The JANUS of chronic inflammatory and autoimmune diseases onset during COVID-19 – A systematic review of the literature

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33401171/

ハイライト

• 免疫系はCOVID-19の急性増悪に重要な役割を果たしている。
• SARS-CoV-2感染は自己免疫疾患の特徴を共有している。
• SARS-CoV-2 はギラン・バレー症候群，関節炎，チルブレイン様病変を誘発する可能性がある。

要旨

COVID-19の多様な臨床症状は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染症の特徴として浮上してきている。SARS-CoV-2の最初の標的は呼吸器であるが、ウイルスと免疫系の間には、軽度の反応から制御性の反応まで、高揚感や機能不全を伴う多組織指示の自己免疫反応まで、複雑な相互作用が存在することがますます明らかになってきている。

免疫系はCOVID-19において二重の役割を果たしており、抗ウイルス反応と急性疾患の進行の両方に関与しており、顕著なサイトカイン放出症候群、マクロファージ活性化、全身性の高炎症に代表される制御不能な反応を示している。

これらの免疫学的変化は、耐性の喪失および/または慢性炎症の引き金となる可能性があると推測されている。特に、分子模倣、バイスタンダー活性化、エピトープ拡散は、HLA対立遺伝子の寄与の可能性と、この相関関係を説明するために確立された提案されたメカニズムである。

我々は 2020年1月から9月までに報告されたCOVID-19関連の自己免疫/リウマチ性疾患を評価するために、系統的な文献レビューを行った。特に、付随的な血液学的自己免疫症状、結合組織疾患、抗リン脂質症候群/抗体、血管炎、川崎様症候群、急性関節炎、自己免疫様皮膚病変、ギラン・バレー症候群などの神経学的自己免疫疾患の症例を調査した。

SARS-CoV-2に対する免疫応答には、免疫応答を制御する良性のウイルスと、このウイルス性疾患の管理に大きな課題を提供する調節不能な多組織および臓器指向の自己免疫応答を含む2つの顔があると結論づけられる382の報告をスクリーニングし、本明細書に報告した。成人発症のスティル病、全身性硬化症、炎症性筋炎の症例は報告されていないが、各疾患の症例数は大きく異なっていた。

キーワード

COVID-19Autoimmune manifestationssystematic review

1. 序論

2019年12月に武漢（中国湖北省）で初めて発生した重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）のアウトブレイクは急速にパンデミックとなり 2020年9月27日時点で3,270万人以上の患者が報告されている[1]。COVID-19の臨床症状は、無症状の個人または軽度のインフルエンザ様症状から、間質性肺炎や急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を伴う非常に重篤なものまで様々である[2]。本疾患の最初の段階では、ウイルス感染はウイルスクリアランスの基本となる強力な免疫反応を誘発し、自然免疫と適応免疫の両方が関与するイベントのカスケードが発生し、それらが制御不能になると有害になる可能性がある [3,4]。COVID-19の様々な病期に伴う免疫学的変化は、初期の報告から報告されており、マクロファージ数の増加、T細胞の活性化の亢進、炎症性サイトカイン（例：IL-1β、IL-6,TNF-α）の血漿中レベルの上昇などが含まれ、「サイトカインストーム」と呼ばれるものやサイトカイン放出症候群を引き起こし、病状の重症度と相関していると考えられている[5]。いくつかの研究により、COVID-19病と高炎症性疾患との免疫学的および臨床的な類似性が明らかになり、SARS-CoV-2感染は遺伝的素因を持つ被験者の自己免疫反応を誘発するのではないかという仮説が導かれている[7,8]。

過去数十年の間に、ウイルス感染が遺伝的素因を持つ人の自己免疫を誘発する環境因子として提案されてきた。呼吸器ウイルス、特にパラインフルエンザおよびコロナウイルスは、関節リウマチ（RA）の発症と関連している [9]一方で、自己免疫性溶血性貧血（AIHA）を含むCOVID-19におけるよく知られた自己免疫疾患の発生についてのエビデンスが増えている。免疫性血小板減少症（ITP)抗リン脂質抗体に関連した血栓性イベント、結合組織疾患、川崎様疾患、ANCA関連血管炎、関節炎、自己免疫様皮膚症状、神経学的脱髄症候群などが報告されている。この数ヶ月間に文献で報告された膨大な数の論文のために、文献を追って意味のあるコンセンサス意見を導き出すことは事実上不可能となっている。これらの考えは、COVID-19患者に記載された自己免疫性リウマチ性疾患に関するデータを示すだけでなく、関与する可能性のあるメカニズムについて理解していることの要約としても機能するために、時宜を得た系統的な文献レビューの必要性を強調している。

