CRHR1/CRHR2比には対照者と比較して差があった(Hiroi et al 2001)。より最近の研究では、10代の自殺者の扁桃体およびPFCにおいてGR-αのタンパク質およびmRNA発現が有意に減少していることが示され(Pandey et al 2013年)自殺者の扁桃体においてGRおよびFKBP5のタンパク質およびmRNA発現レベルが有意に減少していることが示された(Pérez-Ortiz et al 2013)。

非常に最近の研究では、うつ病の自殺者、自殺以外の原因で死亡したうつ病の被験者、および精神医学的病歴のない被験者の死後転写レベルを調べた。興味深いことに、うつ病の自殺者は、これまでの所見とは異なる特徴的な転写プロファイルを持っていた。CRH mRNAは自殺者群で有意に増加し、CRHR1とGRは有意性を示さなかったが、他の2群と比較してアップレギュレーションされ、CRHR2は取るに足らないダウンレギュレーションを示した(Zhao et al 2015)。

豊富なセロトニン受容体5HT2Aは、長い間、神経生物学的自殺研究の焦点となってきた。大多数の出版物では、自殺者の皮質領域における5HT2A受容体のレベルの増加が報告されている(Stanley and Mann, 1983; Turecki et al 1999; Escribá et al 2004);mRNA発現は海馬領域でも増加しているようである(Pandey et al 2002)。最近の研究では、MDD自殺者のグループにおいて、非自殺性MDD被験者および精神医学的病歴のない対照群と比較して、モノアミン関連遺伝子(5HTA1,5HT2A、MAOA、MAOB)の有意な変化は認められなかった(Zhao et al 2015)。14種類のセロトニン受容体のうち、5HT2Cはあまり調べられていないものの一つである。Pandeyらは、自殺者と健常対照者の間でPFC、海馬、脈絡叢におけるそのmRNAとタンパク質発現を比較した。その結果、自殺者のPFCではmRNAの発現レベルに有意な差は見られなかったが、タンパク質の発現レベルが高いことが明らかになった(Pandey et al 2006)。最近の出版物は、セロトニン受容体2CのプレmRNAの高度に編集されたアイソフォームが自殺者の脳内に過剰に存在し、関連遺伝子の遺伝子発現レベルと有意に相関していることを示唆している(Niswender et al 2001;Lyddon et al 2013;Di Narzo et al 2014)。

自殺者の死後脳サンプルにおけるノルアドレナリン系を調査したいくつかの研究では、ノルエピネフーリン酵素チロシン水酸化酵素(TH)の増加およびα2-およびβ2-アドレナリン受容体の増加が示された(Pandey and Dwivedi, 2007)。カテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)については、うつ病自殺者の大脳皮質領域でCOMT mRNAが有意に増加したと報告した遺伝子発現研究は1件のみであった(Du er al)。

自殺者の死後脳サンプルで見つかった機能的多型と一致して、BDNFもまた、対応する遺伝子発現および遺伝子機能の変化を示している。一般的に、ほとんどの研究では、自殺に特異的な効果が見出されており、基礎疾患や精神疾患とは相関していなかった(Dwivedi, 2010)。BDNFの遺伝子発現とそれに対応するタンパク質発現の両方がPFCと海馬で有意に減少していることが報告されている(Dwivedi et al 2003a)。海馬とPFCにおける遺伝子発現の低下は、海馬とPFCでは報告されているが、内葉皮質では報告されていない(Karege er al)。 NGF、NT-3,NT-4/5などの他のニューロトロフィンの発現も同様に低下していることが報告されている(Dwivedi et al 2005; Karege et al 2005)。最近の研究では、うつ病の被験者と自殺者と対照者を比較したところ BDNFとその受容体は、自殺者群では単に取るに足らないアップレギュレーションを示した(Zhao et al 2015)。ニューロトロフィン(BDNFおよびNGF)の減少、ならびに受容体(TRKB、TRKA)のmRNAおよびタンパク質発現の減少が、他の原因で死亡した対照群のサンプルと比較して、自殺者のサンプルの海馬で認められた(Banerjee et al 2013)。自殺者におけるTRKBの受容体発現の低下は、他のいくつかの研究でも海馬(Dwivedi et al 2003a)および前頭前野(Dwivedi et al 2003a; Ernst et al 2009)で報告されているが、Wernicke領域については不一致な結果が報告されている(Keller et al 2011; Zarrilli et al 2014)。上記の知見に沿って、神経トロフィン経路の重要な酵素であるホスホイノシチド3(PI 3)キナーゼは、自殺者のPFCおよび海馬で減少していることが明らかになった(mRNAおよびタンパク質レベルの両方;Dwivedi et al 2008)。

