The Improbability of the Rapid Development of a Vaccine for SARS-CoV-2
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7291966/
2020年7月8日
www.cidrap.umn.edu/news-perspective/2021/02/who-pushes-covid-vaccine-production-scale-more-sharing
本文
コロナウイルスSARS-CoV-2（Cov-2）は、パンデミックとして世界の舞台に登場した。SARS-CoV-2（Cov-2）は，急速に感染が拡大し，死亡率が約2%～5%という高い感染力を持つウイルスである。CoV-2は、従兄弟のSARS-CoV-1（Cov-1）と同様に、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体とセリンプロテアーゼTMPRSS2を用いて肺上皮細胞に感染する。興味深いことに、マクロファージはACE2やTMPRSS2をほとんど発現していない1ことから、CoV-2は全く別の受容体とTMPRSS2以外のセリンプロテアーゼを用いてこれらの免疫細胞に感染している可能性が考えられる。一方、過去に行われた他のコロナウイルスに関する多くの研究結果から、Cov-2は免疫細胞への感染に抗体依存性増強（ADE）を利用しているという説が有力である2。
ADEとは、抗体が標的となるウイルスに結合し、その抗体とウイルスの複合体が宿主のマクロファージなどの免疫細胞によるウイルスの取り込みを促進する現象である。ADEはもともとデングウイルス感染症で観察され、コロナウイルスである猫伝染性腹膜炎ウイルス（FIPV）でも観察された。2 猫とコロナウイルスに関する約40年にわたる研究は、比較的見落とされている。FIPVに感染した猫は、乾性および湿性の病状を呈し、最終的には呼吸器系や神経系の問題を含む重篤な病態に陥り、通常は死に至る2。さらに猫では、猫コロナウイルスのスパイクタンパクによる免疫化ではADEが起こり、一般的に感染性ウイルスにさらされると感染症が悪化することがよく知られている3。興味深いことに、FIPVに感染したネコでは、ORF7の発現がマクロファージへの感染性とADEに必要であることが判明しており、コロナウイルスがマクロファージを調節する分子メカニズムを進化させていることが示唆されている6。実際、CoV-17,8,中東呼吸器症候群（MERS）9など、いくつかのコロナウイルスでADEが確認されており、特にCov-1とCov-2のゲノムにはORF7が存在している10ことから、コロナウイルスとADEの基礎生物学にマクロファージが関与していることが示唆されている。以上のことから、コロナウイルスがADEを進化的に適応させ、マクロファージに感染させることで、マクロファージの免疫細胞内で増殖するだけでなく、肺から遠く離れた場所にウイルス感染を拡散させていることが明らかになった1。これは、抗体ベースの治療法、特に体液性ワクチンの開発に対する真の挑戦であり、ほとんど評価されていない。
人類がCoV-2に対する有効なワクチンを望むことに疑いの余地はない。しかし、猫のコロナウイルス、人間のデング熱、エボラ出血熱、HIVなどのワクチンがまだないのは、客観的な現実があるからである。また、何百万年もの間、ウイルスと共存してきた免疫系を解明し、制御することは非常に困難である。このような理由から、ADEとコロナウイルスに関する多数の既報の研究に基づき、私はCoV-2に特化した治療法の迅速な開発に向けた焦点および協調した努力がなされていないことを懸念している。コロナウイルスは、RNA干渉、11,12アンチセンスRNA、オリゴヌクレオチド治療に感受性があり、13,14,15このことから、コロナウイルス感染症の治療には、遺伝子治療と細胞治療の両方が非常に有効であると考えられる。ここで重要なのは、比較的短期間で効果が得られ、ウイルスを特異的に標的とするように調整できる治療法が、ワクチンに比べてわずかな費用で存在するということである。しかし、生物学には残念ながら客観的な現実があり、ADEもそのひとつである。HIVのワクチン開発に挑んだ過去約35年間の非常に困難な挑戦は、ワクチンという最終目標に向けて努力すべきだが、常に後ろのポケットには治療法を入れておくべきだということを私に明確に教えてくれた。