2. 研究の検索戦略と選択

PubMed から Medline データベースにアクセスし 2020 年 1 月 1 日から 9 月 30 日までの間に英語で出版された論文をシステマティックに検索した。PRISMA声明[10]の推奨事項に従って、図1,図2,図3,図4,図5,図6のフローチャートに示されている検索戦略と論文選択プロセスに従った。表題・要旨の検索文字列と各関連付けに使用されたキーワードは、それぞれのフローチャートに詳述されている。この検索には、症例報告や症例シリーズを含む、出版が認められた英語の査読付き論文のみが含まれた。2人の査読者（LNとFM）が独立して関連するすべての論文を検索し、それらを要約した。2人は不確実性のある領域について議論し、全文の報告書をスクリーニングし、議論を通じて意見の相違を解決しながら、それらが包含基準を満たしているかどうかを決定した。著者のいずれも、雑誌のタイトルや研究の著者や機関についての盲検化は行っていない。

図1 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート

図2 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート

図3 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート。

図4 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート

図5 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート

図6 システマティックレビューおよびメタアナリシス（PRISMA）の好ましい報告項目に従った研究選択プロセスを示すフローチャート

3. 結果

3.1. 血液学的所見

3.1.1. 自己免疫性溶血性貧血（AIHA）

AIHAは、自己免疫疾患、薬剤、悪性腫瘍、およびまれに感染症との関連性が高い[11]。温性AIHAと寒性AIHAの両方を含む、SARS-CoV-2感染との関連が示されている症例がいくつかある（表1）。いくつかの症例では、患者は既往の免疫血小板減少症の影響を受けており、血液学的異常の影響を受けやすい背景を示唆していた[[12], [13], [14]]。分子模倣は、ウイルスタンパク質に対して誘発された抗体が自己抗原と交差反応することでAIHAを誘発することが提案されている。関与していると考えられる自己抗原は、Ankyrin-1,赤血球膜タンパク質であり、ウイルスのスパイクタンパク質と構造的に類似していることを示している [15]。COVID-19とEvans症候群の両方でAIHAと特発性血小板減少性紫斑病（ITP）が診断された2例がある[16,17]。いくつかの症例では、患者は既に判明しているか、または溶血エピソードのために発見された低悪性度のBリンパ系悪性腫瘍を有していた。COVID-19と溶血性発現の間の遅延は4日から 13日であった[18]。

表1 SARS-CoV-2感染に関連した溶血性貧血の症例

略語

AIHA：自己免疫性溶血性貧血。F：女性。M：男性。IVIg：静脈内免疫グロブリン。

3.1.2. 免疫性血小板減少性紫斑病（ITP

血小板減少症はコロナウイルス感染症の30%近くの症例で発生する可能性があり[19]、軽度の血小板減少はCOVID-19では一般的な所見である。考えられる原因としては、ウイルスの直接感染またはサイトカインストームによる骨髄前駆体破壊による産生の低下、肺での生体形成不全、微小血栓形成による血小板消費、または血小板破壊などが考えられる[19]。後者のメカニズムは、ウイルス感染によってウイルスと血小板タンパク質の交差反応性を介して、または感染中に生成された抗体または免疫複合体で血小板がコーティングされ、それが網状内皮細胞によって認識されて破壊されることによって誘導される可能性がある[20]。ITPは、HKU1コロナウイルス（関連はあるが別個のコロナウイルス）感染において報告されている[21]。したがって、SARS-CoV-2もまた、感染の過程で、あるいは場合によっては解離後数週間後にITPを誘発するようであり、疾患の重症度とは無関係であるように思われることは驚くべきことではない。

SARS-CoV-2感染に関連して報告されているITPの症例を表2に示すが、小児年齢で発生した症例は限られている[[22], [23], [24], [25]]。特筆すべきは、これらの症例では（原因を問わず）血小板数の低下と死亡率との関連が認められていることである [26,27]。したがって、SARS-CoV-2感染に関連して血小板減少症が認められる場合、迅速な管理が予後を大幅に改善する可能性があるため、ITPを考慮することが重要である。以前にITPと診断された女性で、プレドニゾン（10mg/日）とシクロスポリン（50mg/日）による免疫抑制療法を受けていたが、COVID-19の投与中に血小板数の著しい減少を伴う重篤な増悪を経験した症例が報告されている[28]。別の症例では、全身性エリテマトーデスに続発するITPに対してマイコフェノレートモフェチルによる治療を受けた37歳の女性が、軽度のCOVID-19投与中にフレアを発症した。ITPの増悪は、妊娠第2期の34歳女性でも発生し[30]、別の妊娠中の女性ではde novo diseaseと診断された[31]。ITPに罹患した患者のうち、死亡は脳内出血 [32] または呼吸器の悪化 [33] による二次的なものであると判断された。血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）の1例が、血清検査で確認されたSARS-CoV-2感染の9日後に診断された [34]。