サイクリックAMP応答エレメント結合(CREB)は、神経細胞のシグナル伝達に関与する遺伝子のプロモーターと相互作用する重要な転写因子である(Sheng er al)。 特にBDNFとの関連性(Finkbeiner, 2000)は、CREBを自殺研究の興味深い候補にしている。これまでの研究では、CREBとリン酸化CREBの両方の免疫反応性が低下していること(Yamada et al 2003年)薬物を使用していないMDD患者の死後脳におけるCREBの発現が低下していること(Yuan et al 2010年)薬物を使用していないMDD患者の好中球におけるCREBタンパク質の発現が低下していること(Ren et al 2011)が明らかにされている。診断にかかわらず、自殺者のPFCと海馬では、精神医学的病歴のない被験者と比較して、CREBのmRNAとタンパク質発現が有意に減少していることが明らかになった(Dwivedi et al 2003b)。10代の自殺者のサンプルでは、これらの所見はPFCのみで再現された(Pandey et al 2007)。

これらの所見を総合すると、セロトニンとニューロトロフィン系の変化、およびHPA軸とCREBの変化が、遺伝子発現レベルでの自殺能力に寄与していることが示唆される。

結論

自殺をモデルという形で取り上げる場合、それが可能な限り包括的なものであるならば、多くの要因が省かれることは避けられないだろう。自殺は異質な障害であり、すべての自殺行為はその原因、形態、意図においてユニークである。原因(通常は精神疾患)や意図は、使用する方法(暴力的なものと非暴力的なもの)に影響を与え、方法は結果に影響を与える可能性がある。これらの違いがあるために、モデルの形で自殺を取り上げることは難しい。しかし、自殺のモデルは継続的な科学的対話や教育のために必要不可欠なものである。本レビューは、自殺を認知的・神経生物学的特徴の総体として記述し、Mannのストレス-DiathesisとJoinerの対人関係理論を組み合わせたモデルを構築しようとする試みである。寿命モデルの焦点は、自殺の能力の存在を支持する神経生物学的知見が確立されていることであり、それは素因因子(「素因」)と寄与因子(「ストレスとトラウマ」)の両方によって表される。個人の脆弱性を高める素因は、遺伝子コードに見出されるかもしれない。これらの遺伝的変異は、生涯を通じて、外傷的経験やストレスに起因する転写後および翻訳後の変化に対する個人の脆弱性をさらに増大させる可能性がある。したがって、我々のモデルでは、自殺の遺伝学はマンの「素因」に近く、エピジェネティックな変化は「ストレスとトラウマ」に近いが、その中間の相互作用の可能性は否定できない。ここで、このモデルの図解は、心理学的なモデルもそうであるが、自殺の神経生物学に関する現在の知識を単純化したものであるという点に注目したい。私たちは、臨床医や科学者の手に届くようなトランスレーショナルな理論が必要であり、精神保健教育全般に貢献できるような理論が必要だと主張している。特に精神医学の研究では、より多くの人々が関連付けることができる確立されたモデルが必要とされている。さらなる研究、特にエピジェネティックな研究は、生涯にわたって進化し続ける自殺の能力の存在を支持し、感受性の神経生物学的相関関係や保護因子を特定するために必要である。