表2 SARS-CoV-2感染に関連した免疫性血小板減少症の症例

症状	患者数	セックス	年齢（年）	処理	結果	参照。
ITP	1	F	65	IVIg、血小板輸血、糖質コルチコイド、トロンボポエチン	回復	[ 108 ]
ITP	1	F	32	血小板輸血、糖質コルチコイド	改善	[ 109 ]
ITP	1	M	39	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 110 ]
ITP	3	2 M 1 F	59 66 67	糖質コルチコイド（2例）、+ IVIg（1例）、血小板輸血	2改善1 死	[ 32 ]
ITP	1	M	41	IVIg	回復	[ 111 ]
ITP	3	1 M 2 F	50 49 96	IVIg	2回復 1死	[ 33 ]
ITP	1	F	12	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 22 ]
ITP	1	F	10	IVIg	回復	[ 23 ]
ITP	1	M	84	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 112 ]
ITPフレア	1	F	72	IVIg、血小板輸血、糖質コルチコイド	回復	[ 28 ]
ITPフレア	1	F	37	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 29 ]
ITPフレア	1	F	34	IVIg、糖質コルチコイド	改善	[ 30 ]
ITP	1	F	41	IVIg、血小板輸血	回復	[ 31 ]
ITP	3	2 M 1 F	66 57 79	IVIgおよびトロンボポエチン（2例）。治療なし（1例）	回復	[ 113 ]
TTP	1	F	57	IVIg、糖質コルチコイド、血漿交換および血漿注入	回復	[ 34 ]
ITP（1 ITPフレア）	3	F M M	57 72 39	IVIg IVIg IVIg	回復回復 回復 回復	[ 114 ]
ITP	1	M	53	IVIg、糖質コルチコイド、血小板輸血、トロンボポエチン	回復	[ 115 ]
ITP	1	M	38	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 116 ]
ITP	1	F	51	IVIg、糖質コルチコイド、血小板輸血、トロンボポエチン	回復	[ 117 ]
ITP	1	F	73	IVIg、糖質コルチコイド、血小板輸血	回復	[ 118 ]
ITP	1	M	86	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 119 ]
ITP	1	M	41	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 120 ]
ITP	14	7 M 7 F	64歳の中央値	IVIgが9、グルココルチコイドが7、トロンボポエチンが3	回復、3再発	[ 121 ]
ITPフレア	1	F	58	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 122 ]
ITP	1	M	48	IVIg、糖質コルチコイド	回復	[ 123 ]
ITP	1	F	29	糖質コルチコイド、血小板輸血	回復	[ 124 ]
ITP	3	F M M	69 88 31	糖 質 コルチコイド糖質コルチコイド糖質コルチコイド	回復回復 回復 回復	[ 125 ]
ITP	1	M	67	IVIg、糖質コルチコイド、血小板輸血、トロンボポエチン	回復	[ 126 ]
ITP	1	F	2	なし	回復	[ 127 ]
ITP	1	M	89	IVIg、糖質コルチコイド、血小板輸血	死	[ 128 ]
ITP	1	M	22	IVIg、血小板輸血	回復	[ 129 ]
ITP	1	F	63	IVIg	回復	[ 130 ]
ITP	1	M	16	糖質コルチコイド	改善	[ 25 ]

略語

ITP：免疫性血小板減少性紫斑病。F：女性。M：男性。IVIg：免疫グロブリン静注。TTP：血栓性血小板減少性紫斑病。

---

レトロスペクティブな単一施設研究において、Chen and Colleaguesは、COVID-19の遅発期、すなわち症状出現から 14日後の血小板減少症との関連を決定するために271人の患者を登録した。血小板減少症は11.8%の症例で発生し、その多くは高齢者や入院時のリンパ球数が少ない症例であった。これは入院期間と有意に関連しており、ほとんどが7日未満の一過性のものであった。血小板数が劇的に減少した3人の患者では、他の原因がないにもかかわらず、骨髄吸引により巨核球の成熟障害が認められ、ITPと同様の結果が得られた。そのため、著者らは、遅発期の血小板数の減少は、これらの患者では免疫を媒介としたものではないかと推測している [35]。他の症例では、パンデミックの最初の数ヶ月間にSARS-CoV-2感染症では免疫グロブリンが有害な影響を及ぼす可能性があるため、グルココルチコイドよりも免疫グロブリンによる治療が好まれた。

3.2. 抗リン脂質抗体と症候群

初期の報告以来、COVID-19は凝固異常と関連しており、動脈血栓と静脈血栓イベントの両方を通じて予後に影響を与える血栓促進状態を含んでおり[37]、集中治療室の患者の最大31%で観察されている。潜在的な基礎となるメカニズムには、固定化、低酸素、または播種性凝固障害が含まれる[38]。IgGおよびIgM抗カルジオリピン（aCL)IgGおよびIgM抗β2糖タンパク質I（β2-GPI）抗体、およびループス抗凝固薬（LAC）を含む血清抗リン脂質抗体（aPL）は、若い健康な被験者の最大12%、および慢性疾患を持つ高齢者の18%に見られる可能性がある[39]。aPLを持つほとんどの人は血栓性イベントを経験していないが、抗リン脂質症候群（APS）を発症するためには、少なくとも12週間間隔で2回以上の血清自己抗体の確認に基づいて、「2回目のヒット」が必要とされるであろう。重篤な病気、感染症および老化[40]は、血栓症[41,42]の発症の有無にかかわらず、一過性または慢性的にaplを誘発することが知られている。表3は、血栓症と関連しているかどうか、または血栓症と関連していないaplの例を示している。これらの所見は、COVID-19患者における血栓症（動脈性または静脈性のいずれか）の病態におけるaPLまたはLACのさらなる役割を示唆しているように思われる。

表3 SARS-CoV-2感染に関連したAPLおよびAPSの症例

略語

aPL：抗リン脂質抗体。APS：抗リン脂質症候群。M：オス。F：女性。 aCL：抗カルジオリピン抗体。Ig：免疫グロブリン。A-β2-GPI：抗β2糖タンパク質I。ICU：集中治療室。PTT：部分トロンボプラスチン時間。LAC：ループス抗凝固薬。 aPS/PT：抗ホスファチジルセリン/プロトロンビン。

---

SARS-CoV-2がaPLの発現を誘導するのか、以前に陽性であった患者ではセカンドヒットとして作用するのかは依然として不明であり、COVID-19におけるaPLの臨床的意義はまだ解明されていない。いくつかの著者は、SARS-CoV-2感染患者におけるLACの高い発生率を報告している。そのため、例えば、56人の患者のコホートでは、25人がLAC陽性であったのに対し、検査された50人の患者のうち5人がaclまたは抗β2 GPI抗体を有しており、そのうち3人がLACと関連していた[43]。APLは重症患者で発症する可能性がある。[44] この反応性はICU入院を必要とする66人の患者のうち31人に認められ、非重症患者では1人も認められなかった。以前の血清の分析では、APLは発症後中央値で39日後に出現することが明らかになり、疾患期間が長い重症患者ほどAPLを発症する可能性が高いことが示唆された。

一方、血栓症患者の解析では、aPLsとの関連性は明らかではない。実際、COVID-19患者785人のコホートでは、既知の危険因子（感染症以外）を伴わずに静脈血栓塞栓症を発症した24人のうち、aCL IgMと抗β2-GPI IgMが弱陽性であったのは2人だけであった[45]。逆に、別の患者シリーズの研究では、重度の血栓性イベントを有する患者の大多数がaPLが陽性であった[44,46]。他の著者は、LAC検査の偽陽性は、肺または全身性の炎症で見られるC反応性蛋白（CRP）レベルの著しい上昇に起因する可能性があるため、これらのデータは注意して解釈すべきであることを示唆している[47]。さらに、抗凝固剤との併用療法はLAC検査を変化させる可能性があり[48]、aPL値はこれらの研究では一貫して定義されておらず、臨床経過を評価することは困難である。

3.3. 全身性エリテマトーデス

COVID-19に関連した全身性エリテマトーデス（SLE）またはSLE様症候群のde novo出現例が数例報告されている。さらに、以前にSLEと診断された症例ではフレアが報告されている。表4は、報告された症例の主な臨床症状と転帰を示したものである。

表4 SARS-CoV-2感染に関連した全身性エリテマトーデスの症例

略語。F：メス。ANA：抗核抗体 dsDNA：抗二本鎖DNA。APS：抗リン脂質症候群。 ヒドロキシクロロキン：ヒドロキシクロロキン。M：男性。 aPL：抗リン脂質抗体。TCZ：トシリズマブ。IVIg：静脈内免疫グロブリン

---

3.4. ANCA関連血管炎

COVID-19に関連した抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎の症例が少数報告されており、表5に示す。

表5 SARS-CoV-2感染に関連したANCA関連血管炎症例

表5。SARS-CoV-2感染に関連するANCA関連血管炎の症例。

略語 M：雄性。MPO-ANCA：ミエロペルオキシダーゼ抗好中球細胞質抗体。 c-ANCA：抗好中球細胞質抗体。PR3-ANCA：プロテイナーゼ3抗好中球細胞質抗体。IVIg：静脈内免疫グロブリン。

3.5. 川崎様疾患

小児集団は、重症の SARS-CoV-2 感染を発症する成人よりも影響を受けにくいようである。したがって、小児の症例は、観察されたCOVID-19症例全体の1-5%に過ぎず、感染した症例は一般的に軽症で死亡率も低い [49]。これは、ウイルスの細胞受容体である可能性の高いACE2の成熟度および機能（結合親和性）が低下し、細胞へのウイルス結合が低下したことに起因している。さらに、SARS-CoV-2に対する免疫応答の違いも一役買っていると考えられている [50]。それにもかかわらず 2020年の初めの数ヶ月間に、小児科医は川崎病と共通の特徴を持つ発熱と全身性炎症の徴候を持つ小児の症例を報告し始めた。川崎病は急性で通常は自己限局性の中型血管の血管炎であり、ほぼ小児のみが罹患する。場合によっては、川崎病ショック症候群（KDSS）[51]やマクロファージ活性化症候群（MAS）[52]として知られる血行動態の不安定性を合併することもある。表6に川崎病に類似した症例を示す。

表6．SARS-CoV-2感染に関連した川崎病様症例

略語

確認済み。PCRまたは血清学的に陽性。F：女性。M：男性。KD：川崎病（完全：米国心臓協会の基準を満たす。非定型：完全なKDの基準を満たさない）。) ASA：アセチルサリチル酸。IVIg：免疫グロブリン静注。LN：リンパ節腫脹。TCZ：トシリズマブ。KD：川崎病。KDSS：川崎病ショック症候群。TSS：中毒性ショック症候群。ICU：集中治療室。MIS-C：小児多系統炎症性症候群。PIMS-TS：SARS-CoV-2に一時的に関連する小児炎症性多系統症候群。N.A.：情報が入手できない。

---

小児COVID-19症例は、川崎病に類似した特徴を発現する可能性があり、これは、川崎病の病態において感染因子の役割が以前に提案されていたので、特に関心が高い。これは、気管支上皮で検出された上気道に影響を及ぼす「新しい」RNAウイルスであることが以前に報告されていた呼吸器ウイルスに特に当てはまる[53,54]。

パンデミック中に記載された小児の症状は 2017年米国心臓協会[55]によって確立された基準を満たすことはまれであるため、川崎病を完全に代表するものではない。その結果、SARS-CoV-2感染に関連する小児症候群は、ヨーロッパでは「pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2 infection」（PIMS-TS）と呼ばれ、米国では「multisystem inflammatory syndrome in children」（MIS-C）と呼ばれるようになった[56,57]。世界保健機関（WHO)英国王立小児科・小児保健大学（Royal College of Pediatrics and Child Health)米国疾病管理センター（CDC（アメリカ疾病予防管理センター）、米国）による症例定義は若干異なるが、いずれも持続的な発熱、検査室での炎症の証拠、および他の微生物による原因を除外した後の単一または複数の臓器の機能不全を含む。WHOおよびCDC（アメリカ疾病予防管理センター）が定めた基準を満たすためには、SARS-CoV-2感染が確認されていることが必要である[58]。古典的な川崎病と比較すると、新たに診断された川崎様患者は高齢で、心臓病変、ショック、MASの徴候が多く、補助的なステロイド治療を必要とする頻度が高かった[59]。別のコホート[60]では、さらに、すべての患者に典型的な川崎病では珍しい消化器症状がみられ、プロカルシトニンのレベルは古典的KDSSで報告されたものよりも10倍以上高かった[61]。別の研究では、この症候群を「Kawa-COVID-19」と造語し、一般的に胃腸症状と血行動態不全を呈する高齢の患者に発生することを確認した。これらの患者はまた、過去の患者コホートと比較して、リンパ球数が少なく、血小板数が少なく、心筋炎の発生率が高く、初回の免疫グロブリン投与後の治療に対する抵抗性も示している[62]。消化器症状の有病率が高いことは、他の一連の症例でも報告されている[63]。Whittakerらは、症状の異なる3つの臨床パターンを同定した。1つは持続的な発熱と炎症性マーカーの上昇を認めるが、臓器不全や川崎病や中毒性ショック症候群の症状は認められなかった。もう1つはショック、左室機能障害、トロポニンとNT-proBNPの上昇を認めた。3番目のパターンの小児は、米国心臓協会の川崎病診断基準を満たしていた [64]。死因のうち、難治性ショックおよび脳卒中が報告され、ほとんどの患者が体外膜酸素化（ECMO）サポートを受けていた[[65], [66], [67], [68], [69], [70]。

3.6. 関節炎

SARS-CoV-2感染に関連した急性関節炎の症例は限られた数しか報告されていない（表7）。López-Gonzálezらの研究では、COVID-19が証明された306人の患者のうち81人が入院時に関節痛を訴えたが、誰も関節炎の明確な徴候を持っていなかった。そのうち4人は入院中に結晶誘発性の急性関節炎を示し、滑液の偏光顕微鏡分析によって示された [71]。関節炎はCOVID-19の初期徴候として記載されている [72] またはウイルス感染が消失した後に発生する [73]。上記のいずれの症例においても、リウマチ因子および抗シトルリン化ペプチド抗体は陰性であった。1例では滑膜組織生検が行われ、間葉系の活性化、浮腫、および血管周囲およびびまん性の浸潤を伴う中等度の炎症性特徴の徴候が観察された[72]。別の研究では、SARS-CoV-2感染後に反応性関節炎を発症した3例が報告されており、そのうち2例はNSAIDs治療で完全に回復したが[74,75]、1例は中等度の改善で関節内グルココルチコイド注射を必要とした[76]。

表7 SARS-CoV-2感染に関連した関節炎症例

症状	患者数	セックス	平均年齢または中央値（年）	処理	結果	参照。
関節炎	4結晶誘発	M	60.2	糖質コルチコイド（関節内または経口）、コルヒチン	回復	[ 71 ]
関節炎	1オリゴ関節炎	M	57	自発的な解決	回復	[ 73 ]
多発性関節炎	1	M	61	糖質コルチコイド、バリシチニブ	回復	[ 72 ]
反応性関節炎	1	M	50	NSAID、関節内 ステロイド注射	中程度の改善	[ 76 ]
結晶性関節炎	4	NA	NA	NA	NA	[ 71 ]
反応性関節炎	1	F	37	局所NSAID	回復	[ 75 ]
反応性関節炎	1	M	73	NSAID	回復	[ 74 ]

略語 M：男性。NSAIDs：非ステロイド性抗炎症薬。N.A.：データがない

---

3.7. 皮膚症状

COVID-19の患者における、チルドレンに類似したいくつかの異なるタイプの皮膚症状、蕁麻疹、びまん性または播種性の紅斑などの報告が多数ある。COVID-19患者で報告された皮膚病変は4つのグループに分類できる：外皮（水痘様発疹、小胞状丘疹、モルビリル状発疹)血管性発疹（チルブライン様発疹、紫斑/帯状疱疹、ライブド病変)蕁麻疹および丘疹性発疹 [77]。最後に述べた3つのグループに属する皮膚疾患は、自己免疫疾患、特に結合組織疾患を併存する患者でしばしば報告される。Criadoらは最近、SARS-CoV-2が皮膚に作用する可能性のあるメカニズムについて議論した。これらの中には、サイトカイン放出症候群、凝固系および補体系の活性化、あるいは皮膚血管内皮細胞の感染後のウイルスの直接侵入などがある。このようなウイルス-宿主相互作用は、皮膚の微小血管の直接的および間接的な損傷につながり、複数の皮膚病を引き起こす可能性がある[78]。最近の研究によると、皮膚病変の種類と他の全身症状と疾患の重症度との間に時間的関係を確立することが可能である。一方、チルドレン様の症状は重症度の低い肺疾患と関連しており、最も重症な肺炎の症例では網状皮斑と関連している[79]。我々が採用した研究戦略を用いて、COVID-19病変が確認された/疑われる成人および小児の両方において、異なる種類の自己免疫様皮膚病変を報告している症例報告および症例シリーズの適格な論文をいくつか特定することができた（表8）。

表8 COVID-19 確定/疑われる患者における自己免疫様皮膚病変

略語　N.A.：情報が得られない。IVIg：免疫グロブリン。F：女性。M：男性。

3.8. 自己免疫様神経疾患

ギラン・バレー症候群（GBS）に似た急性炎症性神経障害がCOVID-19患者で報告されている。SARS-CoV-2によって引き起こされる炎症性カスケードは神経系に影響を及ぼす可能性があり、感染した患者の60%までで無嗅覚（嗅覚の喪失）および老年期障害（味覚の喪失）が報告されており、これはSARS-CoV-2の神経ウイルス性の理論を裏付けるものである[80]。以前に知られていたコロナウイルスSARS-CoVおよびMERS-CoVは、嗅覚神経を介して脳に侵入し、神経毒性を示した [81];COVID-19患者におけるしばしば持続的な無感覚および老年期障害は、この新型コロナウイルスが嗅覚神経細胞を標的とすることを示唆している。同様に、これらのウイルスは、他の頭蓋神経および末梢神経を介した逆行性軸索輸送を介して中枢神経系に侵入することができる[81]。したがって、パンデミックが始まって以来、急性免疫介在性の神経症状のような徴候および症状を有するCOVID-19患者の報告が文献で発表されていることに注目するのは驚くべきことではない。最近のシステマティックレビューでは、SARS-CoV-2によって誘発されたGBSの症例は、ほとんどが感作性脱髄性GBSで、典型的な臨床症状を呈しており、他の病因によるGBS症例と類似していることが報告されている[82]。表9は、我々の研究戦略によって同定された症例報告/シリーズをまとめたものである。

表9 COVID-19患者における自己免疫様神経病変

略語

IVIg：静脈内免疫グロブリン。N.A.：情報が得られない。M：男性。F：女性。I.V.：静脈内 AMSAN：急性運動感覚性軸索神経障害。ADEM：急性播種性脳脊髄炎。CIS：臨床的に孤立した症候群。ANE：急性壊死性脳症。ATM：急性横隔膜炎。ANM：急性壊死性骨髄炎。

4. 考察

2020年2月以降、国際的な科学・医学界のほぼすべての取り組みがCOVID-19の理解に焦点を当てており、我々の知識は飛躍的に拡大し続けているが、病態生理と臨床症状の両面でまだ多くのことが解明されていない。COVID-19に関する基本的な問題の一つは、ウイルス感染が自己免疫を誘発し、合併症のリスクを高める要因となっているのか、自己免疫疾患を有する患者がSARS-CoV-2に感染するリスクが高いのか、あるいはより重篤な転帰を示すのかということである。まず、COVID-19患者における自己免疫症状の報告に関連する問題点を説明し、その後、自己免疫疾患を有する患者におけるCOVID-19の結果をまとめることを試みる。

パンデミックの間、COVID-19との共起またはそれに続くいくつかの自己免疫現象が報告されており、COVID-19と自己免疫では炎症反応が類似しているように思われる[7]。今回のシステマティックな文献レビューでは 2020年9月までのCOVID-19患者における自己免疫様症状の報告例のうち、すべてではないにしてもほとんどの症例を分析した。その結果、皮膚、神経系、血管、造血系、関節が関与する様々な現象が示された。これは、ウイルスが遺伝的に影響を受けやすい個人の自己免疫の引き金として十分に確立されていることを考えると、比較的予想外のことではない。分子模倣、バイスタンダー活性化およびエピトープ拡散は、この関連性を説明するための確立された提案されたメカニズムである[83]。さらに、HLA（クラスIおよびクラスIIの両方）および非HLA多型は自己免疫疾患と関連しており、ウイルス感染症の制御は、エフェクターCD8+ T細胞によるHLAクラスI分子と関連したウイルスペプチドの認識によって主に媒介される[84]。注目すべきことに、最近の研究では、99人の重症COVID-19イタリア人患者におけるHLA-DRB1*15:01,HLADQB1*06:02（MHCクラスII）およびHLAB*27:07（MHCクラスI）の関連が同定されており[85]、これらの対立遺伝子のそれぞれが自己免疫と関連していることが知られている[86]。したがって、これらの対立遺伝子のいずれかを発現するCOVID-19患者は、自己免疫様症状を発現するリスクが高い可能性がある。

これらの考察を考慮すると、COVID-19に記載されている自己免疫症状は、ウイルスの直接的な影響というよりも、炎症性カスケードおよびウイルスによって誘発された免疫活性化の結果である可能性が高い。関節炎やGBSを経験したCOVID-19患者では、滑膜や脳脊髄液中にSARS-CoV-2 RNAやタンパク質は検出されていないが、チルドレン様病変では免疫組織化学的手法により、皮膚真皮血管の細胞質中にSARS-CoV-2スパイクタンパク質が存在することが示されている[87]。

一般的に、自己免疫疾患の多くは女性の方が男性に比べて発症頻度が高いことが知られているが、これは、一般的にエストロゲンが免疫増強剤であるのに対し、アンドロゲンは免疫抑制剤であると考えられているためである[88]。我々の研究では、COVID-19を持つ女性では溶血性貧血、免疫血小板減少症、自己免疫様皮膚病変の有病率がやや高いことが示されているが、逆に男性では抗リン脂質症候群、川崎様症候群、関節炎の症例がより頻繁に見られた。

COVID-19の性差を検討した研究もある。そのような研究の結果は、実際にはCOVID-19の有病率に男女間の格差はないが、男性患者の方が死亡率が高く、より重篤な疾患であることを示した[89]。免疫応答のスペクトルにおける性差が、自己免疫様現象の観点からも、転帰と臨床症状の両方を説明しているのかもしれない。

ウイルスが自己免疫を誘発するメカニズムの違いが、臨床症状の出現時期の違いを説明している。実際、臨床症状の中には感染初期に現れるものもあれば[12]、COVID-19に関連した軽度の症状を持つ患者にも現れる場合がある[33]。したがって、これらの症状を有する患者を評価する際には、SARS-CoV-2陽性を除外することが望ましい。一方、COVID-19患者では、重症感染から数週間後に血清転換が起こると、ITPの一部の症例やAPLの出現などの合併症の発症に伴い自己抗体が誘発されるため、負の結果を招く可能性がある[35,44]。

考慮すべきもう一つの側面は、これらの状態の管理である。一般的に、グルココルチコイドと免疫調節剤は自己免疫疾患のゴールドスタンダードな治療法であるが、COVID-19患者では、グルココルチコイドの使用には注意が必要であるか、あるいは完全に避けられてきた。しかし、より最近のデータでは、COVID-19の治療におけるグルココルチコイド、特にデキサメタゾンの有益な役割が支持されている[90]。重症症例をグルココルチコイドで治療すれば、自己免疫合併症の発症を抑えることができるかもしれないという仮説が立てられるが、感染の拡大を避けるためには、投与のタイミングに特に注意を払わなければならない。感染は長い潜伏期間を経ても自己免疫疾患を誘発する可能性があることから、COVID-19の回復した患者が自己免疫疾患を発症するリスクが高いかどうかを検討することが重要であり、感染が消失した後も免疫異常が誘発される可能性があることを示唆していると考えられる。

自己免疫疾患に罹患している患者は、免疫抑制療法の使用により、特に病状が完全にコントロールされていない場合には、一般的に感染症に罹患しやすいと考えられている[91]。いくつかのケースでは、実際、これらの患者は、既往の溶血性貧血[12]、ITP[29,30]、および関節炎[71]を有する患者のために述べられているように、SARS-CoV-2感染の文脈で疾患の再燃または新たな自己免疫性合併症を発症する可能性がある。既存の自己免疫疾患を有する患者におけるSARS-CoV-2感染の転帰は、文献に様々な結果が示されていることに留意すべきである。これらの観察結果は、病気の寛解期には、これらの患者の免疫系は炎症をダウンレギュレートするためにプライミングされているという事実に依存している可能性があり、一方、フレア時には制御機構が機能不全に陥り、SARS-CoV-2感染の劇症的な影響を増大させ、病気の重症化に寄与している。パンデミックが始まって以来、この亜集団の患者について調査が行われ、自己免疫疾患に罹患した患者におけるCOVID-19のリスクと転帰を評価するために、複数の研究が試みられてきた[92,93]。一方で、これまでの考察を考慮すると、このカテゴリーの患者はSARS-CoV-2感染のリスクが高いはずである。一方、COVID-19のいくつかの特徴の治療に有用であると考えられているb-DMARDsやts-DMARDsによる治療を受けていれば、疾患転帰が悪化するのを防ぐことができる。さまざまなコホートのデータによると、自己免疫患者は一般集団と比較してSARS-CoV-2感染のリスクは高くないようであり、また病状の転帰も重症化していないようである[95]。特に、最近発表されたイタリアの研究では、炎症性関節炎に罹患し、免疫抑制剤による治療を受けた集団におけるSARS-CoV-2感染の有病率を一般集団と比較して調査したが、COVID-19の有病率は一般集団と比較して高くはなかった[96]。同様の結果は、スペインで実施された、リウマチ性疾患に罹患した成人および小児患者のコホートを含む研究からも得られている[97]。イタリアのリウマチ学会のイタリアレジストリからの予備研究では、免疫抑制療法は集中治療室への入院、機械的人工呼吸、または死亡のリスクの増加と有意な関連性はないことが示された[98]。

それにもかかわらず、現在のところ結論を出すことは不可能であり、より大きなコホートの患者に関するデータが得られるまでは慎重になる必要がある。COVID-19 Global Rheumatology Allianceの取り組みは、この方向に焦点を当てている[99]。

5. 結論

SARS-CoV-2感染症は自己免疫疾患と共通しており，ギラン・バレー症候群，関節炎，抗リン脂質症候群，チルドレン様病変などの臨床症状を呈する．自己免疫疾患と同様に、グルココルチコイド、高用量免疫グロブリン静注、サイトカインブロッカー、免疫調節薬などが治療に重要な役割を果たしているように思われる。COVID-19の自己免疫様現象を記載した症例報告が増加しており、これらの病態は様々な臓器やシステムに関与している可能性があり、専門医による特異的な知識と集学的なアプローチが必要となる。COVID-19に関連した長期的な合併症についての認識を高めることが重要であり、COVID-19の回復した患者のフォローアップが奨励されている。